药物化学人卫版第七章抗肿瘤药

药物化学 第七章 抗肿瘤药物 Antineoplastic Agents 药物化学教研室：李洪娟 TEL:6913406 药物化学 严重威胁人类健康的常见病和多发病 ， 人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第 二位， 仅次于心脑血管疾病。 恶性肿瘤恶性肿瘤 药物化学 药物化学 引起肿瘤的原因 电离辐射、热辐射、机械刺激 病毒、 细菌、 霉菌 多环芳烃、 亚硝胺类、 其他（黄曲 霉素、奶油 黄、染料等 ） 药物化学 利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑 制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤 细胞分化的一种治疗方式，是一种 全身性治疗手段。 肿瘤的治疗方法肿瘤的治疗方法 l l 手术、放射、药物（化学治疗）手术、放射、药物（化学治疗） l l 但是很大程度上仍以化学治疗为主但是很大程度上仍以化学治疗为主 。 药物化学 抗肿瘤药简介 始自四十年代氮芥 现化学治疗已经有很大进展 应用趋势： 单一治疗综合治疗 单一药物联合用药 保守治疗根治治疗 药物化学 抗肿瘤药分类 -靶点 直接作用于DNA ：烷化剂、金属铂络合物、 抗肿瘤抗生素、喜树碱及其衍生物 干扰DNA合成的药物：抗代谢物 抗有丝分裂的药物：某些天然活性成分 基于肿瘤信号传导机制的药物：蛋白激酶 抑制剂、蛋白酶体抑制剂 药物化学 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 天然抗肿瘤药物 新靶点药物 抗肿瘤药分类-作用机制和来源 药物化学 学习内容 第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三节 抗肿瘤抗生素 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其 衍生物 第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物 药物化学 第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents 药物化学 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具 有活泼的亲电性基团的化合物 生物烷化剂的定义 进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些 重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨 基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生亲 电性共价结合，使其丧失活性或使DNA分子 发生断裂。 药物化学 属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物 选择性差，对增生较快的正常细胞，同样选择性差，对增生较快的正常细胞，同样 产生抑制作用产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生 殖细胞殖细胞 副作用大，产生许多严重的副反应副作用大，产生许多严重的副反应 如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等；如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等； 同时易产生耐药性。同时易产生耐药性。 毒副反应 药物化学 烷化剂分类-按化学结构 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 磺酸酯类 芥 氮 塞替派 白消安 卡莫司汀 药物化学 芥子气 糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞 ，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒， 对淋巴癌有治疗作用。 (一) 氮芥类 氮芥 强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较 大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比 较大。 药物化学 氮芥类药物结构特点和分类 l R可以为脂肪基、芳 香、氨基酸、杂环、 甾体等 l 影响药物的吸收、分 布等药代动力学性质 ，提高选择性、抗肿 瘤活性，影响毒性等 。 抗肿瘤活性的功能基 根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥 药物化学 氮芥类药物作用机制 一、烷基化为亲电性的强烷化剂； 二、与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 药物化学 盐酸氮芥 （Chlormethine Hydrochloride） 药物化学 1、结构和化学名 N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐 N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2- chloro ethylamine hydrochloride 药物化学 2、发现 -芥子气 来源于芥子气 第一次世界大战期间作为毒气 烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 由于对人的毒性太大，不可能作为药用 药物化学 水溶液中很不稳定 氮芥在pH 7 以上的水溶液将水解而失活 水溶液pH为3-5， 注射剂的pH必须保持3.0-5.0 3、理化性质-稳定性 药物化学 载体部分（本品为甲基） 烷基化部分（双-氯乙氨基） 4、结构特点 载体部分 烷基化部分 药物化学 氮原子碱性较强 游离状态和生理pH时，使-氯原子离去 生成乙撑亚胺离子 成为亲电性的强烷化剂 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用 脂肪氮芥 药物化学 5、脂肪氮芥的烷基化历程 生理pH7.4时，脂肪氮芥的-氯原子离去生成乙撑亚胺离子， 与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（ SN2）。 