临床医学帕金森病治疗策略和进展课件

帕金森病治疗策略和进展 卫生部北京医院 神经内科 陈海波 【病例】 患者，女性，60岁。因肢体活动不灵活、行动 缓慢并逐渐加重2年来诊。2年前患者感右手活动不灵 、无力，渐重。1年半前感右腿也无力，行走时右脚 抬不起。无其他不适感。即去某院神经内科诊治。检 查发现右上肢肌力可疑减退。颅神经正常，无深浅感 觉障碍，病例反射（）。 作头颅CT检查发现左侧大脑半球皮质下可疑腔 隙性梗死。诊为腔隙性脑梗死。给与阿司匹林口服及 丹参注射液静脉点滴治疗1个疗程，症状未见好转出 院。 1年前左侧肢体也感无力，行走速度明显减慢 。走200余米即感疲劳。再次入院按缺血性脑血管病 治疗一个疗程，仍无效。 自行转另一医院骨科检查。颈椎MRI发现颈5 7椎间盘突出，脊髓轻度受压。诊为脊髓型颈椎病， 行手术治疗。术后至今症状无好转。发病以来大小便 正常。 既往有高血压病史7年，服用硝苯地平片 10mg,每日3次；病前无其他疾病及服用抗精神 病药史。 面部表情略呆板，余颅神经检查正常。四 肢肌力正常，颈部及四肢肌张力呈铅管样增高 ，右侧更著。轮替动作缓慢，行走步态略小， 右上肢伴随动作幅度小，指鼻准，跟膝胫试验 稳。腱反射对称，深浅感觉正常，病理反射（ ）。 辅助检查：MRI示老年性脑改变，未见明 确脑梗死。 问题 l诊断？ l治疗？ 左旋多巴 l六十年代后期引入PD的治疗 l“金标准” l延长患者寿命，降低死亡率 帕金森病患者的寿命明显低于期望值 总患者数N=934 生存率 确诊后观察年份 p0.0001 0 2 4 6 8 10 12 14 16 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 期望值 实际值 不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同 美多芭上市后565例患者 生存率 p0.0292 确诊后观察年份 p0.0292 0 2 4 6 8 10 12 14 16 期望值 实际值 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 L-dopa副作用 l运动波动 剂末现象 开关现象 冻结现象 l异动症 剂峰异动症 双相异动症 肌张力障碍 l神经精神并发症 L-dopa 不能改善的症状 l冻结现象 l自主神经功能障碍 l跌到 l痴呆 终致发生目前治疗方法不能控 制的残障 探索新的治疗策略 l改善晚期的残障 l减少副作用的途径 l减慢疾病进展速度 治疗进展的实验研究 l神经细胞死亡机制 l基底节的病生机制 lLD诱导的并发症的分子生物学基 础 l基因突变青少年性家族性 l环境因素 治疗进展-临床研究 l神经保护策略 l受体激动剂早期应用预防并发 症 lCOMT抑制剂 l外科治疗 PD的药物治疗 l神经保护治疗 一种能够保护和挽救易 受损害的黑质神经元，减缓 或阻止疾病进展的一种干预 措施。 何时开始保护性治疗？ l一旦诊为PD，就应开始治疗 l如果保护性治疗疗效确切， 应在功能障碍出现前就开始 治疗 神经保护的环节 l病因和发病机制-最为理 想 l细胞死亡凋亡过程本身 病因-流调结果 散发性PD-环境因素起重要作 用。危险性增加的因素： l住在农村 l吃井水 l杀虫剂 l木浆厂 lMPTP l感染 l锄草剂 危险性减少的因素 l咖啡 l咖啡因 l吸烟 发病机制学说 l氧化应激 l兴奋性毒性 l线粒体功能障碍 l炎症 l细胞凋亡 MAO-B抑制剂-Selegiline selegiline 机制1：MPTP MAO-B MPP+ Selegiline抑制MAO-B， 从而 阻断氧化应激反应，自由基生 成减少，缓解神经元变性速率 。 机制2： l实验研究证明其机制可能由 于它的代谢产物desmethy- selegiline(DMS)具有抗凋亡 作用，使抗氧化剂或抗调亡 分子上调：谷胱甘肽、SOD 、BCL-2 临床研究- DATATOP，SINDEPAR l推迟残障发生 l延缓运动症状和体征进展 l Selegiline的保护作用 l改善症状的作用 l与LD合用增加了死亡率 l不能阻断疾病进展 方法 l单剂 5mg Bid （早、中 ） lLD辅剂 5mg Qd (老年人 ） 副作用 l单用 失眠（代谢物Amphetamine) l辅助LD 异动症 精神症状 lRasagiline-另一个MAO- BI 作用比司来吉兰强6倍，已在一些国家上市 Vit E lDATATOP-2000IU/日， 未 证明能延缓疾病进展 辅酶Q10 证明能改善症状。 