四环素类药学医药卫生专业资料课件

四环素类 抗生素 指导老师：杨思芸 朱丽莎 苏强 李林 吴亮 随何欢 组员： 陈桂翻 李芸瑶 李兴 国 李丹 邱兴禹 汤新涛 杨智杰 张雪 C 目 录 ONTENTS 0 1 绪论 0 2 分类 0 3 临床选择与比较 0 4 总结 第一部分 绪论绪论 Part one 四环素类 本类药物的化学结构中均具有菲烷的基本骨架，为酸、碱两性 物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，临床一般 用其盐酸盐。四环素(tetracycline)、土霉素(tetramy-cin，氧 四环素)、金霉素(chlortetracycline，氯四环素)和地美环素 (demeclocycline,去甲金霉素)(地美环素因毒性重而退出市场) 属天然四环素类。美他环素(metacycline，甲烯土霉素)、多西 环素(doxycycline，强力霉素，脱氧土霉素)和米诺环素 (minocycline，二甲胺四环素)替加环素属半合成四环素类。 。 关于土霉素的命名 土霉素又叫氧四环素 40年代末期，辉瑞公司（Pfizer）的研究人员通过土壤收集和 测试的方法发现了土霉素，并为此申请专利，在专利获得批准 的前一个星期，公司CEO不幸去世，临终前他交待继任人：“ 如果这个抗生素土壤筛选计划有任何结果，不要再犯象青霉素 事件的失误，不要把产品交给别的公司，我们自己来生产和销 售。” 。 作用机制 本类药物必须进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰阴性菌，药物首先以被动扩散 方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵 入胞浆内。对于革兰阳性菌，药物进入的转运机制不十分清楚。在胞浆内，药物与核 糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA(亦称氨酰tRNA)进入A位，阻碍肽 链延长和蛋白质的合成。药物尚可使细菌细胞膜通透性改变，导致胞内核苷酸及其他 重要成分外漏，从而抑制细菌DNA的复制。高浓度时也具有杀菌作用。哺乳动物细 胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，同时其核糖体对药物的敏感性低，所以药 物可选择性抑制细菌的蛋白质合成过程。 作用机制 药物促进细菌核糖体保护蛋白基因(如tetM等)表达增强，大量生 成的核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合成 过程不受药物影响； 01 02 03 04 【耐药性机制】 药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致细胞壁外膜的 OmpF外膜膜孔蛋白减少，阻碍四环素类药物进入菌体 内； 细菌产生四环素类药物泵出基因(如tetA等)，其表达的 膜蛋白具有排出四环素一阳离子复合物的作用，使菌体 内药物浓度降低； 细菌产生灭活酶，使药物失活。 其中排出机制 顾名思义，排出机制即细菌将细胞内部的四环素排到体 外，这样四环素就无法发挥其功能。排出工作是由细胞 膜上的TetA蛋白来完成的，涉及到的组分还包括：TetR 阻遏蛋白、操纵序列tetO。该机制的具体过程为：当细 胞中不存在四环素时，TetR阻遏蛋白结合在tetO序列上 从而抑制TerA蛋白和tetR基因自身的表达。当四环素通 过passive diffusion进入细胞后，与二价阳离子如镁 离子结合形成四环素-镁离子复合物。