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，强烷化剂，抗瘤 谱广，选择性差，毒性也较大。 慢快快 慢 药物化学 主要用于淋巴肉瘤和霍金奇兵 只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差,毒性大 （特别是对造血器官） 6、用途 药物化学 将氮原子的R基进行变换，如用芳香环取代脂肪 烃基，得到芳香氮芥。氮原子与苯环共轭，减弱了 碱性，作用机制也发生了变化 7、结构改造 其烷化历程一般是单分子的亲核取代反应SN1 反应速度取决于烷化剂的浓度。 药物化学 苯丁酸氮芥(瘤可宁) 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较 好 溶肉瘤素(美法仑) 注射给药 对卵巢癌、乳腺癌、 淋巴肉瘤等疗效较好 药物化学 甲酰溶肉瘤素(氮甲) 口服给药， 对精原细胞瘤有显著疗效 ，选择性高，毒性低 盐酸氧氮芥 毒性、烷基化、抗肿 瘤活性均降低 药物化学 药物化学 环磷酰胺 （Cyclophosphamide,癌得星） 癌得星（Endoxan，Cytoxan) 药物化学 P-N,N-双(-氯乙基)- 1-氧-3-氮- 2-磷杂环 己烷-P-氧化物一水合物 （ N,N- bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H- 1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate 1、结构和化学名 药物化学 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环 状磷酰胺内酯 2、结构特点 药物化学 3、发现-增加选择性的前药 肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 含磷酰氨基的前体药物 在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性去 甲氮芥发挥作用 药物化学 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低,氯原子的烷基化能力降低 ，使毒性降低 该设想在一定程度上得到了证实 环磷酰胺在体外无效，经活化发挥作用环磷酰胺在体外无效，经活化发挥作用 但研究表明，其在体内活化的部位是肝而不是肿瘤组织但研究表明，其在体内活化的部位是肝而不是肿瘤组织 发现-降低毒性前药 药物化学 4、代谢途径 酶氧化 酶氧化 酶氧化 非酶促 非酶水解 非酶水解 药物化学 含一个结晶水 白色结晶或结晶性粉末 失去结晶水 液化 5、理化性质-结晶水 药物化学 水溶液（2%）在pH4.06.0时，磷酰胺基不 稳定，失去生物烷化作用 加热时更易分解 理化性质-稳定性 OHOH OHOH 药物化学 抗瘤谱广；用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞抗瘤谱广；用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞 白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞 瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胱毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胱 毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关。毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关。 6 6、临床作用、临床作用 药物化学 7、合成 药物化学 8、类似药物 单氯乙基环磷酰胺 异环磷酰胺 异环磷酰胺，前药，主要用于 骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等 n毒性小 环磷酰胺 n注射液 药物化学 药物化学 二、乙撑亚胺类二、乙撑亚胺类 塞替派（塞替派（ ThiotepaThiotepa） 又名：又名： TiophosphoramideTiophosphoramide 药物化学 1 1、发现、发现 l l 氮芥类药物体内转变为乙撑亚胺中间体发挥氮芥类药物体内转变为乙撑亚胺中间体发挥 烷基化作用烷基化作用 l l 合成了直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合合成了直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合 物物 l l 氮原子上用吸电子基团取代氮原子上用吸电子基团取代, ,降低乙撑亚胺基降低乙撑亚胺基 