缺血性心脏病的实验室检查课件_1

缺血性心脏病的实验室检缺血性心脏病的实验室检 查查 安徽省立医院心内科 马马礼坤 Plaque/atheroma obstruction of the coronary artery lumen 缺血性心脏病（Ischemic Heart Disease） 冠状动动脉粥样样硬化 斑块块破裂、血栓形成 血管狭窄 或闭闭塞 心肌缺血 或坏死 缺血性心脏脏病的发发生 心肌缺血的事件链 心绞绞痛 心肌梗死 猝死等 动动脉粥样样硬化斑块块的的发发生和发发展 易损损斑块块 斑块块破裂的结结果 由血管殃及心肌 ST Elevation MI Non ST Elevation ACS ECG ST CK-MB Troponin CRP ECG - ST Stable Angina Unstable Angina Non-Q wave MI Q wave MI 冠状动动脉病变变的现现代分类谱类谱 缺血性心脏脏病实验室生化标志物的发展史 高度心脏专一性 心肌损伤后很快增高、增高后持续较长 时间 容易检测 很快得到检测结果（1 h） 诊断价值已经临床证实 理想心脏生化标志物的条件 NSTEMI, nonST-segment elevation myocardial infarction; STEMI, ST-segment elevation myocardial infarction 1Brennan, NEJM 2003 Partially adapted from: Apple Clinical Chemistry March 2005 STEMI / NSTEMIUNSTABLE ANGINASTABLE CADPLAQUE RUPTURE MPO CRP IL-6 MPO ICAM sCD40L PAPP-A MPO D-dimer IMA FABP MPO Myoglobin CKMB TnI/T BNP Inflammation has been linked to the development of vulnerable plaque and to plaque rupture1 与CHD不同临床类型相关的标志 物 Vascular Damage Inflammation Myocyte Necrosis Accelerated Atherosclerosis Hemodynamic Stress HbA1c Blood glucose CrCl Microalbuminuria Troponin BNP, NT-proBNP hs-CRP, CD40L Morrow DA, et al. Circulation. 2003;108:250-252. 缺血性心脏脏病中不同标标志物代表的意 义义 CHD实验室生化标志物 心血管炎症的标志物: CRP、hsCRP、APPS 粥样硬化斑块不稳定或破裂标志物：妊娠相关血浆 蛋白 A 血栓形成标志物： 血栓前体蛋白、血小板选择选择 蛋白、细细 胞因子、 sCD40 配体 、髓过氧化物酶 心肌缺血缺氧标志物：糖原磷酸化酶同功酶 BB、缺血 修饰白蛋白 脂肪酸结合蛋白、 B 型利钠肽、全血肝 素 心肌坏死的标志物: CK-MB 、CTnT、 CTnI、 myoglobin Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15- 26. 泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复合病变/破裂 1信使炎性因子/趋趋化因子 细胞粘附分子斑块不稳定斑块破裂 IL-1 IL-6 TNF- IL-18 MCP-1 sICAM sVCAM s-选择选择素 IL-18 MPO oxLDL MMPs Lp-PLA2 MCP-1 GPx-1 PIGF PAPP-A sCD40L 急 性 期 反 应 CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞 一、心血管炎症标标志物 一、心血管炎症标标志物 C-反应蛋白（CRP） 环环状5个多态链亚单态链亚单 位球蛋白，分子量 115140KD，是炎性淋巴因子（白介素-6） 刺激肝脏脏和上皮细细胞合成的。 大量研究资资料表明，动动脉粥样样化的血栓 形成除了是脂质质堆积过积过 程外，也是一个慢性 炎症过过程，而CRP是动动脉粥样样化血栓形成 疾病的介导导和标标志物 CRP对对心绞绞痛、急性冠脉综综合征和行经经 皮血管成形术术患者，具有预测预测 心肌缺血复发发 危险险和死亡危险险的作用 一、心血管炎症标标志物 hs-CRP 的临床应用 根据欧美的许多研究 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切。 