该复合物能够与 TetR阻遏蛋白结合并改变其构象，使TerR从tetO序列上 解离下来，如此以来，tetA和tetR基因都开始转录，产 生TetA蛋白和TetR阻遏蛋白。TetA蛋白开始将四环素- 镁离子复合物泵出细胞外，同时泵入氢离子。随着细胞 内四环素-镁离子复合物的减少，新合成出来的TetR阻 遏蛋白结合在tetO操纵序列上，重新抑制tetA和tetR基 因的转录。（如左图所示） 药物相互作用 1与制酸药如碳酸氢钠同用时，由于胃内pH值增高，可使本品吸收减少，活性减低，故服用本品后13小时内不应服 用制酸药。 2含钙、镁、铁等金属离子的药物，可与本品形成不溶性络合物，使本品口服后吸收减少。 3与全麻药甲氧氟烷合用时，可增强其肾毒性。 4与强利尿药如呋塞米等药物合用时可加重肾功能损害。 5与其他肝毒性药物（如抗肿瘤化疗药物）合用时可加重肝损害。 6降血脂药考来烯胺或考来替泊可影响本品的吸收，必须间隔数小时分开服用。 7本品可降低避孕药效果，增加经期外出血的可能。 8本品可抑制血浆凝血酶原的活性，所以接受抗凝治疗的患者需要调整抗凝药的剂量。 第二部分 分类分类 Part two 第一个四环素类抗生素金霉素是1944年分离得到的，此后在1950年、1953年又分别发现了土 霉素和盐酸四环素。病原微生物在体外对四环素的耐药性产生较慢，但体内同种之间呈交叉耐 药，以至耐药现象非常严重。 金霉素、四环素、土霉素； 故20世纪7080年代以应用化学修饰技术改进耐药性的半合成四环素为代表的第二代四环素如 多西环素等取代了第一代四环素在临床广泛应用。第二代四环素类不但耐药性低，而且亲脂性 更强，有利于细胞吸收。 多西环素、米诺环素、美他环素； 而2005年替加环素的成功上市代表着甘氨酰环素类抗生素等第三代四环素的诞生。第三代四环 素类药物不仅抗菌谱广，而且对广泛耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA) 和万古霉素耐药菌也有明 显作用。 替加环素等； 第一代天 然四环素 族类 第二代半 合成四环 素类 第三代半 合成四环 素类 第三部分 临床选择与比较 Part three 1、构效关系 结构中的四环是活性必需，A环中1、4位取代基是 抗菌活性基本药效基团，改变其结构活性消失， 仅可对酰胺基上的氢进行修饰。 C11、C1位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。 5、6、7、8、9、10、12位的取代基为非活性必需 基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和 药代动力学性质。 四环素C-6位的羟基与C-5a位的氢处于反式构型，在酸性 条件下丧失活性。 4-二甲氨基易于1位羰基发生差向异构化反应，活 性减弱或丧失，毒性增加。 C-6位羟基易于C-11位发生反应，活性减弱或丧失 ，毒性增加。 金霉素 结构改变 7 7 7 7位为位为位为位为cl cl cl cl原子原子原子原子 6 6 6 6位为羟基和甲基位为羟基和甲基位为羟基和甲基位为羟基和甲基 土霉素 结构改变 5位为羟基，增加了在酸性条件 下的稳定性。 应用较广的有土霉素的 6 位脱羟基制得的强力霉素 (又称多西环素 , doxycycline), 其抗菌谱同四环素 , 在 C6 位的去羟基化能有效阻止细菌 RNA 受体 Cb28对四环素的识别而产生的耐药性 , 使得抗菌活性比四环 素强 2 8倍 ; 构效关系 多西环素 美他环素 20世纪 70年代 , 四环素类天然产物进行了各种化学修饰 , 制备出第二代四环素 , 将四环素 4 位的二甲氨基再导入 7 位 , 合成出米诺环素 (又称二甲胺四环素 , m i -nocycline),抗菌活性比四环素强 8 12 倍 。