多吉美治疗肝癌和肾癌（学习资料）课件

多吉美（索拉非尼）治疗原发 性肝细胞肝癌的研究进展 l 肝癌的流行病学：原发性肝癌(PHC)是临床上常见的恶性肿瘤 。目前，全球发病率呈上升趋势，占居恶性肿瘤的第5位，每年 近50万新病人。高发于非洲东南部、地中海沿岸、东南亚和我国 。 l PHC中的90%为肝细胞性肝癌(HCC)。患者的中位年龄4060岁 ,男：女=4：1。 多吉美: HCC研究背景 多吉美: HCC研究背景 l 肝癌的临床特点：由于起病隐袭、往往具有病毒性肝炎和肝硬 变基础，进展迅速，因此早期诊断率低，大多数患者在确诊时已经 达到中晚期，仅10%-15%具有根治性手术的机会。不能手术的晚期 HCC预后很差,自症状发作后单纯支持治疗的MST仅34个月左右。 多吉美: HCC研究背景 l 对于不能手术的晚期HCC，药物治疗是其主要治疗方式。然而 ，迄今系统化疗仍然没有高效的化疗药物或方案，单药的客观缓 解率大多10%，仅有姑息效果，且缺乏相关的大规模期临床试 验的数据以供参考。 l 阿霉素是传统的用于肝癌治疗的药物，但是客观缓解率仅为 10%15%，且不能延长患者生存期。 l 可是，原发性肝癌是高血供的富血管肿瘤，已经证明VEGF在肝 癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用。 多吉美: HCC研究背景 l 多吉美的作用机制与肝癌： 实验研究发现Raf/MEK/ERK 信号传导通路在肝癌细胞的生存和 增殖中发挥了重要的作用； 肿瘤ERK在93%的原发性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活 状态和过表达； 多吉美在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信号转导途径，同时抑 制VEGFR 和 PDGFR,可以双通路抑制肿瘤细胞新生血管的生成。 多吉美（索拉非尼）治疗 日本HCC的期临床研究 HCC I期临床研究：研究目的与入选标准 主要目的 索拉非尼在HCC患者体内的药代动力学； 次要目的 索拉非尼在HCC患者体内的安全性与耐受性。 u研究人群 u不能切除和标准治疗无法治愈； u既往未接受系统化疗； uChild-Pugh分级为A或B级； u年龄18岁 uECOG 体力状态评分为 0或1； u预期寿命 12周； u造血系统、肝脏以及肾脏功能系统。 HCC I期药代动力学研究多吉美400mg Bid 非HCC vs HCC ,非日本人 vs 日本人 无显著种族间差异或无显著肝功能差异 非日本晚期实体瘤患者 非日本HCC患者(Child-Pugh A) 非日本HCC患者(Child-Pugh B) 日本晚期实体瘤患者 日本HCC患者(Child-Pugh A) 日本HCC患者(Child-Pugh B) HCC I期临床研究: 药物不良反应 HCC I期临床研究:疗效数据 Screenin g Cycle 1 治疗 HCC的疗效: SDs and 1 PR (RECIST评价：肿瘤缩小54% ) HCC I期临床研究:有效治疗HCC的证据 Screenin g Cycle 1 HCC I期临床研究: 结论 种族间无显著药代动力学差异； ChildPugh A 级和 B级间无显著药代动力学差异； 200 mg bid 和400 mg bid 在HCC患者体内耐受性均良好 ； 临床疗效的证据(SDs, 1例经证实为PR)。 推荐：多吉美治疗日本HCC患者的/临床研究 的剂量为400mg po Bid . 多吉美（索拉非尼）治疗 HCC的期临床研究 Abou-alfa GK, et. JCO,2006, 24(26):4293-4300 HCC期临床试验：设计与目的 l 设计： 国际、多中心、非对照的期临床试验； 参加的中心来自保加利亚, 法国, 意大利, 以色列和美国 l 目的： 评估Sorafenib治疗晚期难治性肝癌患者的有效性、安全性、 药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。 HCC期临床试验：入组标准 l 入组标准： 不能手术的 HCC患者,没有进行过系统化疗； ECOG评分为0或1级； Child-Pugh肝功能分级：A级或B级； 血清学检查显示存在HBV或HCV感染，或甲胎蛋白浓度异常。 