课件环孢素a治疗银屑病

环孢素A治疗银屑病 1 任重道远 十多年前，英国皮肤病专家Fry为纪念英 国皮肤科杂志创刊100周年的撰文中写到： “100年前第一篇关于银屑病的报告认为，银屑 病不仅能治疗，而且可以治愈；可惜100年的时 间证明，可以治愈的看法不正确；希望在今后 的100年内解决这个问题” 。 Fry L.Psoriasis.Br J Dermatol. 1988，119（4）；445 曹元华 邵长庚中国麻风皮肤病杂志1999 2 前 言 环孢素A（ciclosporin A）是一种中性亲脂 的环状多肽，由11个氨基酸序列组成，1969年, 在挪威的Hardanger Vidda首次从多孢木霉菌和 柱孢霉菌的代谢产物中提取到，并发现其具有 抗生素特性，在1972年，环孢素A的免疫抑制特 性才被发现。最初用于预防器官移植后的排斥 反应及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治 疗。1979年，美国FDA批准用于银屑病的治疗 。 3 前 言 最近，又发现了环孢素S，它是一种环 孢素家族新的衍生物，是D-丝氨酸-环孢素 的羟乙基衍生物,环孢素S的免疫抑制作用 至少相当于环孢素A,在治疗银屑病时,其疗 效具有剂量相关性,但该药对肝功能和肾功 能的影响还需进一步评价。 4 前 言 因为环孢素A的分子量很大 ，外用环孢素A 很难通过皮肤屏障，故有效治疗银屑病的外用 环孢素A制剂尚未研制成功，皮损内注射环孢 素A治疗银屑病虽然有效，但患者的依从性较 差。 5 药效学 环孢A是一种T细胞选择性抑制剂，能可逆性地 抑制T细胞增殖，作用于细胞周期中的G 0 期和G 1 期 。主要抑制Th细胞的功能。虽然银屑病的发病机理 仍不清楚 ，但T细胞免疫在银屑病的发病过程中占 有很重要地位。银屑病患者皮损中可见大量处于激 活状态的T细胞，表达HLA-DR和白介素-2（IL-2） 受体。系统给予T细胞生长因子IL-2可加重银屑病 患者病情。环孢素A治疗银屑病有很好的疗效也反证 了银屑病的发病与T细胞的介导有关。 6 药效学 环孢素A的生物活性主要与其氨基结构有 关，主要与1位N-甲基L苏氨酸，2位的 氨基丁酸，11位N-甲基缬氨酸关系最密切。 环孢素A与环素(cyclophilin)的活性位点结合才 具有活性，环素是一种存在于哺乳动物体内的 异构酶家族，环孢素A与环素形成复合体而发 挥免疫抑制作用。 7 药效学 环孢素A 环素复合体抑制钙调节素酶 （calcineurin）,体内信号从T细胞受体转导到 细胞因子启动的过程中必需钙调节素酶的协助 ,从而诱导许多细胞因子,包括T细胞生长因子 IL-2和白细胞介素-4（IL-4）的合成。环孢 素通过抑制细胞内钙调素酶而抑制IL-2基因转 录,使IL-2不能释放进皮肤。 8 药效学 因为IL-2是其它T细胞激活和增生的重要 因子，IL-2减少使得T细胞介导的免疫活性受 到抑制。所以环孢素降低了使银屑病发生发 展的特异炎症反应，这与环孢素通过预防免 疫系统抗器官移植排斥的机制相同。 9 药效学 环孢素A抑制IL-2产物还降低包括干扰 素-r（IFN-r）在内的其它T细胞细胞因子释 放，使细胞免疫反应受到抑制，降低了银屑 病的驱动因素。 10 药效学 环孢素可抑制诱导表达粘附分子的细胞因子 的产生（尤其是r-干扰素，IFN-r）。这样，环孢 素通过降低血管壁表面粘附分子表达，阻止各种 炎症分子从血管系统向皮肤组织移行。