原发性胆汁性肝硬化课件幻灯

（ PrimaryPrimary Biliary Biliary CirrhosisCirrhosis，PBCPBC） 原发性胆汁性肝硬化 Addison 和Gull于1851年首先描述了一种好 发于中年女性的以肝内胆汁淤积为主要表现的慢 性疾病，1857年Hanot首先将本病称为原发性胆 汁性肝硬化（ PBC）。 概 况 好发于中年女性 起病隐袭，早期症状轻微，病程呈慢性进展性 临床表现为慢性胆汁淤积性疾病特点 主要的病理改变是非化脓性、破坏性肝内胆小管炎 症，最终导致纤维化及肝硬化 常伴有其他自身免疫性疾病 病因及发病机制不清 原发性胆汁性肝硬化疾病特征 一、流行病学 地域差异 西欧及美国发病率较高，大约为 2-24/10万，年发病率0.4-3%，近年有增加趋势 亚洲、非洲少见 死亡率约占肝硬化死亡总数的0.62.0% 最近国内报道，健康体检者原发性胆汁性肝硬化特 异性抗体AMA-M2阳性为0.16% l用ELISA法筛查5011例健康体检者中AMA-M2抗 体，同时排除非PBC异常。 l 结果：AMA-M2阳性8例，发生率0.16% l 男1例，女7例，年龄40岁 l 4例不明原因AKP、_GT增高，无 l 症状，符合PBC l 2例肝穿病理符合PBC l 结论：中国无症状PBC患者并不少见。 二、二、病因与发病机制病因与发病机制 l病因不清、发病机制尚未阐明。 l可能和病毒、细菌、真菌感染或环境因素有关。 l家族发病率高于一般人群100倍，遗传因素在发 病中起重要作用。 l多种证据表明本病和自身免疫功能紊乱有关。 l与丙酮酸脱氢酶复合物抗体抗线粒体抗体（ AMA），尤其是M2亚型密切相关。 l1、抗线粒体抗体（AMA） lAMA共分为1-9型，其中AMA-M2型为PBC的特异性 抗体，95%的患者阳性。 l部分PBC患者，肝脏病理证实为典型胆管改变，但 AMA-M2阴性，为PBC一种亚型。 l有研究表明，M2伴M4、M8阳性的患者病情严重，而 仅M2或M9阳性病情较轻，发展致重度纤维化仅2%。 lAMA是否参与发病尚无证据。但可能参与靶器官的损 伤。 lAMA-M2的靶抗原是位于线粒体内膜的2-含氧酸 脱氢酶复合体（2-OADC），其中最主要的抗原组 分是丙酮酸脱氢酶的E2亚型（PDC-E2）。 PDC-E2 只存在于PBC患者的胆管上皮细胞。 lPDC-E2可诱导体液免疫反应，激活自身免疫性T 淋巴细胞，导致免疫损伤。 l原核、真核细胞中PDC-E2高度保守，可导致与人 体的交叉反应。 l l2、分子模拟学说 l分子模拟 l 病原体感染机体，或机体接触某些化学物品时 ，由于病原体上的某些抗原表位与人体组织蛋白的 抗原表位相同或相似，或化学物品改变修饰人体自 身蛋白的分子结构，导致病原体刺激机体产生的激 活淋巴细胞或抗体与组织抗原发生交叉反应，引起 组织损伤。 l l大肠杆菌（E.Coli) l PBC患者中发生E.Coli性尿路感染率高; l 经常发生尿路感染者AMA阳性率高; l PBC患者的血清能与E.Coli的PDC-E2发生反应 l分枝杆菌、脑膜炎奈瑟氏菌 l氟烷、替尼酸、双肼屈嗪 可诱导自身抗体形成，抗体可识别人类PDC- E2并发生反应。 模拟外源化学物品与PBC患者血清的反应得到 肯定结果。 l3、T细胞应答 PBC病人的小胆管周围大量的淋巴细胞浸润 体外试验证实PBC病人的淋巴细胞可导致自体的 胆管损伤。 