肾衰病人的药代动力学和药物剂量调整课件

肾衰病人药物代谢特点肾衰病人药物代谢特点 和药物剂量调整和药物剂量调整 药物的体内过程药物的体内过程 静脉用药静脉用药口服用药口服用药其它途径用药 其它途径用药 ( (直肠、吸入直肠、吸入) ) 血液循环血液循环脂肪、细胞内外液脂肪、细胞内外液 有有/ /无药理活性的代谢物无药理活性的代谢物 肾脏肾脏胆汁胆汁皮肤和肺皮肤和肺透析透析 生物利用度生物利用度 分布容积分布容积 生物转化生物转化 消除消除 肾脏是药物代谢的重要器官。肾功能肾脏是药物代谢的重要器官。肾功能 衰竭时，机体对药物的吸收、生物利用度衰竭时，机体对药物的吸收、生物利用度 、分布容积、蛋白结合率及药效反应等均、分布容积、蛋白结合率及药效反应等均 会发生很大的改变。会发生很大的改变。 同时肾脏易受各种药物或毒物的损害 ，因此肾衰患者用药更应慎重。根据肾功因此肾衰患者用药更应慎重。根据肾功 能情况选择合适的药物种类和剂量。能情况选择合适的药物种类和剂量。 肾衰对药物代谢的影响及用药调整肾衰对药物代谢的影响及用药调整 血液净化患者药物的调整血液净化患者药物的调整 肾衰时抗感染药物调整肾衰时抗感染药物调整 肾衰对药物代谢的影响肾衰对药物代谢的影响 肾衰对药物代谢和清除的影响主要是肾脏肾衰对药物代谢和清除的影响主要是肾脏 对原形药和代谢产物排泄情况的改变，药物的对原形药和代谢产物排泄情况的改变，药物的 生物利用度，药物的分布，排泄均受影响：生物利用度，药物的分布，排泄均受影响： 药物的吸收：胃肠道水肿，毒素潴留，影响药物的吸收：胃肠道水肿，毒素潴留，影响 吸收。吸收。 药物的分布：低蛋白血症，毒素影响药物蛋药物的分布：低蛋白血症，毒素影响药物蛋 白结合位点，游离型药物浓度高。白结合位点，游离型药物浓度高。 药物的排泄：肾小球滤过功能减退，肾小管药物的排泄：肾小球滤过功能减退，肾小管 分泌减少，药物半衰期延长。分泌减少，药物半衰期延长。 肾衰时药物的调整策略肾衰时药物的调整策略 整体把握患者病情整体把握患者病情 判断肾功能损害程度判断肾功能损害程度 进行药物的调整进行药物的调整 监测血药浓度监测血药浓度 重新评价药物的效果和副作用重新评价药物的效果和副作用 维持足够的疗效，最大限度的减低副作用维持足够的疗效，最大限度的减低副作用 患者病情的整体把握患者病情的整体把握 患者的现病史、既往史、个人史患者的现病史、既往史、个人史 尤其是用药史及药物过敏史尤其是用药史及药物过敏史 详细的体格检查，如身高、体重、身体水潴详细的体格检查，如身高、体重、身体水潴 留状态、慢性肝病表现等留状态、慢性肝病表现等 结合临床辅助检查结合临床辅助检查 判断肾功能损害程度判断肾功能损害程度 患者的尿量患者的尿量 血清肌酐、尿素氮血清肌酐、尿素氮 内生肌酐清除率内生肌酐清除率 肾功能损伤多以肌酐清除率表示 n Cockcroft-Gault公式： CCr=(140-年龄)BW(kg)/72SCr(mg/dl) 女性：CCrX0.85 药药 物物 的的 调调 整整 药物分为：药物分为：肾功能损害时仍能正常给药 肾功能损害后应禁用的药物 肾功能损害后应调整用药方法或剂量 药物种类选择药物种类选择 药物剂量调整药物剂量调整 药物的调整：药物的调整： 检查正在使用的药物，停掉不再需要的检查正在使用的药物，停掉不再需要的 药物药物 准备使用的药物确实是必要的准备使用的药物确实是必要的 尽量选择非肾脏排泄或双通道途径排泄尽量选择非肾脏排泄或双通道途径排泄 的药物的药物 分析药物的相互作用：所选药物与正在分析药物的相互作用：所选药物与正在 使用的药物不产生不良相互作用，不使毒使用的药物不产生不良相互作用，不使毒 性增加。