6001800mg日，分3次服用 多巴胺激动剂-保护作用机制 l没有LD的副作用 l激动多巴胺自身受体，减少多巴胺 合成、释放和代谢 l直接的抗氧化作用 l受体介导的抗凋亡作用 l抑制丘脑底核过度活动介导的兴奋 性神经毒性 l有研究证 明能够减 缓纹状体 CIT摄 取率下降 速度，但 与临床症 状评分不 平行。 Subjects underwent sequential-CIT (SPECT) investigations at baseline and after 22, 34, and 46 months to Assess dopamine transporter binding asasurrogate index of progressive nigrostriatal terminal dysfunction. The primary endpoint was the percentage change from baseline in striatal- CIT uptake at month 46. The 4-year analysis was performed with an improved reconstruction algorithm for the SPECT data and identified statistically significant differences in the mean percentage decline of striatal-CIT binding at month 46 with a relative difference of approximately 40% in favor of the dopamine agonist. Similar differences were found at month 22 and month 34。The imaging findings, however, were not paralleled by differences in mean UPDRS Motor off scores between patients treated with pramipexole or L-dopa. Movement Disorders Vol. 20, No. 5, 2005, pp. 523539 (C) 2005 Movement Disorder Society 总之，到 目 前 为 止，没有一 个药物有充分证据表明具有保护作 用，有必要进一步研究提供影像学 证据和临床病程进展状况的数据证 明它的神经保护作用。 二.症状治疗 何时开始症状治疗？ l早期治疗使病人在疾病开始时 就获得最大的临床改善。 l尽量推迟左旋多巴的治疗减少L -dopa代谢产生的氧自由基对神经细 胞的损害，而产生长期的运动并发 症和加速疾病的进展。 多数医生的选择： 在病人发生运动功能障碍时给药。 功能障碍的含义（应个体化 ）： l症状影响的是优势手还是非优势手 l症状影响就业或工作能力 l少动症状显著、步态障碍、姿势障 碍者 l病人和医生的治疗哲学 1. 药物治疗 左旋多巴-最有效的治疗药 物。 常与周围性多巴脱羧酶抑制剂 合用。 剂型 l美国LD+卡比多巴=sinemet l 标准片，水溶片，控释 片 l欧洲LD+苄丝肼=美多巴 l 标准片，水溶片，HBS 服用方法-个体化 l从小剂量开始逐渐增加， 以避免近期副作用。一般 原则：以最小的剂量获得 满意的临床疗效 服用时间 l尽量空腹以避免食物蛋白 对LD吸收的影响 l使用方法：饭前饭后一小 时 近期副作用的处理 l恶心、呕吐-吗丁啉；或与 饭同服 l直立性低血压-缓慢改变 体位；随时间逐渐缓解 左旋多巴的远期副作用- 运动并发症 l运动波动 剂末现象 开关现象 冻结现象 l异动症 峰剂量异动症 双相异动症 肌张力障碍 运动并发症的发生率 研究发病率观察时间（年）年代 Rajout等10%波动51984 25%异动 Roewe等52%剂末61986 54%异动 Hely等41%剂末51994 55%异动 Montastruc等40%剂末51994 56%异动 DATATOP50%剂末21996 30%异动 Rascol等45%异动52000 促使运动并发症发生的因素 l使用大剂量LD l长期使用LD l发病年龄轻者，70岁以上发病 者很少发生 导致运动并发症的关键 l疾病进展致纹状体多巴胺能末 梢进一步丧失，使多巴胺贮存 、释放调节功能减退 l间歇性给予短半衰期的多巴胺 能药物 多巴胺 自然 在突触内浓度恒定 对受体的刺激是持 续的 生理性的 非自然 在突触内浓度呈脉 冲样 受体受到的刺激是 间歇性的 非生理性的 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90180270360450540630720 常规的治疗 时间 (min) 血浆中的左旋多巴 (ng/ml) Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127. 