CRP水平是冠心病预后独立的危险因素，与用于心血管病危险性评 估的一些传统指标（如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖 尿病等）没有直接关系 。 前瞻性研究资料显示，CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预 测指标，血脂加CRP评价可增加预测价值。 心肌损伤时释 放的某些生物活性介质可诱导 肝细胞中CRP的合成增加， ACS患者CRP明显增高，甚至在心肌损伤发 生之前的早期可出现异常，可 以作为发 生ACS的预警指标，用于ACS的早期诊断和预后评价。 一、心血管炎症标标志物 一、心血管炎症标标志物 急性期蛋白质标质标 志物(Acute- Phase Proteins, APPS) - 1 抗胰蛋白酶、 - 1 糖蛋白、 结结合珠蛋白、 血浆铜蓝浆铜蓝 蛋白、 补补体 C3、 C4 等与 CRP 显显著相关 , 并且 ACS患者 APPS的升高与心肌损伤损伤 密切相关 。 一、心血管炎症标标志物 Brunetti N D, et al. Acute phase proteins inpatients with acute coronary syndrome: Correlations with diagnosis, clinical features, and angiographic findings. European Journal of Internal Medicine, 2007, 18: 109- 117. 目前已发现，白细胞介素类(IL-1，IL-2，IL-6，IL-8， IL-18)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)、肿瘤坏死因子TNF-、干扰素类INF -及粒-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)等细胞因子在斑块不 稳定的发生、发展及预后中占有不可忽视的地位。 一、心血管炎症标标志物 其他参与炎性反应应的细细胞因子 上述标志物能预测 心血管疾病的发生,但由于临床应用成本高、可 利用性低以及缺少标准化的检测 方法, 从而限制了它们的应用。 Ferroni P, et al. Clinica Chimica Acta, 2007, 381: 151- 156. Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7. 中层 T淋巴细胞 巨噬细胞 泡沫细胞（组织 因子） “激活的” 内膜平滑肌细胞 (HLA-DR+) 正常平滑肌细胞 纤维纤维 帽 内膜 脂核 管腔 二、易损损斑块标块标 志物 二、易损损斑块标块标 志物 易损斑块标志物检测易损斑块标志物检测 妊娠相关血浆蛋白A( Pregnancy- Associated Plasma Protein- A PAPP- A) 是胰岛素样生长因子蛋白家族成员。 尸解尸解发现发现 破裂和破裂和 糜糜烂烂斑斑块细块细 胞和胞和细细胞外基胞外基质质中含有大量中含有大量PAPP-APAPP-A，外周血中也，外周血中也发发 现现其其浓浓度升高，提示可作度升高，提示可作为为易易损损斑斑块块的早期的早期标标志物志物 活化的核活化的核转录转录 因子（因子（NF-NF-kBkB）：）： 在在细细胞核中胞核中调调控各种炎症反控各种炎症反 应应基因基因转录转录 ，是，是调节调节 免疫、免疫、应应激、凋亡和炎症反激、凋亡和炎症反应应的中心的中心环节环节 ，UAPUAP患者患者NF-NF-kBkB特异、特异、显显著地活化，推著地活化，推测测可可预测预测 斑斑块块破裂破裂 三、血栓形成标标志物 血管壁血管壁损伤损伤损伤损伤 血小板附着血小板附着 血小板激活血小板激活 血小板聚集血小板聚集 血小板激活后的一系列级联反应导致了炎症的发生和血栓的形成 （一）血栓前体蛋白(Thrombus Precursor Protein, TPP) 三、血栓形成标标志物 Fibrin Formation Mega, J. L. et al. Thrombus Precursor Protein and Clinical Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndromes . Am Coll Cardiol 2008;51:2422- 2429 Formation of fibrin and identification of thrombus precursor protein (TpP). D = D-domain; E = E-domain. 