HCC期临床试验 ：病例情况 2002 年8月至2003年6月,共入组147例，137例可以评价； 其中，男性97例（71%），女性40例（29%）；年龄2886岁 ( 平均69岁)； 肝功能分级Child-Pugh A 98例（72%）,Child-Pugh B 38例（ 28%），不明1例（1%）； 肝炎病史：Hepatitis B 有23例（17 %），Hepatitis C 有 66例（48%）； TNM 分期：II 期 4例（3 %），IIIA/IIIB期 42 例（31%）， IV 期91例（66 %）； AFP 阳性104例（76 %），阴性 33例（ 24 %）。 HCC期临床试验 ：治疗 接受： Sorafenib 400mg po Bid 4 weeks 为1个周期, 根 据WHO标准，每2个周期进行评价; 同时，测定血浆Sorafenib水平，部分病例还采用免疫组化法 检测pERK和血细胞RNA表达法进行双标记分析； 平均服药时期为3.4个月(0 7.4个月), 平均周期为4个(19 个),72% 的病例(92/128)接受6个周期； 132例中断服药, 79例是因为疾病进展，27例是因为药物不良 反应，11例因为死亡；有12例直到2004年5月16日仍然服药。 HCC期临床试验:有效性数据 按WHO标准的疾病反应率 (研究者评价)： 部分缓解(50%, PR): 8(5.8%) 少部分缓解 (25 to 50%, MR): 6(4.4%) 疾病稳定(SD, 16weeks): 50(36.5%) 疾病控制率 (PR+MR+SD): 46.2% 其他有效性指标： 疾病进展时间(TTP)： 4.2月 中位总生存期(mOS)： 9.2月 既往文献表明HCC患者的mOS 仅为90 天。 HCC期临床试验:有效性数据 HCC期临床试验:有效性数据 HCC期临床试验:有效性数据 按照WHO标准(独立评价)： 部分缓解 ( 50%, PR): 3 (2.2%) 少部分缓解 (25 - 50%, MR): 8 (5.8%) 疾病稳定 (SD, 16weeks): 46 (33.6%) 疾病进展 (PD): 48 (35.0%) 不能评价 32 (23.4%) 疾病控制率 (PR+MR+SD): 41.6% 其他有效性指标(独立评价)： 疾病进展时间(TTP)： 5.5 月 HCC期临床试验:中央坏死 尽管许多病例的肿瘤的体积增大，可是CT扫描显示肿瘤中央坏 死（Tumor Necrosis, TN）； 对于11例病人，严格观察评价了肿瘤的中央坏死情况，发现肿 瘤的体积增大是因为肿瘤中央坏死区扩大。基线时，mean TN 为 9.8%(0.4%33.5%),肿瘤的直径是6.4cm(2.514.2 cm),面积是 28.9 cm2 (5.391.3 cm2). 随访，mean TN 变为27%(0.7% 75%),肿瘤的直径是7.2cm(1.716.0 cm),面积是36.9cm2(2.1 162.5 cm2 ). HCC期临床试验:中央坏死 基线基线: AFP 219 : AFP 219 第第 8 8 周周 : AFP 36: AFP 36 10x6 cm10x6 cm11x7 cm11x7 cm HCC期临床试验:中央坏死 HCC期临床试验:安全性数据 与药物最相关的不良事件是胃肠道反应 (63%), 皮肤反应 (47%) 和全身反应 (疲乏29.9%)；3度不良反应有疲乏 (9.5%), 腹泻 (8.0%), 手足综合症 (5.1%)。 137 例患者中，有67例死亡： l与研究药Sorafenib无关； l主要因为疾病进展或肝功能衰竭； l60天死亡率为10%；13/14例死于疾病进展，有1例死于内脏出 血。 HCC期临床试验:安全性数据 050100150200250300350 至疾病进展时间（天） 0-1+ 2-4+ 疾病无进展患者比率（%） 100 80 60 40 20 0 期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据(n = 33) HCC期临床试验：pERK与疗效 更高的基线pERK水平与 Sorafenib治疗组更佳的反应 有关，如TTP更长 P = 0.00034 HCC期临床试验：C-P分级与药动学 HCC期临床试验：C-P分级与血药浓度 HCC期临床试验:研究结论 索拉非尼在晚期HCC患者的治疗中显示了抗肿瘤活性； 索拉非尼具有良好的安全性，剂量限制性毒性反应相对少见，无药物相关 死亡事件发生； 对于肿瘤坏死作为一项可能的临床显著的终点事件，有待进一步研究； TTP评价、肿瘤细胞基线pERK水平与患者治疗反应之间呈显著相关性； 基因表达谱数据，可以用于进一步评价的期临床试验中； 这些数据为进一步评价索拉非尼治疗晚期HCC的随机期临床试验提供支 持。 