性增加。 药物种类选择药物种类选择 由于药物容易损伤肾脏，因此应尽量由于药物容易损伤肾脏，因此应尽量 选择肾毒性小或无肾毒性的药物，药物及选择肾毒性小或无肾毒性的药物，药物及 其代谢产物对肾脏及其他系统毒性小。如其代谢产物对肾脏及其他系统毒性小。如 果不能避免，应监测药物浓度，监测肾功果不能避免，应监测药物浓度，监测肾功 能变化。能变化。 药物种类选择药物种类选择 减少给药剂量减少给药剂量 延长药物使用间期延长药物使用间期 减量减量+ +延长间期延长间期 血液净化后补充血液净化后补充 药物调整方法药物调整方法 方方 法：法： 药物剂量调整药物剂量调整 药物及其代谢产物非经肾脏途径排药物及其代谢产物非经肾脏途径排 泄，无需调整剂量泄，无需调整剂量 药物及其代谢产物主要经肾脏途径药物及其代谢产物主要经肾脏途径 排泄，则需要调整剂量排泄，则需要调整剂量 确定负荷剂量确定负荷剂量 许多药物需要给予一个负荷剂量以迅速达到 有效的治疗血药浓度。 肾功能不全时,负荷剂量是否需要调整取决于 药物分布容积的变化。 修正的负荷剂量=通常的负荷剂量 病人的Vd 正常人Vd 负荷剂量= CinitialVd Cinitial:开始要达到的目标血药浓度 Vd:药物分布容积(L/kg) 确定维持剂量确定维持剂量 维持剂量指维持稳定有效血药浓度的药物剂量。 维持剂量=平均血药浓度药物的清除率 维持剂量调整： 根据Ccr粗略估计 根据血清肌酐 根据肾小球滤过率和肾脏排泄率 根据半衰期 根据教科书、文献、厂商推荐 确定维持剂量确定维持剂量 每次剂量不变，改变给药间期每次剂量不变，改变给药间期 适用于治疗窗较宽的药物适用于治疗窗较宽的药物 适用于半衰期较短的药物适用于半衰期较短的药物 给药间期不变，改变每次剂量给药间期不变，改变每次剂量 适用于治疗窗较窄的药物适用于治疗窗较窄的药物 适用于半衰期较长的药物适用于半衰期较长的药物 同时改变给药间隔和每次剂量同时改变给药间隔和每次剂量 调整后的维持剂量=通常的维持剂量 病人的清除率 通常的清除率 根据肾衰程度粗略估计用药量根据肾衰程度粗略估计用药量 粗略估计粗略估计 Ccr Ccr ml/min ml/min 41-6041-6010-4010-40884884 药物用量药物用量正常量正常量% %75-10075-10051-7551-7525-5025-50 根据血肌酐调整药物剂量根据血肌酐调整药物剂量 假设前提假设前提 药物全部经肾脏排泄药物全部经肾脏排泄 药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性 延长给药间期延长给药间期 病人用药间期病人用药间期= =正常人用药间期正常人用药间期病人病人Scr(mg/dl)Scr(mg/dl) 减少每次剂量减少每次剂量 病人所需剂量病人所需剂量= =正常人剂量病人正常人剂量病人Scr(mg/dl)Scr(mg/dl) 根据肾小球滤过率和肾排泄率根据肾小球滤过率和肾排泄率 假设前提假设前提 药物经肾脏排泄的百分数（药物经肾脏排泄的百分数（fefe）不变，公式中不变，公式中 fe fe 可从药理学书籍中获得；可从药理学书籍中获得； 药物的代谢产物没有活性也没有毒性；药物的代谢产物没有活性也没有毒性； 肾脏病对药物代谢没有影响；肾脏病对药物代谢没有影响； 药物的总体清除率和药物的总体清除率和GFRGFR成正比。成正比。 