左旋多巴 WHY : 非生理性的刺激（脉冲样的） 正常 证据 l间歇性给予灵长类PD模型L-dopa，引 起了疗效减退。 lL-dopa和短效的多巴胺激动剂比长效多 巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更 易引起异动症。 l同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方 式给药时，异动症消失。 证据 l在猴PD模型中，脉冲样给予 L-dopa，使得与异动症的发 生有关的基因（如 Preproenkephalin 和 FosB)上调。 运动并发症的对策（1） l改用控释片，加用长半衰 期的激动剂。 l加用COMTI 运动并发症的对策（2） l寻找交叉点：取得较好疗效又 不引起异动 l增加服用次数，每日剂量不变 l改用控释剂型，但需增加剂量 30% l加用其他药物，减少多巴用量 左旋多巴存在神经毒性氧自由基 对神经元的损害？ l争论1 有毒性：实验室：LD对培养的多巴 胺能神经元具有毒性。 无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹 状体L-dopa浓度远低于实验室给予 的浓度，而且培养的多巴胺神经元 缺乏正常脑所应有的防护。 争论2 有毒性：部分研究显示，L-dopa 增加了对MPTP和6-OHDA处理 的动物模型的神经元损害。 无毒性：部分研究结果相反，增 加了神经元恢复。 争论3 无毒性：在正常人和正常啮齿 类动物中，给予大剂量L-dopa 未引起多巴胺能神经元损害。 有毒性：这不代表PD的情况， PD时黑质处于氧化应激状态 ，防御机制受损，而正常的防 御机制完好。 ELLDOPA研究 l设计 随机双盲多中心对照 左旋多巴150mg 300mg 600mg 安慰剂 服药40周 清洗2周 l观察指标 -CIT SPECT，试验试验 前，试验结试验结 束 UPDRS ELLDOPA 基线 UPDRS总评分变化值 洗脱期 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 8 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42 46 安慰剂 150mg 300mg 600mg N Engl J Med 2004;3 5 1:2498-508. The Parkinson Study Group 时间（周） 结果 l与基线相比，左旋多巴组UPDRS总 分较安慰剂组减少，且呈剂量依赖 方式提示神经保护作用，或是左旋 多巴的长期效应 l纹状体-CIT 结合率与安慰剂组 相 比下降更明显，也呈剂量依赖方 式，可能反映了多巴胺能通路的调 节适应性而非神经毒性。 NEJM 2004,351:2498-2508 目前的结论：没有证据表 明LD 对 PD患者的黑质神经元 具有毒性作用， 尽管还不能排 除存在毒性的可能， 但还不能 单纯 因为这个原因而限制该药 的使用。 左旋多巴的优缺点 l优点： 缓解症状最为有效的抗PD药 对几乎所有PD患者都有效 改善功能障碍，延长工作能力 和 独立的日常生活活动能力 可能降低死亡率 缺点： 大多数PD发生副作用 异动症：舞蹈样运动、肌张力不全、运动 波动 神经精神问题：精神错乱、镇静作用 并非对PD所有症状有效：冻结、姿势不 稳、自主神经障碍、痴呆 不能阻止疾病进展 理论上，氧化应激可能加速疾病进展 2. 多巴胺激动剂 l多巴胺激动剂能够直接刺激 多巴胺受体的一类药物，其分 子结构可能部分与多巴胺相似 。最初作为 LD 的辅助用药用 于晚期出现运动并发症的患者 。 l目前推荐在临床诊为PD后首先 使用激动剂 国内常用的多巴胺激动剂 药药物初始剂剂量（mg ） 常用剂剂量（mg/d ） 溴隐隐亭1.25bid-tid7.5-40 培高利特0.05qd0.75-6 克瑞帕5 bid20-60 普拉克索0.125tid0.75-3 泰舒达50,qd50-250 激动剂优点 l直接作用于受体 l循环中的血浆氨基酸不与激动 剂竞争性吸收，及转运到脑内 。 