三、血栓形成标标志物 （一）血栓前体蛋白(Thrmmb Precursor Protein, TPP) Mega, J. L. et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:2422-2429 （一）血栓前体蛋白（ TPP） TPP是血栓形成的重要标志物。 在AMI患者中TPP的升高可以比反映心肌坏死的 生化标志物如CK-MB出现更早，具有较高的敏感 性，对明确体内血栓形成情况比其他指标更具临 床意义。 对心肌的特异性较低，对AMI早期诊断和鉴别诊 断具有一定的临床意义。 三、血栓形成标标志物 （二）血小板选择选择 蛋白( Platelet- selectin) 血小板选择蛋白( Platelet- selectin) 是膜糖蛋白, 血小板激 活后, 它迅速在血小板表面表达并促使血小板聚集, 同时被切 成可溶形式入血。不论是以膜糖蛋白的形式还是可溶的形式, P-selectin 均可作为血栓形成并诱导AMI 发生的标志物。 Hollander J E, et al. Risk stratification of emergency department patients with acute coronary syndromes using P- selectin. Journal of the American College of Cardiology, 1999, 33:95- 105. ASSESSMENT OF PLATELET FUNCTIONASSESSMENT OF PLATELET FUNCTION TRANSLOCATION OF PLATELET GLYCOPROTEINS AND TRANSLOCATION OF PLATELET GLYCOPROTEINS AND P P -SELECTIN-SELECTIN DURINGDURING PLATELET ACTIVATION PLATELET ACTIVATION ACTIVATION : - GPIb IX V : internalized - GPIIbIIIa : 1) membrane expression increased 2) complex occupied by fibrinogen, v. Willebrand Factor . - P-selectin : translocated to the membrane RESTING ACTIVATED ACTIVATION granules P-selectin GPIV GPIIb-IIIa GPIb/IX/V P-selectin GPIIb-IIIa GPIV GPIb/IX/V Fibrinogen 50,000 25,000 500 三、血栓形成标标志物 （二）血小板选择选择 蛋白( Platelet- selectin) （二） P选择素 在血小板和内皮细胞受损伤时 ，P选择素迅速表 达，同时其血浆浓度迅速增高。 是最具特异性的血小板活化标志物，也是炎性反 应的重要指标。 可以作为冠状动脉疾病病理过程中血栓形成的标 志物及心肌损伤的早期标志。 对冠心病的诊断、预后及疗效判断具有一定的临 床价值。 三、血栓形成标标志物 （三）可溶性CD40 配体( sCD40 ligand) New England Journal of Medicine 2003:348:1104-1111New England Journal of Medicine 2003:348:1104-1111 三、血栓形成标标志物 sCD40配体 可溶性CD40是血小板活化的主要标记 物， ACS患者中血小板激活和CD40配体水平密 切相关，并且具有一定的预测 价值，若和 CRP及cTn联合应用则临 床意义更大。 三、血栓形成标标志物 （四）髓过氧化物酶 (Myeloperoxidase, MPO) 中性粒白细胞激活后分泌的血红素蛋白, 它和血管脂质斑 块的形成有联系。 