多发性骨髓瘤及肾损害（ppt x页）课件

多发性骨髓瘤及肾损害 Multiple myeloma, MM 安徽医科大学第一附属医院肾内科 张伯科 MM：概述 浆细胞病是指浆细胞或产生免疫球蛋白的 淋巴细胞样浆细胞和B淋巴细胞过度增殖所引 起的一组疾病，以血清或尿液中出现过量的单 克隆免疫球蛋白或多肽链亚单位为临床特征。 包括：浆细胞瘤（孤立性或多发性骨髓瘤、 髓外浆细胞瘤、浆细胞白血病）；原发性巨 球蛋白血症；重链病（、及）；原发 性淀粉样变性；意义未明的单克隆免疫球蛋 白血症；反应性单株免疫球蛋白增多症。 MM：概述 正常情况下浆细胞具有分泌免疫球蛋白的 功能。每一个免疫球蛋白分子由两条相同 的重链和两条相同的轻链组成。根据重轻 链氨基酸组成与抗原性不同，将免疫球蛋 白分为五类， 即IgG、IgA、IgM、IgD 和 IgE。轻链分为轻链和轻链。人体血 清中的免疫球蛋白是五类免疫球蛋白的混 合体，而每类免疫球蛋白又是由多种既相 同又有着差别的多克隆免疫球蛋白组成。 MM：概述 浆细胞病表现为单克隆浆细胞系异常增 生并合成和分泌化学结构与免疫特异性完全 相同的单克隆免疫球蛋白或其多肽亚链，临 床上称为“M”成分或“M”蛋白。浆细胞病与B 细胞淋巴瘤是本质上相同但属于病变不同阶 段的表现。多发性骨髓瘤是最常见的恶性浆 细胞病，以分泌大量单克隆IgG、IgA和/或 轻链为特征。其它恶性浆细胞病包括原发性 巨球蛋白血症（IgM异常分泌增多），重链 病和原发性淀粉样变性。 MM：概述 M蛋白%M蛋白% IgG52含或轻链的M蛋白11 IgA21含重链的M蛋白（、 、） 1 IgM122类M蛋白0.5 IgD2血或尿中无M蛋白 1 IgE0.01 MM：流行病学 多发性骨髓瘤属于恶性浆细胞病，约占血液 系统恶性疾病的10%。 美国总体人群年发病率为4.3/106；黑人约为 白人的二倍；年龄愈大发病率愈高，可由 4049岁年发病率1/106到80岁以上年发 病率49/106。 中国年发病率1/106。多发于4070岁的中 老年人，年龄40岁以上者占98% ，男性多 于女性，男女比例为1.5：1。 MM：病因 MM起源于早期多能造血干细胞恶变，而表现于 浆细胞阶段。发病机制可能由于致病因素早 在前B细胞发育阶段就导致了单株B细胞的突 变，染色体易位引起癌基因的激活如影响编 码免疫球蛋白位点和myc基因的染色体易位。 激活的癌基因蛋白质产物作为生长因子，刺 激该克隆浆细胞的异常增殖导致本病。已知 多种淋巴因子或细胞因子如白细胞介素-6， 白细胞介素-3，白细胞介素-1-以及肿瘤坏 死因子在多发性骨髓瘤的发病中起重要作用 。但多发性骨髓瘤的确切发病机制有待进一 步研究。 MM：病理 多发性骨髓瘤的原发病变主要在骨髓 。骨髓腔内为灰白色瘤组织所填充 ，正常造血组织减少。骨小梁破坏 ，病变可侵犯骨皮质，使骨质疏松 ，骨皮质变薄或被腐蚀，易发生病 理性骨折。当癌组织穿破骨皮质， 可浸润骨膜及周围组织。 MM：病理 骨髓活检根据瘤组织多少及分布而分为四类 间质性 少量瘤细胞散在分布于骨髓间质中； 小片性 骨髓腔内瘤组织呈小片状； 结节性 瘤细胞分布呈结节状； 弥漫性 骨髓腔内大量瘤细胞充满骨髓腔。 