但它们与四环素存在交叉耐药性 , 因而使用受到很大的限制 . 构效关系 米诺环素 7 7 7 7位为二甲胺基团位为二甲胺基团位为二甲胺基团位为二甲胺基团 能克服由细菌外排及核糖体保护所导致的四环素耐药性。（替加环素作为 一种半合成的四环素类药物，是在米诺环素 9 位分子上添加叔丁基甘氨酞 胺基团而衍生的一种新型四环素类抗生素，能克服获得性的核糖体保护 tet（M）和主动外排 tet（A.E）这两个临床上产生耐药性的主要机制，从 而导致细菌对替加环素产生显著耐药性的可能性很小，只有发生极其显著 的突变才有可能导致细菌对替加环素的耐药。） 敏感性 替加环素 在9 位上增加 甘氨酰氨基 2、抗菌活性对比、用法用量、耐药性 抗菌作用强弱对比 本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用均较相似。药物的抗菌作 用强弱为：替加环素米诺环素多西环素美他环素地美环素金霉素 四环素土霉素。四环素和土霉素曾长期作为临床抗感染治疗的主要抗 生素。近年来，由于耐药菌株日益增多，四环素类药物的不良反应成为 突出问题。尤其是四环素，已不再作为本类药物的首选药，土霉素临床 已很少使用，但是仍可用于治疗肠阿米巴病(阿米巴痢疾)，疗效优于其他 四环素类药物；土霉素对肠外阿米巴病无效。金霉素的口服和注射制剂 均被淘汰，仅保留外用制剂用于治疗结膜炎和沙眼等疾患。 。 常见四环素类药物的成人用法用量 通用名每日常用剂量(mg)/次数 四环素口服：0.250.5g/次，4次/日；或0.51.0g/次，2次/日。 土霉素口服：成人：0.5g/次， 34次/日。 多西环素 口服：0.1g/次， 12次/日，首剂加倍，一般疗程37日；预防恶性 疟：0.1g/周；预防钩端螺旋体：0.1g/次，2次/周。静脉滴注：首 日200mg，分12次给药 ；以后根据感染的程度每日给药 100200mg，分12次给药 ；梅毒一期、二期治疗，建议每日给药 300mg，疗程至少10天。 米诺环 素口服：100mg/次，2次/日；或50mg/次，4次/日，首剂加倍。 美他环素口服：300mg/次，2次/日 替加环素 静滴：初始计量：100mg，维持剂量：50mg。q12h，每次滴注时间 约为3060min。 细菌对本类药物耐药性的形成为渐进型，近年来耐药菌株日渐增多，如 金葡菌、A群链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等。四环素、土 霉素、金霉素之间为完全交叉耐药，但是对天然四环素耐药的细菌对半合成 四环素可能仍敏感。严格胞内寄生的病原体如衣原体和立克次体还未获得四 环素抗性，因为这些病原体存在于细胞内，只有细胞同时被两种病原体感染 才又有可能发生基因交换。但突变导致的耐药性上升则更可能发生在这些胞 内寄生的病原体中。 耐药性 针对耐药性 由于细菌耐药性不断增加，第一代天然族四环素类已退出临床，被其他抗菌活性强，耐药性低的药物代替。连 抗菌活性最强的新一代四环素替加环素也不可避免地遭遇了细菌的自我保护，即耐药机制。目前临床常用的抗 生素大多已对社区和院内获得性感染的主要病原体耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄 球菌，特别是多药耐药（MDR）革兰阴性菌引起的院内重度感染无能为力，故研发新型抗菌药物迫在眉睫。而 针对四环素的主要耐药机制开发的Amadacycline 有效地避免细菌外排耐药，从而保持良好的抗菌活性以及耐 受性。