癫痫诊疗热点概述ppt课件

癫痫诊疗热点概述 南京医科大学附属脑科医院 神经内科 余年 yn_ 2015-04-22 概 述 更新的癫痫定义和终止 癫痫疾病负担的再认识 癫痫诊断的新方式与新分类 已有的抗癫痫药物治疗原则 正在研究中的癫痫治疗药物靶点 未来癫痫研究的方向 癫痫的定义 理论性（概念性）定义 conceptual (theorematic) definition 2001/2005 实用性（操作性）定义 practical (operational) definition Part1. 更新的癫痫定义和终止 概念定义-2005 Part 1. 更新的癫痫定义和终止 Fisher R S, Boas W E, Blume W, et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE)J. Epilepsia, 2005, 46(4): 470-472. 癫痫的概念定义 癫痫发作（epileptic seizure）旧称痫性发作，是指大脑神经元异常和 过度的超同步化放电所造成的临床现象。(诱发性和非诱发性) 对一般临床不易发现症状而仅在脑电图（EEG）上出现异常放电者， 不称之为癫痫发作。 癫痫（epilepsy）是一种脑部疾患，特点是持续存在能产生痫性发作 的易感性，并出现相应的神经生物学、认知、心理学以及社会等方面 的后果。诊断癫痫至少需要一次以上的痫性发作。（2005年国际抗癫痫联 盟 ） Part 1. 更新的癫痫定义和终止 Fisher R S, Boas W E, Blume W, et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE)J. Epilepsia, 2005, 46(4): 470-472. 癫痫的概念定义 癫痫具有三个要素： 至少一次以上的痫性发作史 反复痫性发作的倾向及易感性 出现相应的神经生物学认知心理及社会等 方面的障碍 Part 1. 更新的癫痫定义和终止 旧实用性定义 目前普遍使用的实用性定义 (以下称为)是： 出现至少2次(间隔至少24 h)非诱发性癫痫发作时，就 可诊断癫痫。 不难看出： 概念性定义是对癫痫本质特征的抽象、理论性概括， 缺乏临床可操作性和实用性。 实用性定义则是量化癫痫本质特征的具体指标，具有 较好的临床可操作性，其简便实用性已经过长期临床 和流行病学研究的验证。 旧实用性定义有着大量临床和研究数据作为支撑 。 Part 1. 更新的癫痫定义和终止 旧实用性定义一些不足和缺陷 (1)一次发作后不能诊断癫痫 (2)未涵盖反射性癫痫 (3)独立于“癫痫”的癫痫综合征 (4)未定义何时才能确定癫痫已不存在 (resolved epilepsy) Part 1. 更新的癫痫定义和终止 Operational (Practical) Clinical Definition of Epilepsy Epilepsy is a disease of the brain defined by any of the following conditions: 1.At least two unprovoked (or reflex) seizures occurring more than 24 hours apart; 2. One unprovoked (or reflex) seizure and a probability of further seizures similar to the general recurrence risk (at least 60%) after two unprovoked seizures, occurring over the next 10 years; 3. Diagnosis of an epilepsy syndrome. Epilepsy is considered to be resolved for individuals who had an age- dependent epilepsy syndrome but are now past the applicable age or those who have remained seizure-free for the last ten years, with no seizure medicines for the last five years. Fisher et al., 2014, DOI: 10.1111/epi.12550 This material is copyrighted by the author(s) and provided as a courtesy for non-commercial educational use Part 1. 