间质性最为常见，预后最好，中位存活 期约三年。其次为结节性及小片性，弥漫性 最差。多发性骨髓瘤的瘤细胞是不同分化程 度的浆细胞，多呈不成熟浆细胞形态。 MM:临床表现 骨疼：特点为负重时加重，X线表现可 有溶骨、骨质疏松、骨折等。 骨折：可自发发生，也可活动后诱发。 骨破坏好发部位：头颅椎体肋骨 骨盆肢体。 贫血与出血：贫血很常见，多为中度、 后期严重。出血常见于皮肤紫癜，肺部 、上消化道、阴道等处出血。 MM:临床表现 肾功能不全：原因与轻链蛋白、血粘度高、 蛋白尿、感染、瘤细胞浸润、淀粉样变、高 血钙、高尿酸、肾盂造影等有关。 高血钙：表现为恶心、纳差、呕吐、便秘、 烦渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意识 模糊或昏迷。 淀粉样变：发生率占10%25%、IgD型多见， 淀粉样物质可能由轻链与蛋白质、多糖类、 脂质等组织成分形成，沉淀于各组织器官， 造成各系统损伤。 MM:临床表现 高粘稠度血症：发生率4%9%、IgA型特别易 发生，异常M球蛋白IgA分子易形成多聚体。 表现为血液循环和毛细血管内灌注不佳，引 起头昏、眼花、视力障碍，手足麻木，肾浓 缩、稀释功能不全，昏迷等。 全身及局部感染：骨髓瘤患者发生细菌和病 毒感染的相对危险度是正常人的15倍。这与 病理性M蛋白大量产生，正常免疫球蛋白形成 减少，免疫球蛋白分解代谢增快和中性粒细 胞减少有关。 MM：实验室检查 多发性骨髓瘤累及全身多个器官、 系统，涉及的检查也相应较多。 1. 基本实验室检查： 血、尿、便常规。 血生化（包括蛋白水平，血钙水平，肾 功能）。 血沉。 心电图等。 MM：实验室检查 2. 针对骨髓瘤细胞及骨髓瘤细胞产生 的异常的免疫球蛋白的检查： 骨髓：涂片，活检，流式细胞学 血浆免疫球蛋白（IgG、A、M、D、E） 血、尿蛋白电泳 MM：实验室检查 骨髓象 骨髓增生活跃或明显活跃，主要特点为出现 异常浆细胞（骨髓瘤细胞），骨髓瘤细胞占有核 细胞总数的1015，多者可高达70% 95%。 骨髓瘤细胞呈圆形或卵圆形，体积大小不均 ，直径约1530m；核成圆形，可出现凹陷，分 叶等畸形，常偏一旁，染色质较正常的浆细胞细 致，常不呈车轮状排列，而呈粗网状，可有12 个核仁；胞浆丰富，边缘常不整齐，呈深蓝、灰 蓝或略带紫色，不透明，可有空泡，偶见少量嗜 天青颗粒或Russel小体，可无核周透明带。 MM：实验室检查 MM：实验室检查 MM：实验室检查 3. 了解疾病对肾脏影响的检查： 血2-MG（2微球蛋白） 随机尿蛋白/肌酐比值 24小时尿蛋白排出量 内生肌酐清除率 MM：实验室检查 MM：影像学检查 头颅正侧位片，颈胸、腰椎正侧位片， 骨盆正位片，胸部正侧位片，疼痛部位 的平片等。 全身骨扫描。 其它影像学检查 为了了解肿瘤细胞对 机体的侵犯程度，可能还需要检查脑核 磁、胸部CT、浅表淋巴结B超、腹部B超 、盆腔B超、肾穿刺等。 MM：影像学检查 MM：分型 根据骨髓瘤细胞产生的免疫球蛋白，可分型为 ： （1）IgG型：最为常见，占50%-60%，一般具有 典型的“MM”症状。易感染，高钙血症和淀粉 样变较少见。 （2）IgA型：占20-25%，特点是可见火焰状瘤 细胞、高脂血症，髓外骨髓瘤相对多见。高 钙血症明显，合并淀粉样变，出现凝血异常 及出血倾向机会较多，预后较差。 MM：分型 （3）IgD型：很少见，仅占1.5-5%，特点是发 病年龄较早，多在50岁以下，瘤细胞分化较 差，本-周蛋白阳性多见，常合并肾功能不全 ，骨髓外浸润较常见。易并发浆细胞性白血 病，生存期短。 （4）IgM型：较少见，易发生高粘滞血症或雷 诺氏现象。 （5）IgE型：此型罕见。 （6）双克隆型：甚少见。可以是IgG与IgA并存 ，其它IgM与IgG或与IgA并存也可见。 MM：分型 （7）轻链型：占12-20%，因瘤细胞仅合成单克隆轻链 ，缺乏重链，总的球蛋白下降（正常的多克隆免疫球 蛋白受抑制），血清蛋白电泳不出现M成分，但用免 疫固定电泳可检测出大量单克隆轻链，80%-100%有本 -周氏蛋白尿，常伴有高钙血症，易合并肾功能衰竭 和淀粉样变性，预后很差。 （8）非分泌型：占1%以下，可有典型“MM”临床表现， 血与尿中无异常免疫球蛋白，骨髓中浆细胞增高，有 溶骨改变或弥漫性骨质疏松。用荧光抗体法可将此型 分为两个亚型：瘤细胞内无免疫球蛋白或轻链合成； 瘤细胞内虽有免疫球蛋白或轻链合成，但不分泌出来 。 MM：诊断 多发性骨髓瘤的诊断标准是建立在放射、 临床和病理3项基础上的。诊断至少需要一个 主要指标和一个次要指标，或者至少包括（1 ）和（2）的3个次要指标。 主要指标： 骨髓中浆细胞明显增多，超过30。 组织活检证实为浆细胞瘤。 单克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出现：IgG 35g/L；IgA20g/L；24h尿中出现大量单克 隆轻链1.0g。 MM：诊断 次要指标： 骨髓中浆细胞增多（1030）。 血清中有单克隆免疫球蛋白，但未达到 以上标准。 溶骨性病变。 正常免疫球蛋白水平降低（正常50 ），IgG6g/L；IgA1g/L；IgM 0.5g/L。 MM：诊断 骨髓瘤的分期标准 I期：须符合下列所有条件： 血红蛋白100g/L； 血钙正常（12mg/dL）； 骨骼X线正常或呈孤立性溶骨病变； M球蛋白IgG50g/L，IgA30g/L，尿轻链 4g/24h。 期：各项标准介于I期和期之间。 MM：诊断 III期：符合下列至少一项： 血红蛋白85gL； 血清钙12mg/dL； X线见多处进行性溶骨性损害； M蛋白阻IgG70g/L，IgA50 g/L，尿轻链蛋 白12g24h。 以上每期根据肾功能变化又分为A、B两种亚型 ： A：肾功能正常，血肌酐1768mol/L，尿素氮10 7mmol/L。 B：肾功能损害，血肌酐1768mol/L，尿素氮10 7mmol/L。 MM：诊断 几种特殊类型骨髓瘤的诊断 （1）冒烟性骨髓瘤（无症状骨髓瘤） 该型一 般数年内病程无进展。符合多发性骨髓瘤 诊断标准M蛋白30g/L，浆细胞10%。无 贫血、高钙血症及肾功能不全，无骨骼破坏 。 （2）无分泌型骨髓瘤：有多发性骨髓瘤的细胞 学依据及放射学改变，但血与尿中检测不到M 蛋白。特点：肾功能损害发生少；治疗 与其他类型的MM相同；治疗反应和生存期 与血清或尿中出现M蛋白的相似。 