l上市的激动剂半衰期长，提供 持续性刺激 l不进行氧化代谢，不产生自由 基 溴隐亭 l第一个多巴胺激动剂，是麦角衍生 物 l作用于D2受体，对D1受体也有微弱 作用 l临床研究显示，作为LD辅助用药 可以改善晚期PD患者运动功能障 碍，减少异动症和运动波动。 溴隐亭 l另一项研究显示，溴隐亭等 药治疗在最初6个月内疗效 与LD相当，此后疗效低于 LD Pergolide 2007年3月31日，美国NIH宣布 ，pergolide 被要求撤出美国市场。原因 ：多项研究报告证明，该药可引起心脏 瓣膜纤维化，与其他药物相比，该药心 脏瓣膜纤维化的发生率为24。而未用 此药者为4（NEJM，2007）。 Ropinirole l非麦角类D2和D3受体激动剂 l临床研究显示，疗效肯定，但略低 于LD。在早期PD患者中疗效与LD 相当 l50%的对Ropinirole单药治疗有满 意疗效的PD患者疗效可持续3年以 上，30%可持续5年以上 Ropinirole lRopinirole起始治疗者不管是否 加用LD，异动症的发生率（ 20%）明显低于LD（45%）起 始治疗者。 l单用Ropinirole者异动症的发生 率（5%）明显低于单用LD组（ 36%） Pramipexole 改善了早期帕金森 病的运动功能 Shannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728. Pramipexole (n=163) Placebo (n=170) Mean Change (%) From Baseline in UPDRS III (Motor) Scores Baseline 31 weeks Pramipexole18.814.1* Placebo18.820.1 *P0.0001 * Improvement in ADL Total Score at Final Visit Shannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728. Pramipexole 改善了早期帕金森 病的生活质量 35 25 15 5 0 5 Pramipexole (n = 163) Week0 1 2 3 4 5 6 7 11 15 19 23 31 Placebo (n = 170) Titration Baseline Mean Improvement (%) P0.05, weeks 2-31 Pramipexole 作为左旋多巴辅剂改善 了日常生活能力和运动障碍 Total ADL Score “On” Periods *P=0.004 P=0.01 Total Motor Score “On” Periods Data on file. * Patients taking pramipexole have reported falling asleep while engaged in activities of daily living, including the operation of a motor vehicle, which sometimes resulted in accidents. Scan Interval (mo) % Change from Baseline -30 -20 -10 0 10 01020304050 Levodopa Pramipexole Ropinirole Levodopa CALM-PD CIT REAL PET 激动剂治疗后壳核-CIT and F- Dopa 摄取的改变 Marek K. JAMA 2002; 287: 1653-1661 Whone AL. Ann Neurol 2003 ;54 (1) :93 -101. 维持普拉克索单药治疗的可能性 12 34 Probability (%) 84% 67% 54% 41% Survival analysis, open-label extension of 11-wk dose-ranging study, which evaluated the long-term tolerability and efficacy of pramipexole when given without levodopa. Data on file. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Years Pramipexole（CALM-PD研究) l非麦角类D2和D3受体激素 l一项对比研究（2年，双盲随机） Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d 48%加用开放性LD剂量 264mg/d LD组 平均剂量509mg/d （36%加用开放性LD） l试验终点时运动波动发生率 Pramipexole组 28% LD组 51% l试验终点时异动症发生率 Pramipexole组 10% LD组 31% Rondot P, Ziegler M. J Neurol. 