Myeloperoxidase Serum Levels Predict Risk in Patients with Acute Coronary Syndromes Stephan Baldus, MD; Christopher Heeschen, MD; Thomas Meinertz, MD; Andreas M. Zeiher, MD; Jason P. Eiserich, PhD; Thomas Munzel, MD; Maarten L. Simoons, MD; Christian W. Hamm, MD; on behalf of the CAPTURE Investigators. Circulation 2003;108: 1440-5. 三、血栓形成标标志物 Results: Elevated MPO predicts increased short and long term risks of MI and death Tertile 1: MPO 350 ug/L D ea th or MI ( % ) Baldus, et al. Circulation 2003;108: 1440-5 髓过氧化物酶（ MPO） 中性粒细胞活化标志物，能促进急性冠脉 综合症的发生，可以引起冠脉痉挛 。 粥样硬化斑块不稳定的标志，可以作为冠 心病患者心血管事件的预测 因子。 四、心肌缺血缺氧标标志物 （一）糖原磷酸化酶同功酶BB ( GPBB) GP是降解糖原，糖酵解的重要酶，心肌缺血 时时，无氧代谢谢增强。 GP三种同工酶GP-BB（脑脑/心脏脏）；GP-MM （骨骼肌）；GP-LL（肝脏脏） 四、心肌缺血缺氧标标志物 （一）糖原磷酸化酶同功酶BB ( GPBB) GPBB在患者胸痛发作后24小时开始升高，8 小时达峰值，40小时后恢复正常。 是反映心肌缺血、缺氧的早期敏感标志物之一 ，特异性与CK-MB接近。与特异性标志物如 cTn结合起来，对心肌缺血的早期诊断更具有 高度特异性和高度敏感性。 四、心肌缺血缺氧标标志物 （二）脂肪酸结合蛋白质(H- FABP) 心肌型脂肪酸结合蛋白(H- FABP) 是由132个氨基酸 残基组成的酸性蛋白质, 相对分子质量为14.5 kDa是长链 脂肪的载体, 参与细胞内脂肪酸转运, 在心肌脂肪酸代谢中 起作用 胸痛后1-1.5h升高，20h消失，在早期诊诊断AMI的敏感 性和特异性与Mb (肌红红蛋白）相近。 H- FABP 还可用来检测心力衰竭或心绞痛中的微小心 肌损伤、评估梗塞面积、判断AMI 患者再灌注后是否成功 等。 四、心肌缺血缺氧标标志物 （二）脂肪酸结合蛋白质(H- FABP) 四、心肌缺血缺氧标标志物 （二）脂肪酸结合蛋白质(H- FABP) Comparison among FABP, TnI, and CPK in sensitivity（Y axle）and specificity（X axle） 高特异性 高敏感性 四、心肌缺血缺氧标标志物 （三）缺血修饰饰白蛋白（ IMA） 是一种是一种对对心肌缺血敏感的新型心肌缺血敏感的新型标标志物，在心肌缺血数分志物，在心肌缺血数分 钟钟即可出即可出现现，可作，可作为为心肌早期缺血的心肌早期缺血的标标志物，具有志物，具有较较高的高的 阴性阴性预测预测 价价值值。 当患者心肌局部缺血但并无坏死当患者心肌局部缺血但并无坏死时时， cTncTn阴性但阴性但IMAIMA亦可亦可 能阳性。能阳性。 四、心肌缺血缺氧标标志物 （三）缺血-修饰白蛋白 40%-60%40%-60%的的ACSACS初次初次测测定肌定肌钙钙蛋白低于正常蛋白低于正常值值。 缺血缺血- -修修饰饰型白蛋白（型白蛋白（IMAIMA）已）已经经FDAFDA批准批准应应用用临临床，床， 基于人基于人类类白蛋白的氨基酸末端（白蛋白的氨基酸末端（N N）与）与钴钴的的亲亲和力在缺血和力在缺血 心肌降低的原理，在肌心肌降低的原理，在肌钙钙蛋白升高之前即可蛋白升高之前即可检测检测 到，到，6h6h 内恢复至基内恢复至基线线。 IMA IMA可能用于可能用于临临床可疑床可疑ACSACS患者的患者的评评价，从而排除低可价，从而排除低可 能性的患者能性的患者 Limitations Current data suggests that it may not be specific for cardiac ischemia elevated in patients with cancer, infection, end-stage renal disease, liver disease and brain ischemia. Apple et al. Clinical Chemistry 2005;8-10 四、心肌缺血缺氧标标志物 （四）心脏B型利钠肽 四、心肌缺血缺氧标标志物 （四）心脏B型利钠肽 不稳定心绞痛后NT-proBNP的预示作用 James, et al. NT-proBNP and Prediction of Mortality and MI in Unstable CAD. Circulation 2003;108:275-281. 