MM：诊断 （3）孤立性骨髓瘤：占浆细胞骨髓瘤的3%-5%，发病年 龄低，最常见症状是骨骼损害部位疼痛。 特点： 骨髓中浆细胞病变为局灶性，诊断靠病变部位的组织 学证据，浆细胞5%。 多数的孤立性骨髓瘤患者免疫球蛋白正常水平。 没有贫血、高钙血症、肾功能不全。 诊断时不仅要作有关骨骼的常规X线检查，而且需要 作磁共振检查以确定为孤立性损害。 治疗采用放疗。50%的患者经3-4年可发展为多发性骨 髓瘤。 MM：诊断 （4）髓外浆细胞瘤：发生在骨髓以外的浆细胞 肿瘤，可发生在几乎所有的器官组织，以上 呼吸道最常见，通过活检可确诊，多为IgA型 。这类病例骨骼X线检查正常，骨髓涂片中浆 细胞5%，一般不伴异常免疫球蛋白增多。 治疗用40-50Gy的放疗，有15%的患者进展为 有症状的MM。 （5）浆细胞白血病：外周血浆细胞的绝对值 2.0109/L，浆细胞占外周血白细胞分类的 20%，浆细胞白血病可分为原发（占60%）和 继发，原发性浆细胞白血病通常较年轻，肝 脾淋巴结肿大常见，较少有骨骼破坏。 MM：诊断要点 中老年人有骨痛或病理性骨折、贫血、蛋白 尿或并发肾功能不全、反复发热、球蛋白增 高及血沉快者应予详查。全身X线骨片有无 溶骨及骨质疏松；骨髓检查有无异常浆细 胞增高，10%；尿本周蛋白是否阳性； 免疫球蛋白测定及血浆蛋白电泳明确有无M成 分，异常克隆免疫球蛋白增高而正常免疫球 蛋白受抑；血片可示红细胞呈缗钱状排列 。 凡骨髓检查异常浆细胞10%，伴血清或尿出 现单克隆免疫球蛋白或其碎片，正常免疫球 蛋白降低，可见骨骼有溶骨改变，具有上述 条件者即可确诊。 MM：鉴别诊断 转移癌 腺癌易转移至骨，发生溶骨改变， 但血清中无M蛋白，血清碱性磷酸酶常增高 ，骨髓中可找到转移癌细胞，有原发癌的存 在。 甲状旁腺机能亢进 本病可有骨及肾功能障 碍，但血中无M成分，血清碱性磷酸酶增高 ，骨髓中无异常浆细胞，尿本周蛋白阴性。 本病尚有高血钙及低血磷，甲状旁腺激素（ PTH）水平增高。 MM：鉴别诊断 原发性巨球蛋白血症 本病M成分为IgM ，IgM多1030g/L，骨髓中淋巴样 浆细胞增多，常伴肥大细胞增多，无 骨损害。 反应性浆细胞增多症 有原发病，骨髓 中浆细胞多10%，且为成熟型，无骨 损害。 MM：化学治疗 MP方案 苯丙氨酸氮芥（melphalan）6 8mg/d，应用57天；强的松75100mg/d， 应用57天。每46周重复1次，应坚持用药 1年以上，反应率为50%。 M2 方案 环磷酰胺 400600mg静注，第1日 ；卡氮芥0.51mg/kg静注，第1日；苯丙氨 酸氮芥68mg/d，口服57天；强的松1mg/ （kgd），7天后渐减量至21天停服；长春新 碱2mg静注，第21日。休息两周后再开始下一 疗程。 IFN 初治有效率仅约10%20%，国内多用 于维持治疗，3106 U皮下注射，每周3次。 MM：化学治疗 耐药、难治复发性骨髓瘤的化疗 A.VAD方案 长春新碱0.5mg/d，阿霉素 10mg/d，均静 脉滴注， 地塞米松 20mg/d，三药均连用4天，休息4 天为1个周期，3个周期为一疗程，有效率可达75%。 