1992;239:S28-S34. 泰舒达缓释片单药治疗 改善帕金森病三大主要症状 N=113 90天 泰舒达缓释片200mg/天 安慰剂对照 治疗前 泰舒达缓释片治疗后 P 0.001 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 D0D90D0 D90 D0D90 运动迟缓 震颤 强直 平均严重程度积分 （Websters 量表） - 31 % - 41 % - 47 % * * * lREGAIN研究 (多巴胺受体激动剂泰舒达缓释片早期单药治疗帕金森病的临床研究) 研究总时间为期2年，治疗前6个月时的疗效观察 国际、双盲、安慰剂对照研究，共有386名帕金森病患 者参加研究 评价泰舒达缓释 片单药治疗新诊断的帕金森病患者疗效 泰舒达用量从50mg/周开始，逐渐加量，到3个月时增加 到 150-250 mg/ 天，个别患者可以增加到300 mg/ 天 6周后可以加用左旋多巴（ L-dopa ）3次/日治疗； 每日 服用剂量由主管医师决定 Rascol O, Dubois B,Caldas AC, et al. Early piribedil monotherapy of Parkinsons disease: A planned seven-month report of the REGAIN study. Mov Disord. 2006 Dec;21(12):2110-5 REGAIN研究 l UPDRS III运动症状亚组研究表明， 泰舒达缓释片治疗后各运动 症状分项评分均明显降低 -3 -2 -1 0 1 2 3 n=386 +0.4 +0.3 +1.4 -0.3 -2.4 -0.7 -1.0 P0.0001P0.0002P0.0001 静止性震颤强直运动迟缓 治疗6个月时， UPDRS III 各分项评分 明显改善 lREGAIN研究 l 改善率大于30的患者,泰舒达缓释片 治疗组远高于对照组 P0.0001 n=386 泰舒达缓释片 安慰剂 13% 42% 改善患者 的百分比 DR激动剂减少并发症的机制 长效的激动剂提供了持续的多巴胺能 刺激 l长效的激动剂如溴隐亭、 ropinirole减少运动并发症的发生 率 l间歇给予短效激动剂如quinpirole 或CY208能迅速引起异动症与LD 类似 l短效激动剂持续给药时运动并发症 减少 DR激动剂的神经保护作用 实验室证据 l与LD相比，溴隐亭和Ropinirole明 显降低MPTP处理的猴模型异动症 的发生率和严重程度。 l激动剂能保护培养的多巴胺能神经 元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性 作用 lRopinirole 能保护黑质神经元增加 SOD转基因鼠的存活率 DR激动剂保护作用机理假说 l减少了LD用量，使LD介导的氧化 代谢产物减少到最小程度 l刺激D2自身受体，减少了多巴胺合 成和代谢 l抗毒性作用和自由基清除作用 l提供了受体介导的抗凋亡作用 l恢复纹状体多巴胺能能力，减少 STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋 性毒性 DR激动剂的副作用 l近期副作用-与LD相似 恶心、呕吐，直立性低血压 和精神症状，起始用药时出 现，数天至数周后逐渐消失 。 近期副作用的处理 l胃肠道-吗丁啉 l直立性低血压-米多君，缓慢 改变体位 l精神症状-抗精神病药 麦角类DR激动剂的副作用 红斑性肢痛症，肺和腹膜后 纤维化，心脏瓣膜纤维化，雷 诺样现象， DR激动剂的副作用睡眠发作 l近来在pramioexole和 ropinirole治疗的PD病人中 出现不可控制的睡眠发作， 没有先兆，甚至出现在驾车 中，现已证明所有激动剂甚 至LD均可诱发睡眠发作。 睡眠发作的机制 l尚不清楚，可能为PD患者睡 眠障碍的一部分，与老龄、 药物的镇静作用等有关。 DR激动剂用药方法 l多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用。 