而且，粘 附分子在皮肤表达的减少，使得穿过该区的炎症 细胞几乎不可能在炎症区停留并被激活。 11 药效学 因为T细胞因子对角质形成细胞、抗原提 呈细胞、肥大细胞、多形核白细胞的免疫功能 影响很大，所以环孢素A的免疫抑制作用于T 细胞的同时，也间接抑制了这些细胞的功能。 ， 还有研究发现环孢素A可直接下调角质形 成细胞、抗原提呈细胞的免疫功能。 12 药物代谢动力学 第一种出现在市场上的环孢素A（商品名 Sandimmun，中文译为山地明）的生物利用度为 30，系统吸收可变度大且吸收不完全，这主 要是由于环孢素的系统吸收前的首过代谢和粘 膜渗透性很差造成的。 13 药物代谢动力学 经过微乳剂技术，改进了环孢素的生物利用度， 其新产品叫做（商品名Sandimmun neoral，中文译为新 山地明）。它由亲水溶剂、亲脂溶剂、表面活性剂和环 孢素A组成，它在体内的吸收快而完全，体内的浓度曲 线形成一个窄峰，达峰时间比山地明提早1小时，平均 峰浓度提高59%，平均生物利用度提高约29%。在临床应 用中其治疗效果优于山地明。 14 药物代谢动力学 新山地明增加了药物的生物利用度，同 时不增加药物的不良反应，故通过测定血浆 中环孢素A的浓度可适当减少环孢素A的用 量。 15 药物代谢动力学 环孢素A的分布：环孢素A分布于全身 各组织中，脂肪内浓度最高，其次为肝、 肾上腺和胰腺。血液中33%47%的环孢素 A存在于血浆中，淋巴细胞含4%9%，粒 细胞含5%12%，红细胞含41%58%。在 血浆中约90%的药物与血浆蛋白结合，其 中大部分为脂蛋白。 16 药物代谢动力学 半衰期可因测试方法及对象不同而差 异很大，其药物半衰期和剂量相关，口服 350mg 山地明,其半衰期为8.1小时 ,口服 1400mg ，其半衰期为14.4小时。 17 药物代谢动力学 环孢素A主要由肠道及肝脏CYP3A4酶 代谢，广泛地转化为15种代谢产物，大部 分代谢产物经胆道排泄，口服剂量的6%经 尿液排出，仅0.1%以原形经尿液排出。 18 药物间相互作用 由于环孢素A主要由肠道及肝脏CYP3A4 酶代谢，故使用任何CYP3A4酶代谢的药物 或物质均可改变环孢素的生物利用度，抑 制CYP3A4酶的药物或物质可提高环孢素的 血浆水平而增加其毒性。 19 药物间相互作用 抑制CYP3A4酶可提高环孢素的血浆水平的药物 或物质有：弱镇静作用抗组胺药，红霉素，克拉霉 素，头孢菌素，多西环素，诺氟沙星，环丙沙星， 酮康唑，氟康唑，伊曲康唑，西米替丁，甲基泼尼 松龙，别嘌呤醇，烈性酒。口服避孕药，地尔硫卓， 尼卡地平，维拉帕米，达那唑，雄性激素，溴隐停，甲氧 普胺，秋水仙碱，胺碘酮，二硫仑，丙戊酸钠，葡萄柚和 葡萄柚汁，HIV蛋白酶抑制剂（如英地那韦、尼氟那韦、 利妥那韦，沙奎那韦）。 20 药物间相互作用 诱导肝脏CYP3A4活化和降低环孢素血浆 浓度的药物和食品有：灰黄霉素，乙氧萘青霉 素纳，卡马西平，奥曲肽，苯巴比妥，苯妥因 ，吡格列同, 罗格列同，利福平及长期饮酒等 。 21 药物间相互作用 与环孢素有协同肾毒性的药物：西咪替 丁，雷尼替丁，两性霉素B，酮康唑，庆大 霉素，妥布霉素，万可霉素，氨基糖甙类， 双氯芬酸，奈普生，舒林酸，硫唑嘌呤，秋 水仙碱，利尿剂，马法兰，甲氧苄啶-磺胺 甲基异恶唑，他克莫司。 22 药物间相互作用 环孢素A可使毛地黄水平升高（危险： 毛地黄中毒）。