动脉粥样硬化易损斑块从基础到临床张运课件

祝贺第七届CICI大会 的召开！ 动脉粥样硬化易损斑块: 从基础到临床 山东大学 张 运 心血管疾病的中国现状 u进入本世纪以来，心血管疾病已成为我国的 第一位杀手 u2007年我国271.6万人死于心血管疾病，占 疾病死亡总人数的34%，平均每11.6秒死亡1人 ，这一死亡速度是美国人的3倍（每34秒死亡1 人），相当于每10天发生一次汶川大地震！ u我国2002年卫生总费用为5684亿元，2007 年上升到10966亿元，5年内翻了一番 2008年卫生部卫生统计公告 急性冠脉综合症的发生机制 TCFA Plaque Rupture Thin fibrous cap Plaque Erosion Thin-Cap FibroAtheroma TCFA Thin fibrous cap FibroatheromaTCFA Features of Vulnerable Plaques vLarge necrotic core (40% plaque volume) vThin fibrous cap (65 m) vDecreased collagen content of cap vMacrophages, activated T cells 297:1967-69 (IF 3.712) 应邀为Heart (IF5.39)撰写综述 主要研究工作 u易损斑块的动物模型 u易损斑块的分子机制 u易损斑块的检测技术 u易损斑块的干预策略 血管内皮细胞凋亡与斑块稳定性 抑制内皮凋亡关键因子膜整连蛋白稳定斑块 C57BL/6J ApoE-/- AB Zhang, et al. J Cell Physiol, 2010, Epub ahead of print（IF4.586） 血管正性重构调控新机制 u血管正性重构是斑块破裂的危险因素，血管 外膜成纤维细胞(AF)在血管重构中起核心作用 u发现Smad, MAPK 和整联蛋白信号通路的交 互作用是AF发挥活性的主要机制 u特异性生长抑制同源基因(Gax)通过抑制上 述通路的交互作用而抑制AF的功能 Liu, et al. ATVB, 2008, 28:725-31 (IF 7.235) 对血管正性重构新机制的评价 eNOS基因调控血管内皮功能的新机制 uNO是血管内皮功能的 重要调节分子，但自我调 控机制不明 u首次发现eNOS基因的 内含子4可编码27nt的 miRNA，起到调控eNOS 基因表达的作用 Zhang, et al. PNAS, 2005, 102: 16967-972 (IF 9.432) eNOS基因调控血管内皮功能的新机制 u证实27nt的miRNA是通 过eNOS基因的pre-mRNA 剪切而产生 u发现27nt的miRNA诱导 eNOS基因甲基化并通过调 节启动子核小体的改变来调 控eNOS Zhang, et al. J Biol Chem, 2008, 283: 14685-693 (IF 5.328) Zhang, et al. Mol Biol Cell, 2008, 19:3997 -4005 (IF 5.979) 这些研究支持这样一种理念，即内源性 siRNAs 可通过组蛋白修饰和DNA甲基化 调节哺乳动物细胞的基因 Allo M, Nature Struct Mol Biol, 2009,16:717-25 AMPK降低细胞内ROS产生的机制 u ROS可导致氧化应激和斑块炎症但产生机制不明 u 首次发现AMPK通路通过上调Trx表达，从而显 著降低细胞内ROS的增多 u 首次提出转录因子FOXO3a介导了AMPK通路对 Trx的调节 u 阐明了AMPK-FOXO3a通路对代谢应激下细胞内 ROS水平的保护作用机制，为治疗心血管疾病和 糖尿病心血管并发症提供了新的治疗靶点 Li, et al. Diabetes, 2009,58:2246-57(IF 8.505) AICARPA AMPK ROS FOXO 3 Trx promoter p300 AMPK降低细胞内ROS产生的机制 Li, et al. Diabetes, 2009,58:2246-57(IF 8.505) 炎症抑制斑块胶原合成的新机制 u炎症可导致斑块纤维帽胶原减少，但分子机制不 明 u发现人主动脉平滑肌细胞P4H(I)启动子存在 TNF-反应元件，证实NonO蛋白结合在此部位 u应用特异性的SiRNA沉默NonO蛋白，TNF-介 导的抑制P4H(1)的作用减弱了70%，这一作用通 过ASK1-JNK通路所介导 u在国际上首次揭示了炎症因子抑制细胞外基质合 成的新的分子机制Zhang, et al. ATVB, 2007, 27:1760-1767 (IF 7.235) 炎症抑制斑块胶原合成的新机制 Zhang, et al. ATVB, 2007, 27:1760-1767 (IF 7.235) 对易损斑块炎症新机制的评价 ATVB 在本期的ATVB，张澄等人发现了一个JNK通 路抑制细胞外基质合成的新机制。通过抑制血 管壁ASK1-JNK-NonO通路激活尤其是通过 NonO蛋白的抑制，有可能增加斑块的稳定性 和减少致命性心血管事件的发生率。本研究提 供了一个值得尝试的新靶标 主要研究工作 u易损斑块的动物模型 u易损斑块的分子机制 u易损斑块的检测技术 u易损斑块的干预策略 炎症因子和不规则斑块与脑卒中密切相关 Ding, et al, Am J Med Sci, 2008,336:27-31 Carotid Ulceration “动脉粥样硬化斑块中的巨嗜细胞、T淋巴细胞、激活 的内皮细胞和增生型平滑肌细胞可产生和分泌某些分 子，可用于颈斑块不稳定和破裂的生物标记物，如 CRP、MMP、TIMP、sCD40L、ox-LDL、Lp-PLA2 、 sPLA2、 MPO、MCP-1等” 69，70 基于颈动脉斑块形态的介入治疗推荐意见：1.在介入 治疗之前，所有患者均应进行颈动脉斑块形态学的评 价B；2. 