多巴胺激动剂的优缺点（1） 优点 l单剂治疗或辅助LD治疗均有抗PD 疗效 l减少了LD相关的运动并发症的发 生率 l不产生氧化代谢产物 l减少LD用量或不用LD l可能的神经保护作用 多巴胺激动剂的优缺点（2） 缺点 l神经精神副作用（幻觉和精神失常） l激动剂特有的副作用-红斑性肢痛症等 l镇静作用 l不能完全防止LD相关的运动并发症 l不能改善PD的所有症状如：冻结、平 衡障碍、植物神经障碍、痴呆。 l不能阻止疾病进展 COMT-I的特点和药动学 托卡朋恩托卡朋 抑制COMT活性80-90%50-75 增加LD清除半衰期 50%50% 增加LD曲线下面 积 75%75% LD峰浓度下降下降 达LD峰浓度时间不变不变 lCOMT-I的使用增加了LD平均 血浆浓度，但降低了峰浓度水 平，因此LD和COMTI合用产 生了平稳的血浆LD水平，与单 用LD相比，大脑获得更为持续 的受体刺激。 减少左旋多巴在外周的代谢 合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺 中枢中枢外周外周 BBBBBB COMT DDC 左旋多巴单独使用 3-OMD Levodopa Dopamine COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine 左旋多巴/DDC 抑制剂 中枢中枢外周外周 BBBBBB COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine 减少左旋多巴在外周的代谢(续) 左旋多巴/DDC抑制剂/ COMT抑制剂 中枢中枢外周外周 BBBBBB COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine 中枢中枢外周外周 BBBBBB COMT DDC 左旋多巴/DDC抑制剂 3-OMD Levodopa Dopamine COMT DDC 3-OMD Levodopa Dopamine 加入 COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-OMD 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 90180270360450540630720 常规治疗 加入恩他卡朋 (左旋多巴的剂量减少 30%) 时间 (min) 血浆中的左旋多巴 (ng/ml) Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127. 左旋多巴 正常 CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激 临床研究运动并发症患者中 l加用托卡朋“开”的时间增加了 15-25%，“关”的时间减少了26- 40%，一天开的时间增加了1.5 小时。 l减少了LD用量约16% l临床研究稳定的病人中，加 用托卡朋治疗，降低了ADL和 运动障碍积分，减少了LD用量 。 l问题：是否在起始使用LD时就 加用COMTI以获得平稳的血浆 浓度，降低发生运动并发症的 可能性？ 可能性存在 l在早期PD病人及PD猴模型 中，短效的激动剂比长效激 动剂更早出现异动症，提示 脉冲样刺激可能缩短从治疗 到出现运动并发症的时间 lStalevo 使用方法 l恩托卡朋由于半衰期短，应 随每次口服LD时服用，每次 均为200mg，每天不应超过8 片 COMTI的副作用 l与LD相似，可能出现恶心、呕吐、低 血压、精神症状 l异动症，主要出现于用药后的第一和第 二天，降低LD用量约15-30%后异动症 可被控制，不应减少COMTI的用量 l腹泻与便秘 l尿色改变药品的代谢产物所致 l托卡朋有肝毒性，1-3%肝酶上升 COMTI的优缺点（1） l优点 不需滴定，易于服用 减少“关”期，增加“开”期 在对LD有效病人中改善了运动和 ADL积分 如在起始服用LD时就加用 COMTI 可能降低发生运动并发症的危 险 COMTI的优缺点（2） l缺点 多巴胺副作用，特别是异动 症 尿色改变 托卡朋引起爆发性腹泻 托卡朋与肝毒性有关 4.抗胆碱能药物 l安坦 2mg bid-tid l苯甲托品 0.5-2mg bid l开马君 5-10mg tid l东莨菪碱 0.2-0.4mg Tid 从小剂量逐渐增加剂量 抗胆碱药物作用机制 l确切的机制尚不清楚，一般认 为基底节的神经递质中多巴胺 和乙酰胆碱处于平衡状态。PD 状态下出现不平衡。临床上胆 碱能药物能加重PD症状，抗胆 碱药物则减轻PD症状，支持这 个观点。 