首先计算药物调整因子首先计算药物调整因子Q Q Q = 1 - f e (1 - ） 正常GFR 病人GFR 根据肾小球滤过率和肾排泄率根据肾小球滤过率和肾排泄率 每次剂量不变，延长用药间隔每次剂量不变，延长用药间隔 用药间隔用药间隔= =正常间隔正常间隔QQ n n 用药间隔不变，减少每次剂量用药间隔不变，减少每次剂量 每次剂量每次剂量= =正常剂量正常剂量 Q Q n n 同时改变用药间隔和用药剂量同时改变用药间隔和用药剂量 每次剂量每次剂量=(=(正常剂量正常剂量 Q Q 选定间隔选定间隔)/)/正常间隔正常间隔 根据半衰期调整药物剂量根据半衰期调整药物剂量 假设前提假设前提 药物代谢产物无活性、无毒、非肾排泄药物代谢产物无活性、无毒、非肾排泄 延长给药间隔，每次剂量不变延长给药间隔，每次剂量不变 给药间隔给药间隔= =正常间隔正常间隔 (T(T1/2 1/2肾衰 肾衰/ T/ T1/2 1/2正常 正常) ) 减少每次剂量，给药间隔不变减少每次剂量，给药间隔不变 每次剂量每次剂量= =正常剂量正常剂量 (T(T1/2 1/2正常 正常/ T/ T1/2 1/2肾衰 肾衰) ) n n 同时改变每次剂量和给药间隔同时改变每次剂量和给药间隔 每次剂量每次剂量= =正常剂量正常剂量 (T(T1/2 1/2正常 正常/ T/ T1/2 1/2肾衰 肾衰) ) ( (选定间隔选定间隔/ /正常间隔正常间隔) ) 参考教科书、文献和厂商推荐参考教科书、文献和厂商推荐 可参考的书目可参考的书目 美国医师学院出版的美国医师学院出版的成人药物剂量调整指南成人药物剂量调整指南 美国医院药师协会出版的美国医院药师协会出版的药物信息药物信息 Brenner BM Brenner BM主编的主编的肾脏病学肾脏病学 Owen WF Owen WF主编的主编的透析与移植透析与移植 各种期刊数据库各种期刊数据库 文献、临床实践指南文献、临床实践指南 厂商推荐厂商推荐 其他计算公式其他计算公式 减量法： 病人所需剂量=正常人剂量/(a+b)病人Scr(mol/L)/K a: 非肾排泄分数； b: 经肾排泄分数； K: 正常人药物排泄常数 病人用药间期=正常人用药间期69.3/(a+b)病人Ccr 延长间期法： 部分抗生素常数部分抗生素常数 抗生素抗生素 a a b b K K ( (正常）正常） 正常半衰期正常半衰期 （小时）（小时） 头孢菌素头孢菌素IVIV 3 3 0.67 0.67 70 70 1 1 氨苄青霉素氨苄青霉素 11 11 0.59 0.59 70 70 1 1 青霉素青霉素G G 3 3 1.37 1.37 140 140 0.5 0.5 苯唑青霉素苯唑青霉素 35 35 1.05 1.05 140 140 0.5 0.5 庆大霉素庆大霉素 2 2 0.28 0.28 30 30 2.3 2.3 甲砜霉素甲砜霉素 2 2 0.24 0.24 26 26 2.7 2.7 红霉素红霉素 13 13 0.37 0.37 50 50 1.4 1.4 林可霉素林可霉素 6 6 0.09 0.09 15 15 4.6 4.6 多粘菌素多粘菌素B B 2 2 0.14 0.14 16 16 4.3 4.3 万古霉素万古霉素 0.3 0.30.1170.117 12 12 5.8 5.8 机体对药物的敏感性千差万别，影响药物机体对药物的敏感性千差万别，影响药物 的代谢的因素很多。上述公式的使用受严的代谢的因素很多。