Abou-Alfa et al, 15th Annual EORTC/NCI/AACR, October 2004 多吉美（索拉非尼）在 中国的研究现状 索拉非尼在中国：研究现状 原发性肝细胞肝癌： Sorafenib治疗无法手术切除或转移性的肝细胞癌 的随机双盲对照研究 （2005.8-） 肾细胞癌： 11559试验 （2005.12-2006.5) IIT（由研究者发起的研究）: Sorafenib治疗转移性肾细胞癌的非对照临床 研究 （2006.4-） 索拉非尼治疗晚期HCC的随机双盲、安慰剂 对照的全球期临床研究 (1:1) 随机分组比例 多吉美 安慰剂 400 mg b.i.d. 连续给药 主要终点： 总体生存期 (OS)(提高40%) 或 至症状进展的时间 (TTSP)(延长30%) 次级终点： 至疾病进展时间 (TTP) (延长67%) 总体疾病控制率 生活质量 (QoL) 资料安全监测委员会会议负责检查数据，并对计划的分析提出建议 n 560 晚期HCC患者 n Child Pugh A级 n ECOG 评分: 0,1,2 索拉非尼：亚太地区研究概述 患者例数 研究中心 中国大陆: 15个中心 台湾地区: 5 个中心 韩国: 5 个中心 随机化总例数 索拉非尼组 安慰剂组 总例数 222 148 74 中国大陆 150 100 50 台湾地区 42 28 14 韩国 30 20 10 终点 安全性 (描述的)； 中国大陆64:7099109 Vincent PW et al. Posters presented at AACR July 2003, Washington, DC 研究背景：索拉非尼 索拉非尼，多吉美，Bayer43-9006 由Bayer和 ONYX公司联合开发研制： 一种新型的多靶点的小分子信号传导抑制剂； - 对Raf-1和B-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶活性有很强的抑制作用； - 能抑制VEGFR-2/-3, PDGFR-，Flt3 c-KIT多个受体的酪氨酸 激酶活性 ； 全球唯一的已应用于临床的Raf激酶抑制剂； 口服制剂，使用方便。 多吉美的作用机制 多吉美的主要抗肿瘤机理：多靶点、双重作用 - 直接作用于肿瘤细胞：抑制Raf/MEK/ERK信号传导通 路，抑制肿瘤细胞增殖； - 抗血管生成：抑制VEGFR, PDGFR-受体酪氨酸激酶 活性，阻断肿瘤血管生成。 研究设计 由研究者发起，拜耳公司给予资助； 全国多中心临床研究； 开放试验,不设对照组； 拟入组病例数: 共60例。 研究目的: 评价多吉美治疗中国人晚期肾细胞癌的有效性和 安全性； 疗效观察指标： 无进展生存期（PFS） 总生存期（OS） 总有效率（ORR） 临床受益率（DCR） 研究设计 入选标准 经组织学或细胞学证实，无法切除和/或转移的肾细胞癌； 有单径可测量病灶； ECOG评分0、1或2； 年龄18岁； 预期生存期至少12周； 距上次抗肿瘤治疗结束或大手术时间超过4周； 肝肾功能：总胆红素2倍ULN，ALT/AST2.5倍ULN（有 肝转移时5倍ULN）；肌酐2倍ULN； 淀粉酶1.5倍ULN；脂肪酶1.5倍ULN； PT，INR，PTT 1.5倍ULN； 签署知情同意； 生育期患者采取有效的避孕措施。 排除标准 既往或同时伴有其它恶性肿瘤，除外宫颈原位癌、已充分治疗的皮肤基底细 胞癌、浅表的膀胱肿瘤（Ta、Tis和T1）或已治愈3年以上的其它恶性肿瘤； 心律失常需要接受抗心律失常治疗（-阻断剂或地高辛除外），症状性冠状 动脉疾病或心肌局部缺血（最近6个月内的心肌梗塞）或充血性心力衰竭超过 NYHA II级； 严重的活动性细菌性或真菌性感染（超过 NCI-CTC 2级，第3版）； 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；或者慢性乙型或丙型肝炎感染并正 在接受干扰素治疗者； 已知或可疑的脑转移； 有出血史或出血体质的患者。 