强直性脊柱炎课件_1

强直性脊柱炎 遗传因素在强直性脊柱 炎发病中作用的研究进 展 遗传因素在强直性 脊柱炎发病中作用 的研究进展 HLA-B27 B27以外的MHC基因 非MHC基因 遗传因素在强直性 脊柱炎发病中作用 的研究进展 HLA-B27 B27以外的MHC基因 非MHC基因 1. B27的分子结构 2B27与强直性脊柱炎的遗传关系 3. B27的地理分布与强直性脊柱 炎的关联性 1. B27的分子结构 2B27与强直性脊柱炎的遗传关系 3. B27的地理分布与强直性脊柱 炎的关联性 1. B27的分子结构 B27分子由2 条多肽链组成, 1条链或重链, 分子质量约44103, 它们与另1 条链或轻链 即2 微球蛋白(分子质量约12103) 结合共同 组成B27分子。其相对分子量约56103 1. B27的分子结构 B27基因是人类MHC I分子B 位点上的 等位基因, 位于人类第6 号染色体短臂上 , 由8 个外显子和7个内含子组成, 编码分 子量43103 的糖蛋白 1. B27的分子结构 现已发现B27基因有38 个亚型 (2701-2739), 且多数亚型与强直 性脊柱炎有关, 这些等位基因编 码的重链具有相同的分子结构, 分为三部分 : 1. B27的分子结构 : (1) 胞外区: 含: 1、2、3 三个区域, 分别由1-90、90-182、182-274 位氨基 酸组成。 (2) 跨膜区: 由313338 位氨基酸组成 。 (3) 胞内区: 由313338 位氨基酸组成 。 1. B27的分子结构 多数亚型是从普遍存在的B2705(尤 其是B27052)演化而来，如通过点 突变产生B2703、2709和2704，通 过基因转换产生B2701、2702和 2708。 1. B27的分子结构 2B27与强直性脊柱炎的遗传关系 3. B27的地理分布与强直性脊柱 炎的关联性 2B27与强直性脊柱炎的遗传关系 强直性脊柱炎是一种具有高度遗传 性的疾病, 关于强直性脊柱炎的家系 和孪生研究显示了遗传易感性的多 基因模型, 且有重要的数据证明B27 是直接参与了强直性脊柱炎的发病 。 2B27与强直性脊柱炎的遗传关系 强直性脊柱炎的易感性大部分( 90% )是由遗传因素决定, 其中大约 36%的基因是HLA连锁基因, 还有一 些非HLA的基因参与。有研究发现, B27阳性者患A S 的概率是B27阴性 者的200300 倍。 2B27与强直性脊柱炎的遗传关系 在强直性脊柱炎家系中,晚生子女较 早生子女患病率高,病情也重,可能与 父母生育年龄较大,不良基因更易传 递下移有关,并与人类主要组织相容 抗原密切相关, 表明强直性脊柱炎有 明显的家族聚集现象 2B27与强直性脊柱炎的遗传关系 强直性脊柱炎表现为明显的家族聚 集倾向, 通过患病受累同胞对共享0 条单倍型的期望值与观察值的比较, 发现HLA区域对强直性脊柱炎家族 聚集性影响的S 为3.2, 表明HLA 区 域内存在强直性脊柱炎易感基因位 点。 2B27与强直性脊柱炎的遗传关系 双生子分析显示, 同卵双生子的强直性脊柱炎 患病一致率为50% ,而异卵双生子则为15% , 表明遗传因素在发病中起着重要作用; 进一步 分析发现B27阳性异卵双生子的患病一致率 为20%, 提示B27基因对强直性脊柱炎的发病 有重要作用, 但尚有其他遗传因素参与强直性 脊柱炎的发生。 2B27与强直性脊柱炎的遗传关系 与强直性脊柱炎最相关的亚型是 HLA-B*2705, B*2702, B*2704和 B*2707，中国汉族B2704亚型频率 最高(50.9%),其次B2705(40.7%), B2704比B2705与AS更相关。 2B27与强直性脊柱炎的遗传关系 国内外对A S 患者家系全基因组扫 描, 显示HLA 基因区是A S 的主要遗 传易感位点,但也存在HLA 基因区外 的其他遗传易感基因。 