如遇一般情况差、白细胞低者，长春新碱及阿霉素仅 用第14日，第23周期停用，而地塞米松不变。本 方案易致感染，治疗前或治疗中应预防感染。 B.DCEP方案 环磷酰胺750mg/d静注，第14日；鬼臼 乙叉苷 75mg/d静注，第14日；顺铂 25mg/d静注， 第14日；地塞米松 40mg/d口服，第14日；G-CSF 300g皮下注射，每日1次直至粒细胞恢复（停药24h 后开始）。此方案可致严重骨髓抑制，最好将患者置 简易层流床内预防感染。 MM：支持治疗 高钙血症 应补足水分，使尿量每日在1500ml 以上，强的松60mg，每日2次，或地塞米松 10mg静注，每日2次。 肾功能不全 主要应用化疗控制本病。予以碱 性药物，使尿液碱化，别嘌呤醇100mg，每日 3次，预防尿酸性肾病。 骨痛 主要应用全身化疗，如不能奏效采用局 部放射治疗，可迅速减轻局部疼痛。 感染 可应用广谱抗生素，选取病变部位分泌 物培养后对致病菌有效的药物，因本病可致 肾损害，对氨基甙类抗生素要慎用。 MM：治疗 自身干细胞移植 如患者年龄50岁，一般情况好 ，可考虑应用大剂量苯丙氨酸氮芥 140mg/m2 ，收集外周血干细胞，行 自体外周血干细胞移植等。 MM：治疗展望 多发性骨髓瘤（MM）的化疗始于上世纪 60年代，此后30年中，苯丙氨酸氮芥联 合泼尼松（MP）一直是MM的标准治疗方 案。近5年来，MM的治疗由于新药的出 现发生了划时代变化。沙利度胺、硼替 佐米（万珂）、lenalidomide陆续被批 准用于治疗MM. MM：治疗展望 沙利度胺较常见的不良反应包括周围神经病变（经常 不可逆）、深静脉血栓、肺栓塞、胃肠道毒性和致畸 等。 lenalidomide的周围神经病变不常见，但仍然有深静 脉血栓、肺栓塞和胃肠道毒性等不良反应，是否致畸 尚未有定论。 万珂安全性好，并且和多种化疗药物联合具有疗效叠 加和协同效应，故而万珂的联合方案日益受到重视。 有关万珂的联合方案有多个期临床试验研究正在进 行之中，联合用药包括地塞米松、苯丙氨酸氮芥、沙 利度胺、环磷酰胺等。 MM：预后 MM的预后不良因素：高2微球蛋白水平、高浆 细胞标志指数、乳酸脱氢酶增高、C-反应蛋 白增高、原浆细胞形态、低白蛋白血症、高 龄、高血肌酐浓度、亚二倍体性，浆细胞内 RNA含量少，贫血、高钙血症、血小板减少， 原发耐药和疾病进展，对治疗反应快。另外 ，细胞遗传和分子学特征作为判断预后的决 定性因素的重要性不断得到重视。但临床不 是经常应用。 MK：概述 多发性骨髓瘤肾损害(The Renal Lesions Associated with Multiple Myeloma)亦称之为骨髓瘤肾(Myeloma Kidney, MK)，是多发性骨髓瘤的重要 表现之一。临床表现为肾功能不全和蛋 白尿，亦可表现为肾小管功能障碍，包 括肾小管酸化功能障碍和浓缩功能异常 ，偶见范可尼综合征。 MK：概述 多发性骨髓瘤患者肾脏病变的构成谱包括“ 骨髓瘤肾”，即管型肾病；轻链淀粉样变性； 单克隆免疫球蛋白沉积病；较少见的冷球蛋 白血症肾小球肾炎和增生性肾小球肾炎。MK 患者自然肾活检研究结果示管型肾病40% 63%，轻链沉积病16%26%，淀粉样变性7% 30%，冷球蛋白血症肾脏病不到1%。