使洛伐斯汀（lovastatin）水 平升高（危险：横纹肌溶解）。如果存在免 疫抑制，可减低疫苗效果，或使接种活疫苗 的人被感染。 23 适应征 除用于器官移植外，国内外已有将环孢素A用于治 疗狼疮性肾炎、皮肌炎、天疱疮、大疱性类天疱 疮、获得性大疱性表皮分解、白塞病、硬皮病、 特应性皮炎、白癜风、光敏性皮炎、蕈样肉芽肿 、扁平苔藓及外用治疗斑秃、全秃等皮肤病的报 告。 对于银屑病来说，环孢素只用于较严重的患 者,这些患者对常规治疗(外用疗法、UVB光疗、 PUVA、MTX、阿维A)不敏感或不适用。 24 禁忌征 绝对禁忌征：肾功能受损、不可控制的 高血压、过去或现在存在的恶性肿瘤（尤其 是淋巴瘤）、感染、妊娠、哺乳、合并使用 其他免疫抑制剂、原发或继发免疫缺陷、严 重慢性内脏疾患及超敏患者。 25 禁忌症 相对禁忌征：高血压、痛风、肝功能障 碍、高血钾、正服用肾毒性药物、滥用酒精 、吸收不良、过多光化学治疗、正在使用与 环孢素A存在药物相互作用的药物者。 26 环孢素A的剂型与用法 环孢素A的口服制剂有软明胶胶囊和口服橄榄 油溶液，胶囊分为10mg/粒、25mg/粒、50mg/粒、 100mg/粒；口服橄榄油溶液50ml/瓶，每毫升含环 孢素A100mg。每日的剂量通常分2次服用，口服液 要求患者按照说明书与饮料混合后服用。肌肉注射 剂为橄榄油溶液，50mg/5ml，静脉注射剂250mg/支 ，除含环孢素A外，每毫升还含650mg聚氧乙烯蓖麻 油和33%体积的乙醇，注射剂多于器官移植时使用 ，推荐剂量是口服剂量的1/3。 27 治疗方法与给药剂量 在欧洲进行的5个多中心临床试验中，发现环 孢素A的使用剂量和PASI评分降低的幅度呈正比。 457例严重银屑病（PASI18）成人患者参与了该 试验，被分为3组，分别给予环孢素A 1.25 mg /（ kg.d）、2.53 mg/（kg.d）、 5mg/（kg.d），治疗 3个月后PASI评分下降幅度分别为35、57、86 。治疗有效率（PASI降低75或评分8）在三 组患者中分别为24、52、88。其他的临床研 究中得到的结果与此相似。 28 治疗方法与给药剂量 环孢素A在治疗银屑病时其起始量为3mg/ （kg.d）为宜,分2次服用，若需增加剂量，则每2 周增加1次，直到最大剂量5mg/（kg.d）。但也学 者认为，当患者用常规治疗均无效，且病情严重 时，起始量可用至5.0mg/（kg.d），以迅速控制 病情。不管用那一种治疗方案，当疾病得到控制 时，均应逐渐减量，一般每次减量0.5mg1.0mg/ （kg.d），直到维持量。 29 环孢素A治疗特殊类型银屑病 大多数有关环孢素A的报道均局限于治疗 慢性斑块型银屑病，但环孢素A在治疗关节型 、脓疱型、红皮病型银屑病同样有效，且不需 要增大剂量。但国内傅雯雯报告（8例），治 疗伴有发热的泛发性脓疱型银屑病患者时，剂 量宜偏大，以5mg7mg/（kg.d）为宜。不过 ，这些研究样本不够大、大多未设对照组。 30 药物发挥作用时间 对慢性斑块性银屑病患者的多个 双盲、对照研究结果表明，用环孢素 A治疗4周后，PASI评分可下降 60%70。 31 与其他银屑病治疗方案合用 通常不主张合用系统治疗药物。但有一个新 的生物制剂依那西普（etanercept）除外,它与 环孢素合用在加强治疗作用的同时，不增加药物 不良反应。