应采用可靠的影像学技术或生物标记物检出 介入治疗前后具有栓塞危险的斑块C 对欧洲介入治疗指南的影响 颈动脉斑块体积压缩比预测缺血性脑卒中 u发现颈动脉斑块 在心动周期中的体 积压缩比可独立预 测缺血性脑卒中 u预测价值大于传 统危险因素和影像 学其他指标 颈动脉斑块三维体积 Zhang, et al. J Hypertens, 2009;27:348-56 (IF 5.132) 对颈动脉斑块三维应变新技术的评价 该研究打开了一个使我们不仅只观察动脉 粥样硬化斑块大小和形态，而且可观察斑 块力学的新窗口，这一令人感兴趣的新技 术具有发展前途，值得深入研究 易损斑块力学模型的研究 Su, Zhang, Sci China G, 2004, 47:452-62 Su, Zhang, Sci China G, 2008,57: 867-2 基 本 方 程 血管内二维超声弹性图的研制 斑块块肩部应变渐变应变渐变 斑块块肩部应变剧变应变剧变 Prediction of Plaque Rupture by VVI LSp RSpCSp Prediction of Plaque Rupture by VVI Binary logistic regression model Strain HR 95%CI p LSp (%) 0.386 0.14540.820 0.007 CSp (%) 8.446 5.9049.104 0.001 RSp (%) 8.963 5.35810.486 0.001 Zhang L, et al. Atherosclerosis, 2010, 211:146-52 (IF 4.522) Prediction of Plaque Rupture by VVI uCSp: Cut-off: 0.268% Sensitivity: 88.6% Specificity: 92.0% AUC: 0.965 uRSp: Cut-off: 0.296% Sensitivity: 88.0% Specificity: 88.6% AUC: 0.963 Zhang L, et al. Atherosclerosis, 2010, 211:146-52 影像学和血清学结合预测兔斑块破裂 Predictors OR P EI 7.056 0.003 PA（mm2） 1.942 0.032 hsCRP (ng/mL) 1.025 0.006 AIIc%（dB） 0.856 0.002 Chen, et al. Am J Physiol, 2007, 293: H2836-44 (IF 3.712) Predictors ORP 95%CI IMT (mm) 9.500 0.0291.25671.861 hs-CRP(mg/L) 2.9160.0391.0578.045 RI0.0100.0120.0000.364 影像学和血清学结合预测患者斑块破裂 Chen, et al. Am J Cardiol, 2007,100:1341-6 (IF 3.575) 2008年急性冠脉综合征进展报告 随着与临床不良预后相关的生物标记物的不断增 多，研究者们面临的一个重要挑战是发现目前甚 少的可与影像学(如本研究)或其他诊断技术相结 合的生物标记物，以更加经济的方式改善我们对 于患者死亡和心血管病发症的预测能力 主要研究工作 u易损斑块的动物模型 u易损斑块的分子机制 u易损斑块的检测技术 u易损斑块的干预策略 内皮凋亡因子抑制剂稳定斑块 Zhang, et al. ATVB, 2010,30:411-8 (IF 7.235) MCP-1显性缺失突变体稳定斑块 * P0.01 Zhong, et al. J Cell Mol Med, 2008,12:2362-71 (IF 5.228) 斑块易损指数 Role of ACE and ACE2 in RAS Dong, et al. ATVB, 2008, 28:1270-76 (IF 7.235) Plaque stability score ACE-2基因过表达稳定斑块 MCP-1 MC AdACE2 AdEGFP AdACE2+A779 SMC actin Oil red O stain (lipids) Massons trichome (Collegen) C AdEGFP 。 AdACE2 AdACE2+A779 plaque stability score TLR2和TLR4联合干扰稳定AS斑块 TLR2和TLR4联合干扰稳定AS斑块 TLR2和TLR4联合干扰稳定AS斑块 Qi L, et al. Hum Gene Ther, 2009, 20:739-50 Yang JM, et al. J Cell Mol Med, 2010, Epub ahead of print u提出应用CD4+ CD25+ 调节性T细胞 （Treg）诱导斑块免疫 耐受的新思路 u从自身免疫性疾病患 者中获得的CD4+ CD25- T 细胞经体外抗 原诱导成为特异性的 Treg, 为AS免疫耐受治 疗提供了新途径 诱导免疫耐受抑制斑块进展 Peng, et al. Blood, 2009,113:2568-77 (IF 10.555) simvastatin Doxycycline rapamycin TXL Model control High-lipid control * * * * * vs. high-lipid control *P0.01 Effects of Drugs on Vulnerability Index Chen WQ. Br J Pharmacol, 2009; Chen et al. J Ethnopharmacol, 2009 Vulnerability Index Effects of Chinese Medicine TXL uIncidence of Plaque Rupture uGroup A 73.3% (11/15) uGroup D1 14.3% (2/14) uGroup D2 7.1% (1/14) uGroup D3 7.7% (1/13) uGroup E 7.1% (1/14) （Bars = 20m ） Zhang L, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2009, 297:2004-14 Effects of TXL on Plaques 1 张蕾等人关于通心络稳定斑块的研究的 确令人感兴趣，该研究无容置疑的发现 支持作者的结论，即通心络减少动物模 型中斑块破裂