团的反应性团的反应性, ,降低毒性降低毒性 药物化学 体积较大的硫代磷酰基体积较大的硫代磷酰基 脂溶性大，对酸不稳定脂溶性大，对酸不稳定 2 2、理化性质、理化性质 药物化学 l l 不能口服不能口服 l l 胃肠道吸收较差胃肠道吸收较差, ,需静脉注射给药需静脉注射给药 l l 进入体内迅速分布到全身进入体内迅速分布到全身 l l P450 P450代谢生成替派，有活性；代谢生成替派，有活性； 3 3、吸收和代谢、吸收和代谢 塞替派（塞替派（ThiotepaThiotepa） 替派（替派（TepaTepa） 药物化学 治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌 是治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱是治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱 4 4、临床作用、临床作用 药物化学 药物化学 三、亚硝基脲类 卡莫司汀 （Carmustine） 又名：卡氮芥，又名：卡氮芥，BCBUBCBU 药物化学 1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲 N,N-bis-(2-chloroethyl)-N-nitrosourea 1 1、结构和化学名、结构和化学名 药物化学 2 2、亚硝基脲类药物的结构特征、亚硝基脲类药物的结构特征 具有具有 氯乙基亚硝基脲的结构氯乙基亚硝基脲的结构 单元单元 药物化学 l l 广谱的抗肿瘤活性广谱的抗肿瘤活性 l l 氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障 l l 适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系 统统 l l 肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗 3 3、临床作用、临床作用 药物化学 N-亚硝基的存在 连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基 之间的键变得不稳定 4 4、作用机制、作用机制 生理pH下易发生分解 生成亲核性试剂与DNA的组分产生烷基化 药物化学 亚硝基的存在，决定其化学稳定性亚硝基的存在，决定其化学稳定性 酸碱溶液中相当不稳定酸碱溶液中相当不稳定 分解放出氮气和二氧化碳；分解放出氮气和二氧化碳； 5 5、理化性质、理化性质 药物化学 主要为迟发性和累积性骨髓抑制主要为迟发性和累积性骨髓抑制 6 6、副作用、副作用 药物化学 洛莫司汀洛莫司汀LomustineLomustine 司莫司汀司莫司汀SemustineSemustine 7 7、同类药物、同类药物 对脑瘤的疗效不及卡莫司汀对脑瘤的疗效不及卡莫司汀 疗效优于卡莫司汀、洛疗效优于卡莫司汀、洛 莫司汀，毒性较低莫司汀，毒性较低 药物化学 7 7、亚硝基脲类药物的合成、亚硝基脲类药物的合成 药物化学 含糖载体的亚硝基脲类药物含糖载体的亚硝基脲类药物 糖载体使水溶性增加，对胰糖载体使水溶性增加，对胰 小岛细胞癌有独特疗效小岛细胞癌有独特疗效 活性与链佐星相似但毒活性与链佐星相似但毒 副作用更小，特别是对副作用更小，特别是对 骨髓抑制的副作用更小骨髓抑制的副作用更小 链佐星链佐星 氯脲霉素氯脲霉素 药物化学 四、磺酸酯四、磺酸酯 sulfonate 白消安白消安 （ Busulfan Busulfan ） 又名：马又名：马 利兰利兰 药物化学 1 1，4-4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯 1,4-Butanediol dimethanesulfonate esters1,4-Butanediol dimethanesulfonate esters 白消安白消安 （ Busulfan Busulfan ） 1 1、结构和化学名、结构和化学名 白消安白消安 药物化学 2 2、烷化作用的实质、烷化作用的实质 烷化剂和生物大分子的反应：亲核性的取代反应烷化剂和生物大分子的反应：亲核性的取代反应 烷化剂有较好的离去基团，烷化剂有较好的离去基团，与生物大分子发生与生物大分子发生SN2SN2 反应或按反应或按SN1SN1烷基化烷基化 凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂 磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂 药物化学 3、发现 在有机合成的烷基化反应中，认识到 甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活 泼，成为有用的烷基化试剂 基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人 们就开始研究磺酸酯类药物 1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可 成为双功能烷化剂，活性最强的为4个次甲基的化 合物Busulfan。 药物化学 4 4、BusulfanBusulfan的作用机制的作用机制 双功能基烷化剂双功能基烷化剂 甲磺酸酯基是较好的离去基团，甲磺酸酯基是较好的离去基团，C-OC-O键断裂，进键断裂，进 行烷基化行烷基化 细胞内多种成分细胞内多种成分 DNADNA分子中鸟嘌呤核苷酸的分子中鸟嘌呤核苷酸的N7N7烷基化烷基化 也可以和氨基酸及蛋白质也可以和氨基酸及蛋白质-SH-SH的反应，除去的反应，除去S S原原 子子 药物化学 5 5、半胱氨