2B27与强直性脊柱炎的遗传关系 Zhang 等采用416 个平均距离约为 8.85 cm 的微卫星标记对180 个强 直性脊柱炎患者家系中的244 对受 累同胞对进行全基因组扫描连锁分 析, 除了证实HLA 基因区仍是强直 性脊柱炎的主要遗传易感位点外, 还 发现了6 q,11q 上的遗传易感位点。 2B27与强直性脊柱炎的遗传关系 顾明敏等对上海地区强直性脊柱炎 患者家系的全基因组扫描分析也表 明, HLA 基因区是A S 遗传易感的主 要位点, 并提示D3S1292、 D4S1535和D18S64可能与强直性 脊柱炎存在连锁。 1. B27的分子结构 2B27与强直性脊柱炎的遗传关系 3. B27的地理分布与强直性脊柱 炎的关联性 3. B27的地理分布与强直性脊柱 炎的关联性 近年来, 随着分子遗传学技术的发展 和人类基因组研究的深入, 对强直性 脊柱炎的研究已取得很大进展, 除与 B27有密切关系外, 还与B27地理分 布有关 3. B27的地理分布与强直性脊柱 炎的关联性 例如, 白种人B27阳性率约为6% 8% , 强直性脊柱炎发病率约为 0.2%; 中国人群的阳性率约为8% , 发病率约为0.3%;而加拿大印第安海 达族人阳性率高达50% , 强直性脊 柱炎的发病率也增高至4.3%; 日本 人的阳性率仅0. 5% , 其强直性脊柱 炎发病率也极低, 约0.006%。 3. B27的地理分布与强直性脊柱 炎的关联性 然而, 这种平行关系并不是绝对的, 如东南亚、西非某些地区的群体中 ,B27阳性率约2% 6%, 但发病率 却很低。 遗传因素在强直性 脊柱炎发病中作用 的研究进展 HLA-B27 B27以外的MHC基因 非MHC基因 1HLA-B基因 2DR基因 3LMP 和TAP基因 4. MICA 基因 5. 其他 1HLA-B基因 2DR基因 3LMP 和TAP基因 4. MICA 基因 5. 其他 1HLA-B基因 除B27外, B60 是第1 个被证实与A S 有关的分子 最初发现B60（+）/B27(+)个体比单 独B27(+)高36 倍的危险性 1HLA-B基因 但Brown 等研究英国白人HLA I类基 因与强直性脊柱炎的相关时发现 ,B60（+）/B27(-)个体对强直性脊柱 炎的危险性也有提高, 提示B60是次 于B27的独立易感基因 1HLA-B基因 在加拿大的多发家系中也发现有 35%的危险性。在日本发现与其有 关。 另外，也有研究发现B38、B40和 B52与强直性脊柱炎相关。 1HLA-B基因 2DR基因 3LMP 和TAP基因 4. MICA 基因 5. 其他 2DR基因 DR 分子与强直性脊柱炎的关联已在不同人 群中均有报道。 B row n发现强直性脊柱炎患者中的频率比正 常B27 (+ ) 的对照人群明显增高, 且DRI 纯合 子比DR 抗原杂合子更易于致病, 提示DRI 与 强直性脊柱炎的关联不依赖B27分子。 2DR基因 在法国强直性脊柱炎多发家系研究中,DRI- DQ 5 单倍型优先传递给家系中患强直性脊柱 炎的孩子。 在意大利人群的强直性脊柱炎患者中显示 B27-DR2单倍型关联。 2DR基因 在芬兰发现DR4 和强直性脊柱炎的关联。 DR7 在英国与幼年型强直性脊柱炎有关。 在日本成人强直性脊柱炎并发虹膜炎的患者 中显示与DR8 相关, 且DR8 参与的单倍型 (HLA-A2-B46-DR8) 与银屑病关节炎有关 2DR基因 在挪威成人强直性脊柱炎患者中也发现与 DR8 相关; Brow n 等发现DR8 纯合子与强直性脊柱炎 有强关联(P = 0.01) ,而杂合子却无相关(P = 0.07)。 2DR基因 同时B row n等发现DR12对A S 具有保护性 作用, 而作为DR12 来源的DR5也与强直性脊 柱炎负相关。 1HLA-B基因 2DR基因 3LMP 和TAP基因 4. MICA 基因 5. 