Amadacycline（PTK-0796）是由Paratek公司研发的新一代氨甲基四环素类抗生素，目前由默克公司 在美国进行临床期研究，是具有广谱作用的第三代四环素类抗生素，其对MRSA、VRE等耐药菌有很好的抗 菌活性，并且对支原体、衣原体等非典型病原体有效。与万古霉素、利奈唑胺等抗感染药物相比， Amadacycline有着很好的体内药效。其优秀的理化性质及药物代谢性质使其能够满足口服和注射两种给药方 式，且每日一次，非常有利于患者的使用。其体内实验效果与目前ICU（重症监护室）一线用药利奈唑胺相当 ，不良反应少，临床治愈率高，是一个非常具有开发前景的抗菌药物。 3.药代动力学特点 药物名 称 剂量/途 径 Tmax (h) Cmax (mg/L) Vd (L/kg) T1/2 (h) 蛋白结合 率 肝代 谢 肾排泄 血透清除 腹透清 除 四环素 0.5g po1341.31.6865%少量60%1015- 土霉素1g po-3.90.91.9 935% -70%1015- 多西环 素 0.2g po24340.7 122093% 部分42%不能不能 米诺环 素 0.2g po2.13.51.31 1675% 34%5%10%- 美他环 素 0.5g po-2- 1680% 5%50%- 替加环 素 首剂100mg ivgtt -1.457-9 27.1 71%-89% 少量 少量， 59%经胆 道/粪便 - 体内过程 4、不良反应，注意事项，FDA分级，相互作用 不良反应 1.胃肠道症状：易引起恶心、呕吐、上腹部不适、腹胀、腹泻、舌炎、口腔 炎和肛门炎等。国内外也偶尔有关于四环素引起食管炎、食管溃疡 和胰腺 炎的报道， 多发于服药之后运动较 少的患者。 2.光敏反应：病人长期服用四环素类药 物后产生光敏反应， 表现为 外出活 动时 在短暂接触光线后， 皮肤出现刺痛感、红肿 、发热 、瘙痒、小水泡、 疱疹等类似于日晒斑或日光性皮炎的症状。四环素类药 物引起的光敏反应 类似于轻至重度烧伤 。身体的多处部位都易产生灰黑色素沉着，尤其腿胫 部。使用去甲金霉素的光敏反应发 生率尤其高。可引起光敏反应的其他四 环素类药 物为金霉素、多西环素、土霉素、盐酸美他环素、米诺环 素。 3.变态 反应：临床症状多为红 斑和斑丘疹等， 表现为红 斑块、风团 、扁 平苔藓， 可发生于常常暴光的部位， 也可出现于非暴露的皮肤上。也有少 数患者可出现荨 麻疹、血管神经性水肿、过敏性紫癜、心包炎以及系统性 红斑狼疮皮疹加重等。 不良反应 4.二重感染：四环素类药 物易使体内的敏感菌受到抑制， 而使耐药菌乘机在体 内繁殖生长， 导致二重感染。主要是对四环素耐药的难辨梭菌感染所致的假 膜性肠炎，与耐药金葡菌感染有关， 表现为剧 烈的腹泻、发热 、肠壁坏死、 体液渗出甚至休克死亡。 5.影响骨、牙的生长：可与新生儿的骨、牙中所沉积的钙相结合。孕妇服用这 类抗生素时， 出生后的幼儿乳牙易出现荧 光、变色、牙釉质发 育不全或畸形 和生长抑制等。幼儿服用易引起乳牙的色素沉着和牙釉质发 育不全， 造成龋齿 ， 牙染色由黄转为 棕黄。服用剂量越大， 染色越深，牙釉质发 育不全也更加 显著。 6.其他作用：长期大剂量口服或静脉滴注， 可引起严重肝损伤 ， 或加重原有 肾功能不良， 多见于孕妇特别是伴有肾功能不良的孕妇， 也可使正常菌群的 分布发生改变， 敏感菌受到抑制， 耐药细 菌、真菌等乘机在体内繁殖， 发生 消化道、呼吸道和泌尿道等感染; 偶而也有过敏性休克和哮喘发生， 并有交叉 过敏， 也可引起溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞减少 。 