更新的癫痫定义和终止 Part 1. 更新的癫痫定义和终止 举例 1 65岁男性，6周前左侧MCA脑梗死，目前出 现一次非诱发性癫痫发作。 诊断癫痫？ 旧定义 不诊断 新定义 诊断（再发风险大于70%*） Part 1. 更新的癫痫定义和终止 Hesdorffer, Dale C., et al. “Is a first acute symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure.“ Epilepsia 50.5 (2009): 1102-1108. 举例 2 6岁男孩，间隔3天共出现两次发作，均在玩电子游戏（闪 光强烈）中发作，EEG有异常光阵发性反应 (photoparoxysmal response)。 诊断癫痫？ 旧定义 不诊断 新定义 可诊断（反射性癫痫） Part 1. 更新的癫痫定义和终止 Hesdorffer, Dale C., et al. “Is a first acute symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure.“ Epilepsia 50.5 (2009): 1102-1108. 举例 3 40岁男性，仅有1次发作，表现为左手抽搐后继发GTCS，EEG右侧 额颞区痫样棘波，MRI显示右侧额区发育不良（FCD）。 诊断癫痫？ 旧定义 不诊断 新定义 不诊断（再发风险不明确） 治疗？ 可以 Part 1. 更新的癫痫定义和终止 Hesdorffer, Dale C., et al. “Is a first acute symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure.“ Epilepsia 50.5 (2009): 1102-1108. 举例 4 85岁男性，6岁和8岁各有1次发作，EEG、MRI等检测正 常，8-10岁接受抗癫痫药物后停药，一直未再发。 诊断癫痫？ 旧定义 诊断 新定义 不诊断（“resolved epilepsy” ） Part 1. 更新的癫痫定义和终止 Hesdorffer, Dale C., et al. “Is a first acute symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure.“ Epilepsia 50.5 (2009): 1102-1108. 举例 5 70岁男性，15岁和70岁各有1次发作，EEG、MRI检查正 常。 诊断癫痫？ 旧定义 诊断 新定义 诊断（再发风险60-90%） 治疗？ 可不治疗 Part 1. 更新的癫痫定义和终止 Hesdorffer, Dale C., et al. “Is a first acute symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure.“ Epilepsia 50.5 (2009): 1102-1108. Part 2.癫痫疾病负担的再认识 Part 2.癫痫疾病负担的再认识 癫痫疾病负担的再认识 高收入国家癫痫患病率为 5-8， 低收入国家中为 10，农村地区可能更高。 高收入国家中癫痫患者死亡率是普通人群 2-5 倍 低收入国家中则高达 37 倍 癫痫发作后前 5 年死亡率最高 合并症增加癫痫患者疾病负担，并且影响药物选择和预后 癫痫合并的神经精神并发症是导致死亡率增加的主要原因 Part 2.癫痫疾病负担的再认识 Dupuis N, Matagne A, Staelens L. Anti-ictogenic and antiepileptogenic properties of brivaracetam in mature and immature rats. 2015 Mar 25. doi: 10.1111/epi.12973. 诊 断 癫痫的诊断主要基于患者以及知情者对于癫痫发作准确和 系统的描述，可能不需要特异性的检查。 近年来由于智能手机的发展，使得癫痫患者家属能够实时 记录下癫痫发作过程；但仍然存在一些由于医生不能鉴别 癫痫与其他类似癫痫疾病而导致的误诊 近年诊断学方面的进展包括影像学技术的改进，应用癫痫 特异性成像序列和分析方法，使之能够检测出微小的致痫 性病灶 明确了自身免疫性脑炎（自身免疫性癫痫）的新类型 遗传学技术的进展有助于发现更多的致癫痫基因 Part 3.