四、心肌缺血缺氧标标志物 （四）心脏B型利钠肽 ACS后NT-proBNP的预示作用 Galvani, et al. Natriuretic Peptide in Acute Coronary Syndromes. Circulation. 2004;110:128-134. 四、心肌缺血缺氧标标志物 （四）心脏B型利钠肽 心血管疾病预后估计和危险性分类 心衰的预后评价 预测再次患病率和死亡率 急性心肌损伤后的预后评价 预测再次患病率和死亡率 估计心肌缺血损伤范围 ACS危险性分级 五、心肌损伤损伤 坏死的标标志物 In animals, Necrosis of the myocardium begins within 15mins of coronary artery occlusion 6 hs myocyte necrosis 71% complete 24 hs- myocyte necrosis 85% complete In humans, Plaque rupture, thrombus formation, and the occlusion is often interminttent. The infarct related artery opens and closes as endogenous fibrinolysis Cyclic coronary blood flow and the collateral circulation 心肌缺血坏死的时间时间 窗 Time to treatment (minutes) Infarct Size (%LV) 60120180240300 5 10 15 20 25 MITI WWTPA Bassand APSIM WWIV TPAT WWIC Y=0.06x+2.3 r2=0.85 心梗面积与治疗的时间有关* Prog in Cardiovasc Dis,2000,42,397. 心肌缺血后的治疗疗时间时间 就是心 肌 AMI后 1.51.71.51.7提示存在心肌提示存在心肌损伤损伤 。 目前由于目前由于测测定方法技定方法技术术存在一些存在一些问题问题 ，尚不能常，尚不能常规规急急诊检测诊检测 用于用于AMIAMI的早期的早期诊诊断。断。 五、心肌损伤标损伤标 志物 （三）肌钙蛋白肌钙蛋白 肌钙蛋白 肌钙蛋白C：与钙结合的部分 肌钙钙蛋白I：含有抑制因子的部分 肌钙钙蛋白T：与原肌球蛋白结结合 五、心肌损伤标损伤标 志物 （三）肌钙钙蛋白 在AMI后6-8h可以在血清中检测检测 到，此时时主要是胞浆浆中 的cTn释释放出来，但cTn在血清中持续时间长续时间长 ，原因主要 是： 1） cTn半衰期长长； 2） 坏死的心肌持续释续释 放cTn 因此cTn在延迟诊断中可以替代LDH 外周血中出现现任何一种可检测检测 到的 cTn 必然是心肌细细胞 受损伤损伤 的结结果 五、心肌损伤标损伤标 志物 （三）肌钙钙蛋白 心肌肌钙钙蛋白T（ cTn T）的临临床意义义 1）心肌肌钙钙蛋白T早期敏感性不强， 6h后敏感性逐渐渐增加。 2）对对于AMI，诊诊断特异性不好， cTn T升高还还出现现在心绞绞痛、心肌炎等。 0 50 100 200 250（h） 溶栓治疗后再通 梗死后未通 肌 钙钙 蛋 白 T 浓浓 度 g/ L3）cTn T可应应用于观观察溶栓治疗疗后冠 脉是否再通。cTn T在溶栓治疗疗成功 后出现现双峰，且第一峰较较高。 五、心肌损伤标损伤标 志物 （三）肌钙钙蛋白 心肌肌钙钙蛋白 I（ cTn I）的临临床意义义 与肌钙钙蛋白T相似 1）诊诊断的敏感性和特异性好的急性心肌梗死的标标志物 ，敏感性和特异性可达到95%、97%。 2）cTnI可以用于溶栓后再灌注，溶栓成功后30min、 60min后还还会继续继续 升高，敏感性80%，高于CK-MB和 Mb 根据TnI和ECG危险险分层层 TnI比ECG更能说说明病人危险险性 五、心肌损伤标损伤标 志物 五、心肌损伤标损伤标 志物 （三）肌钙钙蛋白 如果不存在心肌缺血如果不存在心肌缺血损伤损伤 ，注意排除其他原因引起的，注意排除其他原因引起的 cTncTn增高，如急性和慢性充血性心力衰竭，心增高，如急性和慢性充血性心力衰竭，心脏脏挫挫伤伤、消、消 融、起搏和心融、起搏和心脏脏复律，心肌炎，复律，心肌炎，肾肾衰竭，甲减，急性神衰竭，甲减，急性神 经经系系统统疾病包括卒中，疾病包括卒