护肝药物在肿瘤化疗中的应用探讨课件

保肝药物在肿瘤化疗中 应用的必要性 1 药物性肝损伤(DILI)的流行病学 美国在新英格兰杂志报道： 占住院肝病患者的2%-5% 占成人肝病患者的10% 占暴发性肝衰竭的25%-50% Victor J. Navarro, N Engl J Med 2006;354:731-739 我国： 占住院肝病患者的1%-5% 占急性肝炎患者的10% 占暴发性肝炎患者的12.2% 临床医师新的执业风险之一 中国DILI数据-抗肿瘤药物居第5位 汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文 共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况 Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013; 25:825-829 抗肿瘤药物与急性肝衰竭 2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因【1】 1 Ann Intern Med 2002; 137(12): 947-54 2 J Clm Pharmacol. 2013; 53(4): 435-43 导致 DILI的常见抗肿瘤药物分类 5 导致DILI的常见抗肿瘤药物分类 1、细胞毒类药物，如奥沙利铂、甲氨蝶呤、伊立替康等 2、激素类药物，如来曲唑、氟他胺、戈舍瑞林等 3、生物反应调节剂，如各类细胞因子和单克隆抗体等 4、分子靶向药物，如吉非替尼、索拉菲尼、伊马替尼等 5、抗肿瘤中药，如雷公藤、柴胡、淫羊藿等 2014年肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识 DILI的治疗原则 及时停用可疑的药物 正确使用抗炎、护肝、解毒的药物 同时治疗肝基础疾病和感染性疾病 积极改变饮食结构 护肝疗效不佳或肝衰时，请肝科医师会诊 6 预防药物性肝损伤的原则 及相关判断标准 7 护肝药物的预防使用 已有国内多个小样本、非随机的临床结果肯定护肝药物可以预 防抗肿瘤药物导致的DILI，但循证医学证据级别有待于进一步 提高 建议对于合并基础肝病、既往抗肿瘤药物肝毒性明显或用药剂 量较大的患者，抗肿瘤治疗的同时除了密切监视肝脏血清学指 标以外，可酌情合用抗炎、解毒、护肝药物，以期达到预防性 护肝确保治疗顺利完成的目的 8 2014年肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识 预防肿瘤药物相关性肝损伤的原则 9 2014年肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识 药物性肝损伤诊断 DILI（Drug-Induced Liver Injury）:药物或其代谢产物 直接（间接）损伤肝细胞，或诱发过敏反应所引起的肝脏 损伤 急性90%以上，3个月为界。慢性不足10% 多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（1年） 10 药物性肝损伤诊断 DILI的临床表现： - 少数有非特异性症状；症状明显者多为重症 DILI的生化指标： - 谷丙转氨酶（ALT）：HC主要指标，用于调整和监测药物用量 - 谷草转氨酶（AST）：ALT的补充检查指标，不能单独使用 - 碱性磷酸酶（ALP）：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标 - 总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标 11 药物性肝损伤诊断 时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期 初次用药后5-90天发病，HC15天，CS/MIXED 30天（特异质反应 和慢代谢药物除外） 停药后肝脏生化指标恢复：HC：8天内下降50%（高度提示）， 30 天内下降50%（提示）； CS/MIXED：180天内下降50% （提示） 有肝损伤的报告：药物说明书，或查阅药监部门的信息有报告 排除其他疾病和药物所致：HBV、脂肪肝、酒精性等 再次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现2倍酶升高 12 符合+ + ，或前三项有两项符合，加上第项，即可确诊DILI 需要进行保肝治疗的 高危人群 13 DILI的高危人群 年龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高 于成人，急性小儿白血病肝损害发生率达到45% KPS评分的高低与肝毒性密切相关：柔红霉素，随鼠龄增加肝 脏清除率和心脏毒性增加 女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自 免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下 降，如蒽环类药物、5-Fu等 肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等 14 合并基础疾病 病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素 乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 - 肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65% - 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中（或紧随其后）HBV DNA升高10 倍以上或绝对值达到109拷贝/ml - 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭， 5%以上患者死于肝衰竭 非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素 肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等 15 药物相互作用 药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长 -联合化疗、止吐药等 -辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压 药、解热镇痛药等 药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加 -CYP450 3A4与多种化疗药物代谢相关 -抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂 -二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为肝脏毒性 16 基因多态性 药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加，尽管 发生率相对低，但是往往导致致命性肝损伤 N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基 因多态性是DILI主要易感因素 NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝癌 美国，每年有120人死于因特异体质（Idiosyncratic）接受常 规剂量药物发生的急性肝损伤 17 GSH等抗氧化剂对肿瘤放化疗效果的影响 p方法： 以抗氧化剂、维生素、化学治疗和放射治疗为关键词，收集 1965-2003年 MEDLINE 13(1):22-8 PART: Altern Ther Health Med,2007;13(2):40-7 实验结果 研究类型受试例数 癌症类型 辅助剂化疗方案局部治疗疗效 增加 副作用 减少 观察性临床 63,口腔 癌 GSH, Vc,Ve 5-FU,PLM局部放疗是是 观察性临床 50,卵巢 癌 GSH顺铂,卡铂减瘤手术是是 随机对照实验 50,胃癌GSH顺铂无是是 观察性临床 11,结肠 癌 GSH5-FU,顺铂无未观察是 观察性临床 79,卵巢 癌 GSH顺铂,CTX无是是 观察性临床 27,宫颈 癌 GSH顺铂,博来霉素手术是是 观察性临床 16,卵巢 癌 GSH顺铂,CTX无未观察是 Head neck, 1994;16(4):331-339 Oncol, 1999;57(2):115-20 J Clin Oncol, 1995;13(1):26-32 Tumori,1990;76(6):590-594 Ann Oncol,1993;4(1):55-61 Ann Oncol,1992;3(2):117-121 Tumori,1987;73(4):337-340 CFDA批准的古拉定在肿瘤领域的适应证 用于酒精、病毒、药物及其他化学物质导致的肝损伤 的辅助治疗 用于电离射