蒽环类药物心脏毒性防治1郑荣生课件

蒽环类药物心脏毒性防治专家共识 （2011 中国版） 蚌医一附院 郑荣生 蒽环类药物导致的心脏毒性临床并不少见 北美一项包括100多个中心的研究表明，心肌病患者中约 有15在儿童期或青春期接受过蒽环类药物抗肿瘤治疗。 文献报道儿童急性淋巴细胞性白血病完成蒽环类药物治疗 6年后心脏的异常的发生率为65。 治疗实体肿瘤和血液肿瘤的蒽环类药物 柔红霉素（DNR） 去甲氧柔红霉素（IDA） 盐酸阿霉素（ADM) 表阿霉素（EPI） 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 吡喃阿霉素（THP） 脂质体阿霉素 脂质体柔红霉素 脂质体去甲氧柔红霉素 蒽环类药物治疗实体肿瘤和血液恶性肿瘤疗效确切,应用广 泛。在临床化疗方案中呈现出明显的剂量-效应线性关系. 但随着剂量的增加，其不良反应也愈加突出，尤其是心脏 毒性的累积作用，限制了它的长期使用。 蒽环类药物存在心脏毒性心脏毒性呈进展性与不可逆 性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。 早期监测并早期预防蒽环心脏毒性显得尤为重要,迫切需要 制定化疗患者心脏毒性的监测规范或防治指南。 阿霉素累积剂量与心衰发生的关系 阿霉素累积剂积剂 量心衰发发生率 Von Hoff DDSwain SM 400 mg/m23 % 5 % 550 mg/m27 %26 % 700 mg/m218 %48 % Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717. Cancer 2003; 97:2869-2879. 蒽环类药物的最大累积剂量 蒽环类药环类药 物推荐最大累积剂积剂 量 阿霉素（ADM）550 mg/m2 （放射或合并用药药，35%细细胞心肌纤维纤维 消失和胞质质空泡化：收缩纤维缩纤维 完全消失， 细细胞器消失，细细胞核变变性 Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637. 心电图 接受蒽环类药物治疗的患者有04l可出现心 电图异常 最常见的是ST-T改变、窦性心动过速、一过性房 性期前收缩、室性期前收缩及QRS低电压等。 最有价值的心电图异常是QRS低电压及明显的ST -T改变。QRS电压较原来降低13时应及时停药 ，否则易发生难以逆转的心力衰竭。 心电图异常由于受到的影响因素太多，故特异性 不高 超声心动图 超声心动图是一种敏感的非创伤性诊断技 术，目前最常用的无创性检测方法，已广 泛用于蒽环类药物所致心肌毒性的早期诊 断，但该方法特异性较差。 左室射血分数是用于监测左室收缩功能的 常用指标，过去认为随着蒽环类药物累积 剂量的增加，左室射血分数下降。 左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS） 最常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有重要 意义。 然而，LVEF常低估心脏损伤，LVEF正常者可有亚临床的心 功能损伤。 因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。 有研究显示,舒张功能障碍是蒽环类药物诱导的心功能障 碍的早期表现,用多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于 早期监测心脏毒性是一个敏感的方法. Am J Clin Pathol 2008;130:688-695 组织多普勒显像 有研究显示,舒张功能障碍是蒽环类药物诱导的心功能障碍的早期表现, 用多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早期监测心脏毒性是一个敏感的方 法.反映心室舒张功能的指标(如等容舒张时间、二尖瓣口血流速度)变化较左 室射血分数下降出现得更早。较常规超声心动图能更早期、敏感地发现变化 ，且舒张功能变化早于收缩功能变化。 由于组织多普勒显像技术是应用多普勒原理，受呼吸运动、仪器增益的改变 、心脏在心动周期的整体运动、多普勒超声束与心肌运动方向间夹角等诸多 因素的影响，故存在一定局限性。 心肌背向散射积分参数测定 背向散射积分 可用于识别心肌缺血、心肌梗死、左心室心肌肥 厚及 心脏移植排斥反应等。它是应用超声背向散射原 理，通过分析心肌背向散射信号的变化对心肌组 织 结构和物理学特性进行垃化分析，无创性地评价 心 肌细微结构及其功能变化的方法。 cTn(心肌肌钙蛋白) T/I： 应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高，且 与心脏舒张功能不全相关。 在出现明显的LVEF变化前，cTnT/TnI即可监测到阿霉 素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。 Circulation 1997; 96:2641-2648. 生化标记物 BNP ( 脑钠肽 ) 浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程 度的客观指标，可依此评价心脏功能。 研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间 BNP的升高与左室功能的损害是相关的。 J Clin Oncol. 2001;19:27462753. 