l免疫组化证实主要为CD4+和CD8+T淋巴细胞 l机体产生自身抗原特异性T细胞，识别PDC-E2 ， 并产生交叉免疫反应 l通过细胞毒性作用或分泌细胞因子造成胆管损 伤 l4、胆管上皮细胞（BEC） lPBC患者BEC分泌和表达多种免疫相关因子，使BEC成 为强烈的免疫靶器官 l主要分泌：IL-6、TNF、黏附因子、 MHC分子 lIL-6 促进B细胞的分化和免疫球蛋白生成 lTNF 破坏胆管上皮的屏障作用，毒性物质流入胆 l 汁，损伤胆管； l 诱导BEC黏附分子、抗原、HLA-的表达、 l 增加T细胞的毒性 l黏附因子 增强免疫反应，加重胆管损伤 l正常情况下肝细胞和BEC表达HLA-I很弱、 HLA-基本不表达。长期淤胆也可使肝细胞和 BEC表面HLA I、 HLA-II型抗原表达增加， 而引起免疫损伤。 l HLA I 有助于细胞毒性T细胞的粘附 l HLA-II 可激活T细胞介导的免疫应答，使 l 其成为活化的T细胞攻击的目标。 l5、遗传因素 lPBC患者家族中第一代亲属PBC的流行率为4-6%， 是一般人群的100倍。 不发病者血清中也多可发 现免疫异常现象。 l英国160例PBC患者调查，10个家庭中13例家庭成员患PBC ，发生率6.4%。 l遗传与环境因子（化学环境、激素刺激、共同的 生活环境）有同样重要作用。 l组织相容性复合体（MHC）含有许多肽片段和T细 胞受体，其中HLA编码的HLA-DR8被认为是PBC 的危险因子。 l6、其它相关因素 l结构蛋白 有研究发现PBC病人胆管上皮细胞表面 的 7H6 水平明显低于正常人与其他肝病患者，而 这种结构蛋白的缺乏使胆汁从胆道易于逆向返流。 l疏水胆酸 疏水性胆酸具有细胞毒性，胆汁淤积时 大量的疏水胆酸损伤胆管上皮，同时加重淤胆。 l 高浓度引起胆管上皮细胞死亡 l 低浓度可以激活FAS受体，促进细胞的凋亡。 l 发病的基本原理 l 在多种因素的作用下，机体产生针对 自身小胆管的自身免疫现象，胆管上皮 的免疫耐受被破坏，胆管受到异常免疫 打击而发生炎症、坏死、胆汁淤积，最 终导致肝脏纤维化和肝硬化。 三、病理特点 早期特征 外周血嗜酸性粒细胞增加，汇管 区大量嗜酸细胞侵润。 三联征 淋巴细胞浸润、胆管细胞多型性损 害以及上皮样细胞肉芽肿形成 Mallory氏小体形成 汇管区胆管长期慢性 损伤和淤胆，胆管增生明显 l临床分为4期 l期非化脓性胆管炎症和胆管坏死 l 汇管区淋巴细胞浸润，胆管上皮细胞变性，可有由淋 巴细胞、浆细胞等多种细胞等形成的肉芽肿样病变。 l期小胆管增生期 l炎症从汇管区向外延伸，周围肝细胞空泡变性，胆管 破坏加重同时伴小胆管增生。 l期瘢痕形成期 l桥样坏死和纤维隔形成，伴淤胆。 l期肝硬化期 l结节性肝硬化形成，可见再生结节。 PBC大体标本 四、四、 临床表现临床表现 PBC临床特征 l病程呈渐进性，发展缓慢，无特异临床表现 l早期表现为皮肤瘙痒、有或无黄疸，瘙痒可出 现黄疸之前。 40%无临床症状。 l合并肝炎病毒感染易误诊为肝炎而贻误诊治。 l黄疸一旦出现即不会消失。 l早期出现特异AMA-M2抗体 l尚无特效治疗方法。 临床分期 l按照PBC病程进展的自然经过，一般将其分为 四期。 肝功能正常无症状期 ： l AMA-M2阳性，无症状，大约持续6年，5年存 活率约95%。 