癫痫诊断的新方式与新分类 Dupuis N, Matagne A, Staelens L. Anti-ictogenic and antiepileptogenic properties of brivaracetam in mature and immature rats. 2015 Mar 25. doi: 10.1111/epi.12973. 自身免疫性癫痫 定义 自身免疫性癫痫是一种癫痫综合征 (epileptic syndromes). 多数发生与血清中某种自身抗体有关 Most of them are occurring in association with serum autoantibodies. 少数患者由T细胞所致的免疫反应所致(血清学阴性) Some syndromes of A.E. may also involve T-cell-mediated immunity， Seronegative autoimmune epilepsy. 二者可推定为或部分导致这种癫痫综合征发生 Both are presumed to be responsible or partly responsible for the development of the syndrome. 这种综合征定义为“自身免疫性癫痫”。 They are defined as autoimmune epilepsy. C.P. Panayiotopoulos (ed.), Atlas of Epilepsies, DOI 10.1007/978-1-84882-128-6_21, # Springer-Verlag London Limited 2010 李乐超, 余年, 狄晴. 自身免疫性癫痫J. 临床神经病学杂志, 2013, 26(4):316-319. Part 3.癫痫诊断的新方式与新分类 VGKC NMDARNMDAR GluR3GluR3 GADGAD HuHu YoYo EncephalopathyEncephalopathyLimbic Limbic epilepsyepilepsy MaMa AMPA GABABGABAB Autoimmune Epilepsy Autoimmune encephalitis CV2/CRMP5CV2/CRMP5 Autoimmune diseases, SLE, SSS, H.EAutoimmune diseases, SLE, SSS, H.E（anti-TPO Ab or anti-Tg Ab）, et al , et al GM1 李乐超, 余年, 狄晴. 自身免疫性癫痫J. 临床神经病学杂志, 2013, 26(4):316-319. LimbicLimbic encephalitis Part 3.癫痫诊断的新方式与新分类 药物治疗一般原则 总体来说，70% 的患者在采用合适的药物治疗后能达到无癫痫发作。 无任何一种单一的药物可作为所有患者一线治疗的最理想药物， 对于部分性发作的患者，新型抗癫痫药物的疗效并不如旧的药物。但 这些新型抗癫痫药物均有其独特的特点，无酶诱导作用，在某些癫痫 患者中可优先选择。 新诊断为全面性发作的患者：与部分性癫痫相比，全面性发作患者中 单药治疗的研究更少。 仅有的一项长期双盲儿童失神发作研究显示，乙琥胺癫痫缓解率与丙 戊酸类似，且均优于拉莫三嗪。 另一项纳入全面性发作和未明原因癫痫患者的研究指出，丙戊酸耐受 性高于托吡酯，比拉莫三嗪更有效，可作为这些患者的首选用药。 Epilepsy: new advances. Lancet. 2015 Mar 7;385(9971):884-98. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60456-6. Part 4.已有的抗癫痫药物治疗原则 优化抗癫痫药物治疗的关键性决策步骤 （1）决定何时开始治疗：开始抗癫痫药物治疗需要仔细评估患者风险获益， 并结合患者或家属的意见。大部分情况下，没有刺激因素，存在至少两次癫 痫发作（发作间期大于 24 小时）就需要开始治疗；如果是一次发作，但复发 风险很高时也需要治疗。 （2）选择最适合的抗癫痫药物：选择最可能控制癫痫且不良反应最小的药物 。必须考虑年龄、性别、患者癫痫的类型、不良反应、药物相互作用、并发 症、禁忌证、给药方式、价格、患者对癫痫复发和药物不良反应的态度等因 素。 （3）优化剂量：旨在以最低的药物剂量控制癫痫发作。如果癫痫持续发作或 出现不良反应再调整剂量，规律监测患者治疗反应。 （4）当癫痫未控制时需要修正治疗方案：排除治疗不依从的患者。重新评估 诊断正确与否以及癫痫分类。药物难治性癫痫患者可能需要早期联合治疗， 在联合治疗时需要注意药物相互作用。也可早期考虑手术治疗。评估合并症 并干预、平衡患者治疗获益和风险、避免过度治疗。 （5）管理无癫痫发作的患者：在癫痫发作停止 2 年后可考虑逐步停用抗癫痫 药物，但需要小心。应该考虑到继续治疗的不良反应、癫痫复发的预测因素 、开车问题以及其他日常生活问题，并考虑患者及家属的意见。 Part 4.已有的抗癫痫药物治疗原则 不同癫痫类型主要抗癫痫药物疗效 （1）对部分性发作和大部分全面性发作均有效的药物包括： 丙戊酸钠、苯二氮卓类、苯妥英钠 / 扑米酮（两者对失神发作无效）、拉莫 三嗪、左乙拉西坦（对强直性发作和失张力发作疗效未证实）、托吡酯（失 神发作疗效未经证实）、唑尼沙胺（针对大部分全面性发作的疗效研究较少 ）、卢非酰胺（失神发作和原发性全面性强直 - 阵挛发作疗效未经证实）、 非尔氨酯（对失神发作、肌阵挛发作、原发性全面性强直 - 阵挛发作的疗效 未经证实）。 （2）主要对局灶性癫痫、伴或不伴继发性全面发作癫痫有效的药物包括： 卡巴咪嗪、苯妥英、奥卡西平、艾斯利卡西平（这些针对原发性全面性强直 阵挛发作也有效）、拉科酰胺、吡仑帕奈、瑞替加滨（爱原发性全面性癫痫 中疗效未经证实）、加巴喷丁、普瑞巴林、氨己烯酸。 （3）对失神发作有疗效的药物：乙琥胺（对肌阵挛发作也有效）。 Part 4.已有的抗癫痫药物治疗原则 Dupuis N, Matagne A, Staelens L. Anti-ictogenic and antiepileptogenic properties of brivaracetam in mature and immature rats. 2015 Mar 25. doi: 10.1111/epi.12973. 非药物治疗 1) 手术：一旦患者被确诊为耐药性癫痫，一定要及早评估手术治疗，尤其是一侧海马硬化或具有其 他可切除灶的患者。有时即使 MRI 未发现明显病灶，只要功能影像学提示异常，仍可手术切除。 2) 姑息治疗：如果无法切除癫痫病灶，也可打断痫样放电的重要传播途径，即进行姑息治疗。比如 胼胝体切开术、多处软脑膜下横线为切断术以及半球切除或功能性半球切除等。 3) 迷走神经刺激器：在上胸部置入脉冲发生器，通过向迷走神经放电来控制癫痫的方法已成为 12 岁以上患者的耐药性部分发作性癫痫的辅助治疗方法。 4) 生酮饮食：用于儿童耐药性癫痫，似乎对所有类型都有效。 5）新兴治疗方法：治疗耐药性癫痫的技术正在蓬勃发展着，不少新兴方法浮出水面。目前较为成 熟的包括一些高科技颅内外装置。比如一种颅内装置，通过向双侧丘脑前核发送编码好的电流信号 来控制癫痫，已被 FDA 认可并推荐；另一种处于三期临床试验中的设备可以探测到脑内的痫样放 电，并向放电灶发送电刺激以打断病灶的异常电活动。还有一些不太成熟的技术，比如立体定向放 疗、干细胞治疗、基因治疗等，也很有前景。 7）补充和替代疗法：补充和替代疗法包括西医范畴之外的一系列医疗保健理论、措施、药品等。 不管是否出于治疗癫痫的目的，这些疗法在癫痫患者中应用广泛，但迄今为止，尚无有力证据证实 它们对癫痫有效。相反，某些“天然药品”甚至还对癫痫患者有害。比如用于增强认知功能的“银杏叶” ，由于具有肝药酶诱导作用而使血中苯妥英及丙戊酸的浓度下降，甚至还会使癫痫恶化。广泛用于 缓解抑郁症状的“圣约翰草”也不例外。但也不能一概而论，某些天然药物便已在动物实验中表现出 抗痫功能，不过要进入临床却还有漫漫长路要走。 Part 4.已有的抗癫痫药物治疗原则 癫痫治疗理念的进展 抗癫痫发作 Anti epileptic seizure 抗癫痫形成 Antiepileptogenic properties 抗癫痫发作形成 Anti-ictogenic properties 王学峰, 刘晓娅. 癫痫的药物治疗:值得关注的热点与争论J. 中华神经科杂志, 2012, 45(4):217-219. DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2012.04.001. Dupuis N, Matagne A, Staelens L. Anti-ictogenic and antiepileptogenic properties of brivaracetam in mature and immature rats. 2015 Mar 25. doi: 10.1111/epi.12973. Part 5.正在研究中的癫痫治疗药物靶点 尚在研究中的可能具有预防（抗癫痫发 生）或神经保护作用的化合物 （1）抗癫痫药物：某些已上市的抗癫痫药物在动物模型研究中显示具有抗癫痫发生或神经保护的 作用，包括苯妥英钠、丙戊酸、左乙拉西坦、乙琥胺、托吡酯等。但尚未在人体研究中证实。 （2）饮食治疗：某些动物研究显示生酮饮食具有抗癫痫发生或神经保护作用。