生化标记物 ESMO关于化疗心脏毒性的临床实践指南建 议: 抗肿瘤治疗中定期监测cTn1(化疗结束时、结束 后12、24、36、72小时和1个月)和BNP (化疗结束 时、结束后72小时)以降低心脏毒性的发生危险。 心脏毒性的治疗 1、吸氧 2、对症处理 3、心力衰竭病人需常规使用3类药物：血管紧张 素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮 抗剂（ARB）和-受体阻滞剂 预后 蒽环类药物导致的心脏毒性一旦发生心力 衰竭提示预后不良。 心功能一者2年内死亡率超过50。 临床治疗只能延缓心肌病进展，但是不能 使心肌病逆转，最终需行心脏移植。 心脏毒性的预防 减少蒽环类药物心脏毒性的策略 充分评估心脏毒性的风险 调整用药剂量和方案 每周低剂量及延长持续滴注时间 采用其他剂型 聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLD） 天然抗氧化剂 （GSH,VC+VE，辅酶Q10等） 钙离子拮抗剂 （如维拉帕米） 加强监测心功能 右丙亚胺（DEX） 可有效预防蒽环类药物心脏毒性 目前已在美国、欧美等临床上广泛应用 右丙亚胺 有效的蒽环心脏毒性保护剂 v1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性 保护剂。 v1999年、2002年、2008年多次进入美国肿瘤化疗及放 疗保护剂临床操作指南。 v2007年，美国FDA特批DEX为蒽环药物外渗时的抢救剂。 v2010年，进入老年肿瘤NCCN指南 v2010年，进入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南 右丙亚胺 右丙亚胺为铁离子螯合剂,是一种真核DNA拓扑异构酶 催化抑制剂，通过迅速和完全的结合高价铁离子、亚铁离 子，甚至能从阿霉素与铁的复合物中置换出铁，并与阿霉 素螯合，减少自由肇的形成发挥心肌保护作用。 右丙亚胺不仅是被证明了的蒽环类化 疗患者的心肌保护剂，而且还可以用来预防心肌损 害120】。右内亚胺能降低临床、咂临床心脏毒性，fEi不 影晌化疗的缓解率和总生存率引J。黄酮类化合物 (如槲皮素、monoHER、quer(-itrin等)具有铁螫合作 用、抗氧化作用和碳酰还原酶抑制作用，能够凋审或 阻止葸环类抗乍素的心脏毒性22j。 自由基 线粒体 蒽环类抗癌药 游离态Fe3+ Fe3+ 右丙亚胺心脏保护机制 右丙亚胺 Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis 7 个心脏保护药物的随机对照研究: 1. N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ), 2. phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), 3.coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ), 4.vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) 5.L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) 6.Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) 7.Dexrazoxane ( 9 studies; 1403 pts ). First six mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD003917 Dex的临床试验-随机试验meta分析 试验试验 指标标 meta-分析（样样本量） ven Dalen1 (1013)a Seymour2 (1070) b 临临床心衰(RR)c 0.18 * NA 心衰d（RR）c 0.28 * 0.24 * 客观观有效率 e(RR)f 0.88 0.92 无进进展生存率（HR）g 1.13 NA 总总生存期(HR) g 1.07 NA *P0.0005 ua:数据来自6个随机试验 ub:数据来自6个随机试验 uc:RR1.0表明得益于使用右丙亚胺 ud:产生临床亚临床心衰 ue:包括CR或PR uf:RR1.0表明受益与使用右丙亚胺无关 ug:HR1.0表明不良事件更可能发生于未用右丙亚胺患者 uHR风险率 uNA没有分析 uRR相对风险性 Drugs 2005; 65 (7): 1005-1024 Reduce the relative risk of anthracyclines-induced cardiotoxicity 72-76% Without increase the chemotherapy failure or decrease long- term survival Drugs 2005; 65 (7): 1005-1024 Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD003917. Dexrazoxane组较少心衰的发生率 ( P 0.00001 ) 对缓解率无影响 ( P = 0.08 ) 右丙亚胺对接受蒽环类药物化疗的肿瘤患者 具有显著的心脏保护作用 且不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效 对于化疗导致的心脏毒性， 考虑联合使用右丙亚胺！ 如果治疗使用蒽环类药物，应密切监测心功 能！可加用右丙亚胺作为