不良反应及相应的处理措施 不良反应处理 交叉过敏反应对四环素类抗菌药物国名患者禁用 胃肠道反应每次口服量不宜大于0.5g，以减少胃肠道反 应 肝毒性妊娠期妇女、接受高剂量静脉给药者、原有 肾功能损害的患者易发生肝毒性，应慎用 二重感染用药时间不宜过长 口服万古霉素或甲硝唑治疗 牙齿黄染、牙釉质发育不良及龋齿8岁以下儿童及哺乳期妇女禁用 菌群失调可在医生指导下适当补充有益菌（酸奶、奶 酪等） 其他：血液系统反应，良性颅内压增高，血 栓性静脉炎,变态反应等 加强用药监护 四环素牙的处理 附加 1、指四环素族药物引起的着色牙，多由于牙齿发育矿化 期服用四环素族药物所致，四环素还可在母体通过胎盘引 起乳牙着色。 2、症状； （1）、呈黄色，在阳光照射下则呈现明亮的黄色荧光， 以后逐渐由黄色变成棕褐色或深灰色。 （2）、前牙比后牙着色明显;乳牙比恒牙着色明显。 3、危害； （1）、四环素牙会影响牙齿的色泽和美观，损坏个人形 象，使人自卑。 （2）、四环素牙会加速牙齿矿化，出现牙釉质缺损。 （3）、引发龋齿 四环素牙 1、轻度四环素牙首选美国Beyond冷光美白。 2、中、重度四环素牙，首选美牙冠、瓷贴面。 治疗方法 技术介绍 1、美国Beyond冷光是好莱坞明星及政商要员及高端人士的美白首选，在欧美，已有超过4百万人 用冷光美白技术美白牙齿，它被称为效果最好的午休美容项目，美白效果更直接更持久，并迅速 在日韩、中国普及。仅需30分钟，其效果可提高515个vita色阶，能有效地抑制牙菌斑的形成。它 的优势在于无刺激、保护牙齿，美白效果持久。 2、美牙冠适用于重度黑黄牙，四环素牙，氟斑牙，仅需一小时，即刻解决牙齿黑黄问题。采取 美牙冠的方法，不仅可以改变牙齿的颜色，如果牙齿不整齐，还可以把牙齿排列整齐，使牙齿变 得美白光滑，且没有后遗症。美牙冠优势在于效果好，牙齿色泽自然，并且可以改善脸型。 3、瓷贴面是指在不磨牙或少磨牙的情况下，应用粘接材料，将薄层瓷修复体固定于患牙唇、颊 面，以恢复影响美观的缺损、遮盖变色等缺陷的一种修复方法。因其对牙髓刺激小，颜色稳定、 美观，具有良好的生物相容性、耐磨损，不易着色等特点，易被患者接受。 四环素牙 对比案例 (美牙冠效果 ) (瓷贴面效果 ) (冷光美白效果) 注意事项 1.交叉过敏反应：各种四环素类药物间可产生交叉过敏反应。 2.对诊断的干扰： 测定尿邻苯二酚胺（Hingerty法）浓度时，由于四环素对荧光的干扰，可使测定结果偏高。 本品可使碱性磷酸酶、血尿素氮、血清淀粉酶、血清胆红素、血清氨基转移酶（AST、ALT）的测定值升高。 3.长期用药期间应定期随访检查血常规以及肝、肾功能。 4.应用本品时应饮用足量（约240ml）水，避免食道溃疡和减少胃肠道刺激症状。 5.本品宜空腹口服，即餐前1小时或餐后2小时服用，以避免食物对吸收的影响。 6.下列情况存在时须慎用或避免应用本品： 由于本品可致肝损害，因此原有肝病者不宜用此类药物。 由于本品可加重氮质血症，已有肾功能损害不宜应用此类药物，如确有指征应用时须慎重考虑，并根据肾功能损 害的程度减量应用。 7.治疗性病时，如怀疑同时合并螺旋体感染，用药前须行暗视野显微镜检查及血清学检查，后者每月1次，至少4次。 FDA分级 药药物分级级 四环素D 土霉素D 米诺环素D 多西环素D 美他还素D 替加还素D D类. 有明确证据显示对人类胎儿有危害，但尽管如此孕妇应用后绝对有益（如需要抢救生命或必需治疗但 又无其他可代替的安全药品选择）。 本类药品必须在权衡益处大于对胎儿的危害时方可使用。 5、适应症 四环素类抗生素：广泛用于多种细菌及立克次氏体、衣原体、支原体等所致之感染，四环素为抑 菌性广谱抗生素，除革兰氏阳性、阴性细菌外，对立克次氏体、衣原体、支原体、螺旋体均有作 用。