肝功能异常无症状期： 实验室指标异常，60%肝硬化表现，80%在5年 内出现症状与体征。诊断到死亡时间8-12年。 症状期： 出现典型症状与体征 皮肤瘙痒 不同程度的黄疸 脂肪泻，体重下降 形成黄色瘤 此期约5-10年，5年存活率约为50%左右 。 症状阳性（%）症状阳性（%） 疲乏70食欲下降20 瘙痒6695骨痛16 深色尿52腹痛16 黄疸4782胃肠出血1316 腹泻3060停经5 PBC 常见症状 PBC 常见体征 体征 阳性率（% ） 体征阳性（%） 色素沉着4585肝肿大5386 皮肤抓痕25脾肿大2837 黄色瘤1950骨压痛24 蜘蛛痣32脊柱塌陷320 黄疸4182骨关节病442 眼色素环12水肿14 甲低1822腹水749 l l失代偿期： l进展性肝衰竭和门脉高压症. l肝脾肿大、腹水、出血甚至昏迷。 l病人存活时间仅为3-5年。 lMetcalf报道 l 29例无症状PBC患者，肝穿病理证实27例符合 PBC病理改变。追踪18年结果： l AMA阳性，肝功能正常，无症状76%在2年内出现 症状，83%在5年内出现肝功能异常。 l AMA阳性，肝功能不正常，无症状，40%在6年内 进展为典型PBC。 l AMA阳性，肝功能不正常，有症状，10年内死亡 （其中50%在5年内死亡）。 并发症 lPBC可能和多种自身免疫性疾病并存。 l 干燥综合征 80% l 自身免疫性甲状腺炎 25% l 关节炎 42% l 甲状腺功能低下 18-22% l 自身免疫性肝炎 10% 五、实验室检查 lAMA lAMA分为9个亚型，其中M2型为PBC特异型抗体，特 异性95%，滴度1：40为阳性。 lAMA高滴度阳性，无症状及生化指标异常，仍应考虑 PBC。 lAMA高滴度阳性，伴症状及生化指标异常，无须肝穿 病理检查可诊断PBC。 l5%生化及病理符合PBC者，AMA阴性。病程及预后 与PBC患者无异。 lAMA亚型与多种疾病相关 lAMA滴度变化与疾病严重程度不平行。 AMA亚型及意义 lAMA-M1 见于梅毒、干燥综合征 lAMA-M2 PBC lAMA-M3 药物诱导的系统性红斑狼疮 lAMA-M4 PBC合并自身免疫性肝炎 lAMA-M5 自身免疫性溶血、系统性红斑狼疮 lAMA-M6 药物肝炎 lAMA-M7 自身免疫性肝炎 lAMA-M8 重型PBC、自身免疫性肝炎 lAMA-M9 PBC家族成员、药物性肝炎 l碱性磷酸酶（ALP） l ALP广泛存在于人体组织中，成人血清中主要为肝 型ALP。胆道梗阻时肝细胞合成ALP增多，大量ALP释放 入血，使血清ALP增高。 lPBC时 96%病人ALP可增高2-10倍。 -谷氨酰转肽酶（-GT） 血清中的-GT主要来自肝胆系统，增高机制与ALP 相同，但易受药物、酒精等诱导，特异型不如ALP。 PBC病人一般增高5倍以上。 l国外有报道70例PBC患者服用UDCA治疗，其ALP（660）、-GT （131）水平高者疗效低于ALP、-GT低水平者。以此预测UDCA 疗效。 l血清胆红素（BIL） lBIL是预测PBC患者生存期的最重要指标 BIL34mol/L，预期寿命约8-13年 ； BIL35-100mol/L 为2-7年 ； BIL100mol/L 则2年 BIL是决定肝脏移植时机的重要依据 BIL144-170mol /L； 预计生存期1年，为肝移植的适应症 lALT、AST l正常或轻度增高，一般不超过正常上限的5倍。 