有将小剂量MTX和环孢素合用治疗顽 固性银屑病的报告，报告中述及可减少二者的用 药剂量，但不能减少副作用，并指出不宜长期联 合应用，由于MTX与环孢素A有不同的脏器毒性， 短期、交替使用可能更合理，使严重不良反应发 生率降低。 32 与其他银屑病治疗方案合用 尚有学者报告，对单用环孢素A无效的患者，将 麦考酸酯与环孢素A联合应用后，取得了满意的 疗效。需注意的是：正常剂量的环孢素A不宜与 免疫抑制剂和光化学疗法合用，因为这样有致癌 和加重免疫抑制的潜在危险性，但在环孢素完成 治疗疗程后，可用小剂量光化学疗法，以防病情 复发。 33 与其他银屑病治疗方案合用 用阿维A治疗或维持治疗的同时，可配合光 化学治疗，理论上阿维A能阻止免疫抑制剂与 紫外线联合应用所可能导致的皮肤恶性肿瘤的 发生。有学者报告，在过度期后引入柳氮磺胺 吡啶对大部分患者有效。 34 顺序疗法 顺序疗法通常分为三个阶段：1、银屑病 迅速清除阶段；2、过渡阶段；3、维持阶 段。在第一阶段，用环孢素迅速控制病情 的危重状态，一但病情稳定，进入过渡期 ，引入另一种系统治疗银屑病药物，如阿 维A，在维持阶段环孢素逐渐减量，阿维A 继续使用，可配合光化学治疗。 35 病情缓解时的药物维持 患者处于缓解期时，需长时间使用维持量 环孢素A。虽然在治疗斑块状银屑病中环孢素A 5mg/（kg.d）较2.5mg/（kg.d）疗效好，但在疾 病的维持阶段，3mg/(kg.d)就可使患者病情得 到很好的维持。 36 病情缓解时的药物维持 在一项研究中，环孢素5.0mg/（kg.d）,16 周后使86患者的皮损消退了70，然后将这 些患者分为2组，一组将环孢素减量至3.0mg（ kg.d），另一组用安慰剂，连用24周。结果环 孢素和安慰剂组分别有42、84患者皮损加 重至治疗前50，表明用环孢素5.0mg（kg.d） 治疗缓解的患者，减量至3.0mg（kg.d），病情 稳定能维持6个月。 37 联合外用治疗药物 可联合外用他卡西醇（萌尔夫） 、卡 泊三醇（达力士）、他扎罗汀（炔维） 、他骨化醇、糖皮质激素、煤焦油、糠馏 油、硫磺水杨酸、蒽林及润肤剂等。 38 复发特性 停用环孢素A后大部分可能会复发。复发的定 义为PASI评分增加至基线水平的50以上。病情 复发一般在停药2个月后。复发的情况每个患者均 不同，一些患者在停药后2周内复发，也有患者停 药4个月后病情仍处于缓解期。但环孢素A停药时 不会使病情加重或反跳。 39 药物安全性、耐受性 环孢素A在治疗斑块型银屑病和特殊类型银 屑病是有效的，但其具有潜在的不良反应。银屑 病本身不威胁人生命，故应重视其不良反应，如 肾毒性、高血压、恶性肿瘤、感染等。 40 药物安全性、耐受性 环孢素A对肾脏的影响分为功能性和器质性， 功能性改变是指无结构、器质的改变，仅由于肾小 球入球小动脉血管收缩使肾小球滤过率降低，血清 尿素氮和肌酐水平增高。器质性可分为两种情况： 一种为近端肾小管受损，另一种为入球小动脉血管 病。肾小管病可恢复，血管病却不能恢复。研究证 明，在血肌酐升高水平不超过正常水平的30时， 一般不发生器质性肾脏改变。 41 药物安全性、耐受性 根据WHO的标准，在长期使用环孢素A的患 者中，只有10患者发生高血压，对122例长期使 用环孢素A的患者进行分析，治疗前舒张压增高 是发生高血压唯一的危险因素。高血压的发生与 使用药物时间、剂量呈正相关。大多数患者在停 药后，血压均可恢复至正常。治疗环孢素A所致高 血压，一般选用钙离子拮抗剂。 42 药物安全性、耐受性 任何免疫抑制剂均有增加肿瘤