1、四环素类作为首选或可选药物用于下列疾病的治疗： （1）立克次体病，包括流行性斑疹 伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病、柯氏立克次体肺炎和 Q 热； （2）支原体感染如支 原体肺炎、解脲脲原体所致的尿道炎等；（3）衣原体属感染，包括肺炎衣原体肺炎、鹦鹉热、性 病淋巴肉芽肿、宫颈炎及沙眼衣原体感染等；（4）回归热螺旋体所致的回归热；（5）布鲁菌病 （需与氨基糖苷类联合应用）；（6）霍乱；（7）土拉弗朗西斯杆菌所致的兔热病；（8）鼠疫 耶尔森菌所致的鼠疫。2.四环素类亦可用于对青霉素类抗菌药物过敏患者的破伤风、气性坏疽、 雅司、梅毒、淋病和钩端螺旋体病的治疗。3.也可用于炎症反应显著的痤疮治疗。 4.近年来，鲍曼不动杆菌对各类抗菌药的耐药性高，治疗困难，米诺环素可作为治疗多重耐药鲍 曼不动杆菌感染的联合用药之一。 药药物优选优选 四环环素金霉素土霉素米诺环诺环 素多西环环素美他环环素替加环环素 适应指针 霍乱、 鼠疫 细菌性结膜 炎、麦粒肿 及细菌性眼 睑炎 用于水产（ 为数不多适 用于水产的 抗生素之一 ） 沙眼衣原体 导致的尿路 感染 立克次体感 染，痤疮和 酒糟鼻（毒 性最小，临 床运用最常 见） 对四环素、 土霉素耐药 菌的致病菌 感染 静脉注射（ 唯一的四环 素类静脉注 射制剂） 其他用途：除抗菌活性外研究还发现一些四环素衍生物具有抗肿瘤活性。其中 第一代四环素类抗生素金霉素、四环素和土霉素因广谱、使用方便、经济等特点 广泛用作兽用药。 超说明书用药：超适应症、超剂量、其他（例 ） 替加环素： 一、说明书摘要 1国内外批准的适应证：18岁以上患者由敏感菌株所致的下列感染：(1)复杂性腹腔内感染；(2) 复杂性皮肤和皮肤软组织感染；(3)社区获得性细菌性肺炎。在治疗耐药细 菌感染时，大多情况下需要与其他具有协同作用的药物联合应用。 2用法用量：本品应静脉滴注，推荐的给药方案为首剂100 mg，然后50 me,次，1次12 h。 治疗复杂性皮肤和皮肤软组织感染或复杂性腹腔内感染的推荐疗程为514 d；治疗社区获得性细菌 性肺炎的推荐疗程为714 d。实际治疗疗程应根据感染的严重程度及部位、患者的临床和细菌学进 展情况而定。 3轻至中度肝功能损害(Child Pugh分级A和B级)患者无需调整剂量；重度肝功能损害患者(Child Pugh分级c级)的剂量应调整为首剂100 mg，然后维持剂量为25 mg 次，1次12 h，但应谨慎用药并监测治疗反应。肾功能损害或接受血液透析患者无需调整剂量。 二、超说明书用药 (一)超适应证 1HAP：已有多项临床研究。241将替加环素应用于HAP(包括VAP)治疗并获得了较好的临床疗效， 尤其大剂量应时其疗效可以用优于亚胺培南或相仿(B级)。2008年亚太HAP专家共识51将其推荐作为 HAP中MDR不动杆菌和产超广谱B一内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌的一线用药，MRSA感染的二线用药(C 级)。 2继发性菌血症：来自8项多中心HI期临床研究的资料。6 J，共170例继发性菌血症患者入选研究(继发于复杂 性皮肤及皮肤软组织感染、复杂性腹腔内感染和社区获得性细菌性肺炎)，研究结果显示，总体临床治愈率替加 环素组为813，对照组(包括万古霉素一氨曲南、亚胺培南西司他丁、左氧氟沙星、万古霉素或利奈唑胺) 为785(P=0702)，安全性参数两组无差异(B级)。 