上述公式的使用受严 格的条件限制，不能盲目照搬套用格的条件限制，不能盲目照搬套用 书本上总结的也是某药物的一般规律书本上总结的也是某药物的一般规律 临床病人复杂多样，必须个体化考虑临床病人复杂多样，必须个体化考虑 要考虑药物要考虑药物- -药物相互作用药物相互作用 要考虑药物要考虑药物- -食物相互作用食物相互作用 治疗药物监测必须注意病人的年龄、性别、 体重,是否合并使用其他药物、是否有肾脏以外其 他器官损伤。 治疗药物监测成为一个发展很快的新领域,它 体现了用药方案的个体化;提高药物疗效,预防药 物中毒,减轻医生负担。 但目前在临床工作中血药浓度监测并没有得到 很好的、广泛的应用。 治疗药物监测治疗药物监测 治疗药物监测治疗药物监测 合并肝肾衰竭的病人合并肝肾衰竭的病人 肝肾毒性较强的药物肝肾毒性较强的药物 血液净化病人血液净化病人 以下情况特别需要进行治疗药物监测以下情况特别需要进行治疗药物监测： 有必要进行治疗药物监测的药物有必要进行治疗药物监测的药物 抗癫痫药：抗癫痫药：苯妥英钠；酰胺咪嗪；苯巴比妥；苯妥英钠；酰胺咪嗪；苯巴比妥； 扑痫酮；乙琥胺；丙戊酸扑痫酮；乙琥胺；丙戊酸 抗心律失常药：抗心律失常药：利多卡因；奎尼丁；普鲁卡因酰胺；利多卡因；奎尼丁；普鲁卡因酰胺； 普萘洛尔普萘洛尔 强心药：强心药：地高辛地高辛 抗哮喘药：抗哮喘药：氨茶碱氨茶碱 三环类抗抑郁药：三环类抗抑郁药：阿米替林；去甲阿米替林；丙米嗪；阿米替林；去甲阿米替林；丙米嗪； 去甲丙米嗪去甲丙米嗪 抗躁狂症药抗躁狂症药：锂：锂 氨基糖甙类抗生素：氨基糖甙类抗生素：庆大霉素；链霉素；卡那霉素；妥布霉素庆大霉素；链霉素；卡那霉素；妥布霉素 免疫抑制剂：免疫抑制剂：环孢素环孢素A A 药物调整总结药物调整总结 病史、体检、评价肾功能病史、体检、评价肾功能 明确药物的正常起始量和维持量剂量明确药物的正常起始量和维持量剂量 调整药物调整药物 确定药物的种类和剂量确定药物的种类和剂量 减少每次用量增加用药间隔 监测 重新评价和调整剂量 药物蓄积的治疗原则药物蓄积的治疗原则 停用可疑的过量致中毒药物停用可疑的过量致中毒药物 给予拮抗药物给予拮抗药物 非透析病人非透析病人: : 利尿、导泄利尿、导泄 血液净化技术清除过量药物血液净化技术清除过量药物 血液透析血液透析 血液灌流血液灌流 腹膜透析腹膜透析 血浆置换血浆置换 药物蓄积时应用血液净化技术药物蓄积时应用血液净化技术 经停药及支持治疗，中毒症状无明显缓解经停药及支持治疗，中毒症状无明显缓解 引起心血管、呼吸、中枢神经系统严重合引起心血管、呼吸、中枢神经系统严重合 并症并症 合并严重的水、电解质、酸碱紊乱合并严重的水、电解质、酸碱紊乱 适应症：适应症： 不同血液净化技术的选择依据不同血液净化技术的选择依据 药物特性药物特性 分子量分子量 体内分布容积体内分布容积 溶解特性溶解特性 蛋白结合率蛋白结合率 病人的情况病人的情况 有无禁忌症有无禁忌症 血液透析血液透析 最适于血透清除的药物特点最适于血透清除的药物特点 中小分子量中小分子量 水溶性，水溶性，Vd 50ml/min ， GFR 10 50ml/min, GFR 50ml/min, q8 12h GFR 10 50ml/min，q24 48h GFR 50ml/min, q8h GFR 10 50ml/min，q8 12h GFR 50ml/min, q6h GFR 10 50ml/min，q8 12h GFR 50ml/min ， GFR 10 50ml/min, GFR 50ml/min, q8h GFR 1050ml/min，q81