其他 3LMP 和TAP基因 MHC II类区域存在抗原加工和转运 基因LM P ( low molecular weight protein) 和TAP ( transporters associated with antigen processing) , 内源性抗原必须在胞 质内经LM P“消化”, 然后再经TAP 转运到内质网腔内, 与初生的HLA重 链和轻链结合。 3LMP 和TAP基因 至今未发现证据说明LM P基因强直 性脊柱炎有独立的关联, 也未发现 TAP基因对强直性脊柱炎易感, 但不 排除这两种基因在研究与A S 易感 的扩展单倍型时仍具有意义。 1HLA-B基因 2DR基因 3LMP 和TAP基因 4. MICA 基因 5. 其他 4. MICA 基因 M ICA(MHC class I chain relaed A locus)是距HLA -B 着丝粒端最近(40 kb) 的具有高度多态性的位点,已发 现等位基因16 个, 基因产物主要表 达在上皮细胞和成纤维母细胞上。 4. MICA 基因 在日本人群中M ICA 基因与B27等 位基因存在极强的连锁不平衡 ,B*2705 MICA *007 B* 2704 与M ICA 010各自呈强连锁不平衡; 4. MICA 基因 在英国白人和上海汉族人的强直性 脊柱炎中MICA分子跨膜区A4 等位 基因与B27基因存在连锁不平衡, 而 MICA 本身未发现与强直性脊柱炎 独立的关联。 1HLA-B基因 2DR基因 3LMP 和TAP基因 4. MICA 基因 5. 其他 5. 其他 HLA区域尚存在对强直性脊柱炎易 感的其他基因,如在西班牙巴斯克人 群中发现了A 9 及其亚型A*2402 与 强直性脊柱炎易感。 遗传因素在强直性 脊柱炎发病中作用 的研究进展 HLA-B27 B27以外的MHC基因 非MHC基因 非MHC基因 研究表明，IL-23R(白介素23受体) 、ARTS1（apoptosis-related protein，凋亡相关蛋白）、ERAP1 （endoplasm in reticulum aminopeptidase，内质网氨肽酶） 和IL-1（白介素1）A区域基因与强 直性脊柱炎发病易感性相关。 非MHC基因 国内古洁若等研究了ARTS1基因2个 新定位的SNP(单核苷酸多态性)与强 直性脊柱炎相关,中国人IL-23R、IL- 23和IL-17表达异常增高与强直性脊 柱炎发病相关。 强直性脊柱炎实验室检查 的临床意义 强直性脊柱炎实验室检查 的临床意义 强直性脊柱炎的实验室检查包括血 小板计数( PLT) 、白细胞(WBC)及 中性粒细胞计(GRAN) 、血沉 、C- 反应蛋白(CRP)和免疫球蛋白IgG、 IgM、IgA等。 强直性脊柱炎实验室检查 的临床意义 血小板计数、血沉、C-反应蛋白、 IgA均可出现升高的改变 但只有C反应蛋白和IgA与疾病活动 性相关,可作为强直性脊柱炎活动性 评价的指标。 1.血小板增高 强直性脊柱炎患者可出现反应性血 小板增多，因强直性脊柱炎为一炎 性过程,多种细胞因子的相互作用使 得巨核细胞系增生,使得血小板计数 增多和大血小板比率上升 1.血小板增高 但从临床上看,强直性脊柱炎出现血 小板异常率较类风湿关节炎低。 2.血沉和C-反应蛋白 血沉和C反应蛋白是重要的炎症指标 ,前者比后者受因素影响较多，如红 细胞形态、血红蛋白异常、贫血及 测定条件等 2.血沉和C-反应蛋白 强直性脊柱炎活动期红细胞沉降 率升高。但是有报道表明,其与疾 病活动性无明显联系。 3.基质金属蛋白酶23 (MMP23) MMP23在强直性脊柱炎患者中 显示炎症活动性,且与血沉、C反 应蛋白相关 3.基质金属蛋白酶23 (MMP23) 强直性脊柱炎治疗后症状缓解与 MMP23下降平行,因此推测MMP23 是参与强直性脊柱炎局部病理过程 的重要因素 4.B27 近年来B27的相关研究较为深入 因正常人B27阳性率4%5%，AS 患者B27阳性率85%90% ,所以不 可用一项指标做出诊断 4.B27 但特别值得提出的是,双侧