3糖尿病足感染伴骨髓炎：Lauf等7 o进行的一项期随机双盲临床研究，纳入30个国家地区119个中心1 073例糖尿病足伴或不伴骨髓炎患者，观察替加环素的疗效和安全性。其中不伴有骨髓炎患者替加环素的治愈率 为775，对照组(厄他培南万古霉素)为825；对糖尿病足伴骨髓炎患者替加环素组治愈率较低，为31 6；对照组为542(B级)。 (二)超剂量 Ramirez等o进行的一项国际多中心、双盲、随机对照期临床试验，共筛选75个研究中心的114例HAP或VAP 患者，随机接受中剂量替加环素75 ms次，1jc：12 h和高剂量替加环素100 mg次，1次12 h，对照药为 亚胺培南西司他丁1次，1次8 h，疗程714 d。研究结果显示，替加环素高剂量组(100 mg)的有效率为85 0(1720)，中剂量组(75 mg)的有效率为696(1623)，亚胺培南西司他丁组为750(1824)；替 加环素高剂量的疗效明显高于另外两组，未观察到不良反应随剂量增加而上升(B级)。 (三)其他 替加环素的疗程在治疗糖尿病足时可延长至28 d，伴有骨髓炎时可以延长至42 d1(B级)。 三、评论 多重耐药不动杆菌已成为我国大型医院HAP的首要致病原，且可选择的敏感药物极为有限，因而替加环素超适应 证用法在我国比较普遍。为确保疗效及延缓细菌耐药性发展，本共识建议尽量采用联合用药。 安全警示_泰阁 美国FDA警告替加环素可能导致死亡 发布时间：2010-11-25 摘要：死亡风险的升高在使用替加环素治疗医院获得性肺炎的患者中，特别是因呼吸机而引起的肺炎患者中最为显著。 2010年9月1日，美国食品药品管理局（FDA）就静脉内注射药物替加环素（tigecycline,商品名：Tygacil）的安全性使用问 题发布公告。公告指出，通过对临床试验数据进行汇总分析，当局发现与其他抗生素相比，该药存在更高的死亡风险，而引 起死亡的原因尚未查明，最可能是患者感染恶化所致。 替加环素是一种静脉内注射药物，FDA已批准替加环素用于治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染、复杂性腹内感染和社区获 得性肺炎。但该药尚未被批准用于医院获得性肺炎（包括因呼吸机而引起的肺炎）或糖尿病足感染。 死亡风险的升高在使用替加环素治疗医院获得性肺炎的患者中，特别是因呼吸机而引起的肺炎患者中最为显著。另外， 这种风险在伴有复杂性皮肤和皮肤结构感染、复杂性腹内感染以及糖尿病足感染的患者中也时有发生。目前，FDA已更新了 替加环素的药品说明书，以纳入有关该药可能增加死亡风险的警示，并向医疗专业人员发布了相关信息。 替加环素可能引起死亡率增加的风险是通过对13项临床试验的汇总分析发现的。在这些临床试验中，患者在适应症范围 内或超适应症使用替加环素，与对照组比较全因死亡率。结果，替加环素组死亡率为4.0%（3788例中有150例），对照的抗 菌药死亡率为3.0% （3646例中有110例）。基于分层后的随机效应模型，调整后替加环素组和对照组全因死亡率的风险差异 为0.6%。尽管对于每种感染，死亡率的差异无显著性意义，但使用替加环素治疗的各种感染的患者死亡率在数量上均较高， 甚至高出很多，尤其是在呼吸机相关肺炎患者中。替加环素未被批准用于呼吸机相关肺炎，因为存在低治愈率和高死亡率的 问题。 6、市面品种、制剂的对比 四环素：四环素可的松眼膏、四环素片 金霉素：盐酸金霉素软膏、盐酸金霉素眼膏 土霉素：土霉素胶囊（生物利用度仅30%）、土霉素片（生物利用度仅30%） 替加环素：注射用替加环素（泽坦） 米诺环素：盐酸米诺环素胶囊（康尼）口服本品0.2g，14小时内（平均2.1小时） 达血药峰浓度为2.15.1mg/l。