适用范围 l多用于较年轻的患者（ 60 岁） l静止性震颤为主要的症状（ 对强直、少动、步态和姿势 障碍无明显疗效） l认知功能正常 副作用中枢性 l记忆障碍 l精神错乱 l幻觉 l镇静和焦虑 l异动症口面部更易发生 副作用周围性 l口干 l视力模糊青光眼慎用 l便秘 l恶心 l尿储留前列腺肥大者慎用 l出汗障碍 l心动过缓 抗胆碱药的优缺点 l优点 一定的抗PD疗效，尤其是震颤 可能减轻流涎 缺点 对PD的功能残疾几乎无效 认知损害 可有撤药反应 毒蕈碱样副作用 金刚烷胺 作用机理不清，可能的机制： l增加多巴胺释放 l抑制突触间多巴胺再摄取 l直接作用于DR l抗胆碱作用 金刚烷胺的疗效 l对少动和强直的疗效比抗胆碱 药强，队震颤的疗效比抗胆碱 药弱 l单药治疗或与LD合用均有疗效 l既往认为疗效持续6周-6个月， 现有人认为疗效可持续更长时 间 使用剂量和注意事项 l100-200mg，qd-tid 以100mg/d起始，逐渐加量 l超过上述剂量无更大的改善， 且增加副作用的可能 l肾功能损害者应减少剂量 金刚烷胺的副作用 l精神错乱 l幻觉 l失眠 l恶梦 l斑 l踝部水肿 l口干 l视觉模糊 金刚烷胺可能的神经保护剂 l有证据（离体和活体）表明，金刚 烷胺是NMDA受体的拮抗剂，能保 护多巴胺神经元，避免兴奋性毒性 的损害。 l临床回顾性研究：长期服用金刚烷 胺，增加了生存率 l能改善LD诱导的异动症（猴模型 与人） 金刚烷胺的优缺点 l优点 一定的抗帕金森病的作用 部分病人中可能有抗异动症作用 可能的神经保护作用 l缺点 抗帕金森病作用有限 疗效可能很快减退 认知副作用 可能存在撤药反应 早期PD的药物治疗神经保护 lselegiline公认的保护剂 l已证明VitE无保护作用 l没有一种抗氧化剂、生物能量剂、 抗谷氨酸药、抗炎药证明临床有效 l测试中的神经保护剂：多巴胺激动 剂、力如太、辅酶Q10 早期PD的药物治疗症状治疗 （1） l过去的10年里，倾向于开始用激动 剂治疗，在疗效减退时再加上LD 与LD相比，减少了运动并发症 在早期病人中， 抗帕金森作用优 于安慰剂 早期病人中，抗帕金森病作用与 LD相仿 早期PD的药物治疗症状治疗 （2） l多巴胺激动剂单药治疗疗效 可持续数年 l加上LD后临床改善与单用 LD相仿，但减少了运动并发 症 l可能的神经保护剂 ITT人群 与左旋多巴比先用普拉克索治疗推迟了 第一个运动并发症的发生 . 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 左旋多巴 普拉克索 患者 (%) 月 P0.0001 n=111 n=78 先用普拉克索减少异动症发生 的危险 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 左旋多巴 普拉克索 患者 (%) 月 P0.0001 ITT 人群. n=81 n=37 Data on file. 先用普拉克索治疗减少了剂末 现象的发生 0 6 12 18 24 30 36 42 48 左旋多巴 普拉克索 患者 (%) 月 P0.02 Data on file. ITT 人群 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=94 n=71 一项10年前瞻性研究，141新病人 l一种DA激动剂金刚烷胺司来吉兰 l结果：120名患者10年后未服左旋多巴 ，未出现运动波动；服药3年后1需加 左旋多巴，5年10年共21名需加左旋 多巴； 早期PD的药物治疗抗胆碱能 药和金刚烷胺 l由于认知损害明显，倾向于 在老年（60岁以上）患者中 不用，而用于较为年轻的以 震颤为主要表现的轻度PD 早期PD的药物治疗已起用 LD治疗的病人如何处理 l多数医生选择增加激动剂而 不是增加LD剂量，研究证实 ，这样可以减少运动并发症 的危险 早期PD的药物治疗息宁控释 片和MadoparHBS有什麽作用？ 二项前瞻双盲对照研究显 示，早期病人单用控释片和普 通片在运动并发症的发生及发 生时间上没有差异。目前的看 法，没有理由在早期病人中常 规使用控释片，因为控释片价 格更贵，用量增加，也没有提 供额外的临床改善 运动并发症的治疗剂末现象 （1） l加用激动剂 l加用COMTI l如无异动症，可增加LD剂量， 或不改变每日总量情况下增加 服药次数 l使用LD长效制剂 运动并发症的治疗剂末现象 （2） l减少饮食中蛋白含量或服药 时避开蛋白饮食的时间 l皮下注射阿朴吗啡 l持续的多巴胺能刺激 运动并发症的治疗开期延迟 或无开期 l原因 胃肠道吸收缓慢，蛋白竞争性吸收 剂量不够，向脑转运减少 胃蠕动缓慢 l处理 加用COMTI，增加LD向脑内转运 LD小量增加，减少异动症的发生 避开进食时间，空腹服用 吗丁啉 运动并发症的治疗不可预计 的“关”发作 l发