排除标准 需药物治疗（例如抗癫痫药）的癫痫患者； 已知对研究药物成分过敏者； 有异体器官移植史； 任何不稳定的状况或可能危及患者安全性以及依从性的情况； 妊娠或哺乳的患者； 入组前4个月内接受过骨髓移植或干细胞解救； 入组前30天内用过抗血管生成的药物或肾素-血管紧张素旁路系或促红细 胞生成因子的药物； 入组前3周内曾用过集落刺激因子； 研究期间需使用治疗指数很窄的药物，包括：华法林、苯妥英、奎尼丁、 卡马西平、苯巴比妥、环孢菌素以及地高辛。 治疗方法 治疗方法： - 400 mg（2片200mg), po，Bid； - 连续给药； - 空腹或与含中等量的脂肪饮食同时服用。 治疗周期的划分: - 每4周为一周期。 治疗期间的访视计划： - 一般安全性访视：每4周一次； - 实验室指标检查：每8周一次； - 肿瘤评估：每8周一次。 允许的合并用药和治疗 患者可以接受最佳支持治疗； 治疗期间患者可以接受双膦酸盐预防性治疗或治疗骨转移； 允许使用姑息性放疗来控制局部疼痛： 1) 研究者认为肿瘤没有进展； 2) 照射范围没有超过患者骨髓的10%； 3) 靶病灶不得处于放射范围内。 允许长期给予促红细胞生成素治疗，条件是： 在开始研究前2个月内或者在研究过程中没有进行过剂量调整。 终止治疗的标准 发生不良事件，研究者认为需要终止使用研究药物； 肿瘤进展，除非研究者判定（在与申办者的协商下） 应该继续用研究药物治疗； 患者或法律监护人/亲属要求停止治疗； 患者死亡； 申办者的特殊要求； 怀孕。 剂量调整 如果发生药物相关的毒性，可以进行剂量调整或治疗中断； 所有剂量调整都应根据预先设定的剂量水平进行 Dose level 1: 400 mg (2 x 200 mg) po Bid; Dose level 2: 400 mg (2 x 200 mg) po daily; Dose level 3: 400 mg (2 x 200 mg) po every two day; 研究者可以根据自己的判断重新将剂量调整回400 mg po Bid. 研究进度 2006年4 月开始 数据分析截止日期: 2006.10.30 共入组55例 N(%) 入组病例数 55 中位用药时间(天) 89(6-195) 完成周期数 1 2 4 6 10 45 38 26 10 可评价疗效人群 38 安全性分析人群 46 例在服药天后 因不良反应出组 可评价病例一般资料(1) (n=46) 指标 描述 中位年龄(岁) 52.5 (23-87) 60-69 6 70 9 性别 男 35 ( 76.1%) 女 11 ( 23.94%) 合 计 46 ECOG行为能力状态 0 12 ( 26.1%) 1 28 ( 60.8%) 2 6 ( 13.4%) 合计 46 可评价病例一般资料(2) (n=46) 指标 描述 组织学 透明细胞癌 颗粒细胞癌 其他类型 既往肾切除 是 否 36(78.3%) 7(15.2%) 3(6.5%) 45(97.8%) 1(2.2%) 既往系统治疗 是 否 43(93.5%) 3(6.5%) 药物减量和终止治疗 药物减量: 共9例(19.5%) 高血压: 3例 手足综合征: 3例 高血压+手足综合征: 2例 皮疹,发热: 1例 因不良反应终止治疗: 2例(4.3） 过敏反应:1 例 手足综合征,全身不适: 1例 客观疗效评价(RECIST标准) 第2周期(8周)结束时，可评价疗效病例数:N= 38 例数 (%) 总计 38 CR 0 PR 5 (13.1%)* SD 28 (73.7%) DCR 33 ( 86.8%) 注：*例PR病例的疗效已经确认，例有待周后确认。 生存分析（周） 平均随访21周 死亡:1例 中位OS和PFS尚未达到 无进展生存时间（PFS)百分比 8 周 86.8% 16 周66.5% 20 周66.5% 常见的一般不良反应，包括： 手足综合征(67.3%),脱发(58.7%),食欲下降(45.6%),腹泻(45.6%), 皮疹(43.6%),肌肉关节疼痛(43.5%),高血压(36.7%),声嘶(32.6%), 乏力 (32.6%),恶心(19.6%), 呕吐(15.2%),发热(10.9%). 生化异常： CK-MB轻度升高(77.8%),脂肪酶升高(16.7%), 高尿酸 (10.8%), 低磷血症(15.2%) 严重不良反应(SAE)： 1例病人出现肿瘤相关的呼吸衰竭,死亡。 不良事件（S