血消除半衰期为11.122.1小时（平均15.5小时）、盐酸米 诺环素片（西安利君）、米诺环素软膏（派力奥）每个牙齿0.05ml注药后牙周 袋 的药物浓度可以维持长时间，168h-7天后仍有0.1ug/ml。达峰时间为2小时。 多西环素：多西环素片（邯康）四环素类可安全用于肾功能损伤患者的药物（自胃 肠道排泄）、多西环素分散片（多迪）、注射用多西环素（艾瑞得安）、多西环素胶 囊、多西环素胶丸、多西环素肠溶胶囊（永喜） 美他环素：美他环素胶囊单剂口服500mg后血药峰浓度为2mg/l，血消除半衰期为16 小时，蛋白结合率为80%。、美他环素片（安可清） 6、市面品种、制剂的对比 四环素单剂口服本品250mg后，血药峰浓度为24mg/l 金霉素金霉素为局部用药，很少吸收。 土霉素生物利用度仅30% 替加环素不易产生耐药性；半衰期长（单次用药达27小时，多次用药达 42小时，因此每12小时用药一次）；用量小（初始剂量100mg， 维持剂量50mg） 米诺环素口服本品0.2g，14小时内（平均2.1小时）达血药峰浓度为 2.15.1mg/l。血消除半衰期为11.122.1小时（平均15.5小时） 多西环素四环素类可安全用于肾功能损伤患者的药物（自胃肠道排泄） 美他环素单剂口服500mg后血药峰浓度为2mg/l，血消除半衰期为16小时 ，蛋白结合率为80%。 剂型的现状与未来方向 四环素类药物传统的给药方式为口服给药, 缺点是给药剂量大、易产生细菌耐药性、副作用 大、疗效欠佳等。近年来，多种新型释药系统已用于四环素类药物的研发，国外已批准上市 的产品有：四环素醋酸乙烯纤维( Actisite)、米诺环素凝胶( Periocline)、米诺环素微胶囊( Arestin)、盐酸多西环素凝胶( Atridox )等。不同类型的释药系统各有其特点：四环素微球 属长效缓释制剂，具备良好的生物可降解性和生物相容性，释药周期长， 但存在药物突释 效应明显、溶剂残留等问题；四环素类药物脂质体研究的关键是提高包封率，目前多西环素 阴离子脂质体包封率可达到50%左右，其他四环素类药物脂质体包封率普遍较低，且存在 规模生产等问题；四环素凝胶、四环素线剂、四环素载体复合物广泛用作埋植剂，具有良好 的局部缓释治疗作用，缺点是不可生物降解，制剂置牙周袋内或皮下埋植后须经手术取出， 增加了患者的痛苦；四环素胃内漂浮片、口腔粘膜贴片具有局部定位缓释治疗作用，可以有 效提高生物利用度，是一类缓释效果较为理想的制剂。我国作为四环素原料生产和出口大 国，原料占国际市场份额的75%以上，但从制剂研发水平来看，国内尚无四环素类缓释制 剂品种，仅有普通制剂。因此四环素类药物新型缓释制剂的研发将是未来发展的方向。 第 四部分 Part four 总结 小结 1、四环素类主要通过可逆性地结合核糖体30S 亚单位及阻止tRNA与核糖体mRNA复合体结合，以抑制蛋白质 的合成而发挥抑菌作用。 2、构效关系：结构中的四环是活性必需，A环中1、4位取代基是抗菌活性基本药效基团，改变其结构活性消 失，仅可对酰胺基上的氢进行修饰。C11、C1位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。5、6、7、8、9、10、 12位的取代基为非活性必需基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。 3、本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用均较相似。药物的抗菌作用强弱为：替加环素米诺环素多 西环素美他环素地美环素四环素土霉素。 4、FDA分类都为D类。 5、不良反应主要有