l血脂 l早期为高密度脂蛋白（HDL）、胆固醇（CH） 增高，晚期下降。 l凝血酶原时间 l凝血酶原时间延长。 l早期：注射维生素K可恢复 l晚期：肝功能衰竭，注射后不能恢复 六、诊断与鉴别 根据美国肝脏病学会（AASLD）2000年制定 的PBC诊断标准 （Hepatology 2000；31:1005）， 碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、胆固醇增高； AMA1:40； B超未发现肝脏外胆道梗阻的征象，即可诊断为PBC。 若AMA阴性可做肝脏活检协助诊断。 如果只有AMA阳性，但血清碱性磷酸酶不高，应定期随 访。 l国内学者认为诊断标准应包括以下 几个方面： l肝内淤胆的临床症状和体征 l肝脏生物化学功能表现为肝内淤胆的特征 l线粒体抗体阳性 l肝组织学检查显示肝内小胆管的损伤和炎症 l影象学检查无胆道系统梗阻 l必要时随访6-12个月，以除外梗阻性黄疸和恶性肿瘤 l鉴别诊断 l淤胆型药物性肝病 l服药史 l可有发热、皮疹，随后出现黄疸、瘙痒 l停药后黄疸消退 l早期嗜酸性细胞升高 lAMA阴性 l肝脏病理无胆管病变 l原发性硬化性胆管炎 l病因不明，可能是自身免疫因素有关 l男性成人多见。 l缓慢起病，持续性黄疽，可伴低热、瘙痒 l黄疸，肝脾肿大、贫血，晚期出现肝硬化 lERCP：肝内,肝外胆管多发性狭窄和囊性扩张 l确诊依赖于病理检查。 自身免疫性肝炎 年轻女性多见 临床为“慢性肝炎”，因症状相似又称为“狼疮样 肝炎”； 有多种自身抗体存在（抗核抗体、抗平滑肌抗体 等）； 血清球蛋白增高； 肝炎病毒指标均为阴性； 激素治疗效果显著。 PBCPBC PSCPSC 发病年龄30岁60岁40岁左右 性别90%女性66%男性 起病隐袭，发展缓慢 间歇发作性发热、黄疸 、腹痛 症状长期黄，一般情况好黄疸，间歇发冷发热 肝区痛轻或无有 炎性肠病极少多见 AMA多为（+）（） ERCP无异常发现 胆管呈串珠状、枯树枝状 组织学 叶间胆管乳头状增生，上皮细 胞变性坏死，淋巴细胞浸润。 肝外胆管弥漫性硬化，胶 原纤维增生呈串珠状。 七、治疗 药物治疗： 熊去氧胆酸（UDCA）唯一治疗PBC有效药物 胆汁中2种胆酸：疏水性胆酸、亲水性胆酸 疏水性胆酸去氧胆酸盐、鹅去氧胆酸 膜去垢剂。具有表面活性分子，可 与生物膜结合，造成生物膜损伤。 亲水性胆酸熊去氧胆酸 细胞保护作用。不具有活性分子，不 溶于脂类，无生物膜毒性。 PBC胆汁淤积 疏水性胆酸损伤胆管上皮细胞 加重淤胆 肝纤维化 l作用机理 l在肠道中竞争性减少疏水性胆酸吸收 l被吸收后在胆小管与碳酸中H+结合 HCO3- 促进胆汁分泌和流动 l调节PBC免疫异常。减少肝细胞、胆管细胞 lHLA I、 HLA-II的表达 减少免疫活性T 细胞产生。 l服用方法 l推荐剂量：10mgKg/d，分3次口服 l最小剂量： 4-5mgKg/d l最大剂量：15mgKg/d l许多研究表明I、II期效果好，、期效果差，血 清BIL2mg，疗效甚微。 l停药后可出现反跳，需要长期甚至终身用药。 l国外报道1004例服用UDCA 10mgKg/d，3- 48个月观察结果： l30-60%症状改善 l20-80%服药15个月，ALP、 -GT、ALT、 lAST下降