卵巢癌的靶向治疗新进展 （1）课件

卵巢癌的靶向研究新进展 目 录 01 卵巢癌的诊疗现状与困境 02 卵巢癌的靶向研究新进展 03 阿帕替尼在卵巢癌的临床应用 卵巢癌的全球流行病学状况 http:/globocan.iarc.fr/Pages/Map.aspx 数据来源：globocan 2012 卵巢癌是发病率低，死亡率高的恶性肿瘤 CA CANCER J CLIN 2015;65:529 美国2015年统计学数据显示， 卵巢癌并不是女性发病率最高的前10位癌种，但是死亡率却位居第5位。 CA CANCER J CLIN 2015;65:529 卵巢癌的恶性程度高，死亡率高 美国2015年卵巢癌预计死亡与预计新发病例数之比高达 66.6% 中国卵巢癌的流行病学最新数据 CA CANCER J CLIN 2016;66:115132 中国的卵巢癌新发病率为52.1/10万人， 死亡率高达22.5/10万人。 每年新增3.6万患者，死亡1.6万患者 卵巢癌治疗的标准治疗流程 /美国NCCN指南2016版 手术 新辅助 术后辅助 一线：化疗为主 二线：化疗为主 标准治疗方法： 初始治疗以手术分期、细胞减灭术为主 大部分患者接受术后化疗 化疗药物：卡铂、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等 内分泌治疗：芳香酶抑制剂类阿那曲唑、来曲唑等 靶向治疗：贝伐单抗、奥拉帕尼、帕唑帕尼 卵巢癌治疗面临的困境 J Int Obstet Gynecol，August 2014，Vol. 41，No. 4 早期诊断难：无成熟的早期诊断方法 晚期患者多：就诊时仅25%位I期或II期，75% 为III期-IV期 治愈率低：长期徘徊，改善不大 复发率高：治疗后70%将复发 目 录 01 卵巢癌的诊疗现状与困境 02 卵巢癌的靶向研究新进展 03 阿帕替尼在卵巢癌的临床应用 卵巢癌治疗的热门靶点 卵巢癌的靶向治疗药物的最新研发状态 药物名称原研公司最高开发状态适应症 奥拉帕尼AZ上市（FDA，2014）BRCA 突变卵巢癌患者 贝伐单抗罗氏上市（FDA，2014）二线联合化疗治疗复发性卵巢癌 西地尼布AZ上市（EMA，2014）二线联合化疗复发性卵巢癌 帕唑帕尼GSKEMA上市申请，撤回一线单药维持治疗卵巢癌 尼达尼布BIIII期完成复发性卵巢癌 Trebananib安进III期完成复发性卵巢癌 索拉非尼拜耳II期完成，未开展III期复发性卵巢癌 舒尼替尼辉瑞II期完成，未开展III期复发性卵巢癌 曲妥珠单抗罗氏II期完成，未开展III期复发性卵巢癌 拉帕替尼GSKII期完成，未开展III期复发性卵巢癌 Olaparib 为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，PARP2，PARP3等） 抑制剂， PARP酶与肿瘤细胞的自动调节有关，如DNA 转运、细胞周期调控及DNA 修复。 2014年底FDA批准上市，用于治疗经3种及以上化疗失败的乳腺癌，及BRCA突变的晚 期卵巢癌患者。 PARP酶的作用机制 奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌 Lancet Oncology 2015 年发表 Lancet Oncology 2015,16:87-97. 总入组人数：162 主要终点：PFS 奥拉帕尼+紫杉醇+卡铂(81人) (200 mg bid） 紫杉醇+卡铂（81人） R 既往接受过大于既往接受过大于 3 3周期的铂类化周期的铂类化 疗进展的晚期卵疗进展的晚期卵 巢癌巢癌患者，患者，PFSPFS 时间时间6 6个月个月 奥拉帕尼维持 （400mg Bid） Lancet Oncology 2015,16:87-97. 奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌研究 一项随机对照、开放标签、多中心的2期临床研究 次要研究终点：OS、ORR、CA-125 全部患者的PFS结果 主要研究结果：全部患者的PFS 试验组别PFSP值 奥拉帕尼联合化疗组（n=81）12.2（95% CI 9.7-15.0）P=0.0012 化疗组（n=81）9.6 （95% CI 9.1-9.7） 主要研究结果：BRCA突变患者（41例）的PFS 试验组别PFSP值 奥拉帕尼联合化疗组（n=20）NR （95% CI 9.6-NR）P=0.0015 化疗组（n=21）9.7 （95% CI 7.3-10.0 ） 与单纯紫杉醇+卡铂联合化疗相比，Olaparib联合紫杉醇+卡 铂化疗后以Olaparib维持治疗显著延长晚期卵巢癌患者PFS 这种优势在存在BRCA突变的卵巢癌患者更加明显。 研究结论 奥拉帕尼单药维持治疗的最新进展 2016年9月8日 Lancet Oncology 在线发表 总入组人数：265 主要终点：PFS 奥拉帕尼400mg bid维持治疗 (n=136） 安慰剂维持治疗 （n=129） R 既往接受过既往接受过大于大于2 2周周 期期的铂类化疗进展的的铂类化疗进展的 晚期卵巢癌晚期卵巢癌患者，患者， PFSPFS时间时间6 6个月，患个月，患 者对前期化疗的疗效者对前期化疗的疗效 评价为评价为CRCR或或PRPR 一项随机对照、双盲、多中心的2期临床研究 本篇文章报告的主要结果为OS Lancet Oncology 2016. 奥拉帕尼单药维持治疗的研究设计 主要研究结果：OS 试验组别OSP值 奥拉帕尼组（n=136）29.8（95% CI 26.9-35.7）P=0.025 安慰剂组（n=129）27.8（95% CI 24.9-33.7） 主要研究结果：BRCA突变患者的生存获益更加显著 Lancet Oncology 2016. 血管生成是肿瘤生长的关键机制， 抗血管生成是目前卵巢癌治疗的最热门靶点 Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 侵袭32(13):1302-8. 主要终点：PFS 次要终点：ORR、OS、安全性、耐受性、生活质量 随机分组前为每 位患者选择了首 选化疗方案，每 周使用紫杉醇、 聚乙二醇脂质体 多柔比星(PLD) 或拓扑替康 J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8. 贝伐单抗AURELIA研究：PFS显著延长3.3月 含贝伐组的中位PFS较不含贝伐组可延长3.3个月（P0.001） 贝伐单抗AURELIA研究：OS未获得显著延长 J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8. 含贝伐组的中位OS较不含贝伐组可延长3.3个月（无统计学意义） 贝伐单抗AURELIA研究：ORR得到显著提高 评价标准化疗组化疗+贝伐组P值 RECIST11.8%27.3%P=0.001 GCIG CA-12511.6%31.8%P0.001 J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8. FDA据此研究批准贝伐珠单抗联合紫杉醇、PEG化多柔比星 脂质体或拓扑替康用于治疗耐铂的、复发性表皮卵巢癌，输 卵管或原发性腹膜癌 研究结论：贝伐单抗联合化疗能显著提高卵巢癌的PFS及 ORR，对OS无显著影响. 贝伐单抗AURELIA研究结论 西地尼布在复发型铂敏感型卵巢癌的3期临床研究 2016年4月21日 Lancet 在线发表 Lancet 2016,387:1066-74. 西地尼布III期研究-ICON6研究 一线接受铂类为基础的 化疗的复发卵巢癌患者 随机分组2:3:3 对照组同步用药组维持用药组 共有来自63个中心的456例患者入组， 所有患者都是化疗和手术后首次复发 6周期的铂类为 基础的化疗+安 慰剂 6周期的铂类为 基础的化疗+西 地尼布20mg/d 6周期的铂类为 基础的化疗+西 地尼布20mg/d 安慰剂维持安慰剂维持 西地尼布维持 20mg/d 随访 每3个月进行随访直至疾病进展， 随后-5年内每6个月进行随访， 5年后每年随访 主要终点是无进展生存期 次要终点包括总生存期、毒性 反应和生活质量。 国际多中心、随机、双盲、 三组对照研究 Lancet 2016,387:1066-74. 主要研究终点:PFS Lancet 2016,387:1066-74. 试验组别PFSP值 对照组（n=118）8.7（95% CI 7.7-9.4） 同步用药组（n=174）9.9（95% CI 9.4-10.5） 维持用药组（n=164）11.0（95% CI 10.4-11.7）P0.0001与对照组相比 次要研究终点:OS Lancet 2016,387:1066-74. 试验组别OSP值 对照组（n=118）21.0（95% CI 17.7-27.6） 维持用药组（ n=164） 26.3（95% CI 23.8-30.0）P=0.11 西地尼布III期研究-ICON6研究 安全性：维持组中更为常见的副反应为高血压、腹泻、甲状腺功能减退、嘶哑、 出血、蛋白尿和疲劳。 Lancet 2016,387:1066-74. 研究结论：西地尼布能显著提高卵巢癌二线治疗的PFS，对 OS无显著影响. 首个在卵巢癌中应用口服VEGF酪氨酸激酶抑制剂后明显提高无进展 生存的临床试验。 帕唑帕尼III期研究：一线维持治疗 J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3374-82 主要终点：PFS 次要终点：OS、安全性、生活质量 治疗直至PD 或不可耐受 的毒性 组织学确诊为卵巢， 输卵管或腹膜癌症 国际妇产科联合会（ FIGO）II-IV期 首次接受外科手术和 至少五个疗程的铂- 紫杉醇化疗之后无进 展 N=940 R 帕唑帕尼: 800mg/d N=472 1:1 安慰剂 N=468 多中心、随机、开放标签、对照III期临床研究 主要终点：无进展生存期mPFS为5.6个月（17.9m vs 12.3m），显著提高 次要终点：总生存期无显著差异 J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3374-82 帕唑帕尼III期研究：一线维持治疗 GSK撤回帕唑帕尼用于卵巢癌的申请 1./article/2014/03/31/us-glaxosmithkline-brief-idUSBREA2U0PB20140331 2. /article/71680 尼达尼布III期研究：AGO-OVAR 12研究 国际性随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验 尼达尼布 200mg bid, D2-21, q3w +紫杉醇175mg/m2, D1, q3w +卡铂AUC=5/6, D1, q3w x6 cycles (n=911) 安慰剂 +紫杉醇175mg/m2, D1, q3w +卡铂AUC=5/6, D1, q3w x6 cycles (n=455) 治疗直至 PD 或毒性不 可耐受 女性 年龄18岁 上皮卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌 FIGO stage IIB-IV ECOG PS 0-2 （n=1366） R 2:1 尼达尼布 200mg bid (n=911) 安慰剂 (n=455) Lancet Oncol 2015 Published Online November 15, 2015 主要终点：PFS 次要终点：OS、CA-125进展时间、生活质量 尼达尼布III期研究：AGO-OVAR 12研究 研究结果： mPFS：17.2 vs 16.6 m （HR 0.84 (95% CI 0.72, 0.98; p=0.0239） Lancet Oncol 2015 Published Onl