由于不同 的肾脏损害治疗方法不同，预后也迥然有异 ，在评估骨髓瘤患者时基于肾活检的诊断非 常重要。 MK：发病机制 管型肾病、单克隆免疫球蛋白沉积病和淀 粉样变性的肾脏病理改变不同，但在各自情 况下初始发病步骤是肿瘤性浆细胞克隆在骨 髓内生成异常免疫球蛋白片段（通常是免疫 球蛋白轻链）。在正常和肿瘤性免疫球蛋白 合成时浆细胞生成过量的轻链释放到循环中 。正常轻链由肾小球滤过并由小管胞呑及代 谢，既不沉积在肾组织内也不引起病理变化 。正常情况下生成的轻链与肿瘤性浆细胞生 成的轻链的二歧行为提示免疫球蛋白分子突 变是多发性骨髓瘤所见有别的病理损害的基 础。 管型肾病：临床表现 管型肾病患者表现为肾功能不全，有时肾 功能不全甚至很严重（如血清肌酐超过 700mol/L）。高达50%的患者肾功能衰竭为 急性，常因脱水、感染、高钙血症，应用造 影剂或非甾体类等促成因素而引起。蛋白尿 虽为管型肾病患者的临床特征，但只有10%的 患者为肾病综合征。与无肾衰竭的骨髓瘤患 者比较，管型肾病患者高钙血症、严重贫血 、晚期骨髓瘤和轻链骨髓瘤更多见。肾衰竭 的危险性与轻链排出水平相关。 管型肾病：病理 多发性骨髓瘤并发肾功能不全患者肾 脏病理变化呈多样性，但以管型肾病最 多见。管型肾病的诊断依据为远端肾单 位内可见由轻链构成的管型形成，管型 中轻链与血清和尿液中轻链一致；免疫 荧光染色仅限于一种轻链。管型中含有 一种轻链、免疫球蛋白、血清其它蛋白 和Tamm-Horsfall蛋白。 管型肾病：病理 图示骨髓瘤 肾病轻链局 限于管型中 。免疫球蛋 白轻链染 色强阳性， 而同一管型 免疫球蛋白 染色阴性 。 管型肾病：病理 苏木素-伊红染色管型呈强嗜曙红性， 因管型呈板层性并易碎裂而看上去似乎 “很脆弱”。管型周围可见巨噬细胞和巨 大细胞。管型与小管破裂相关，小管破 裂后可引起间质性肾炎。管型形成范围 与间质纤维化及小管萎缩程度并不一致 。尽管在小管间质病变发病机制中管型 起一定作用，但肾功能与间质纤维化和 小管萎缩相关，而与管型形成无关。 管型肾病：病理 骨髓瘤管型肾病 ，嗜曙红管型破 裂为片状碎片， 提示管型很脆弱 。小管萎缩及扁 平上皮，间质纤 维化并点灶状淋 巴细胞浸润。 管型肾病：病理 Tamm-Horsfall蛋白是髓襻升支粗段产 生的糖蛋白，滤过的轻链与Tamm- Horsfall蛋白碳水化合物部分共聚合可 引起远端肾单位肾内梗阻。管型肾病时 导致管型形成的因素包括：凝溶蛋白浓 度、钙浓度、pH、氯化钠浓度、小管流 速、脱水、高钙血症、呋塞米、NSAID 及静脉给予造影剂。 管型肾病：治疗 初始治疗应针对导致GFR下降和管型沉积的 可逆因素，包括补充容量、碱化尿液、停用 非甾体类解热镇痛剂、避免静脉给予含碘造 影剂等。双磷酸盐虽然对治疗高钙血症有用 ，但可诱发急性肾衰竭，应慎重使用。经初 始治疗与化疗联合治疗后约50%的患者在一月 内肾功能恢复正常，其寿命与无肾衰竭的骨 髓瘤患者相同。治疗后预示肾功能恢复的因 素包括以前肾功能正常或轻度肾功能不全， 存在可逆因素（如容量不足、非甾体类解热 镇痛剂、高钙血症等）及早期强化治疗。 管型肾病：治疗 骨髓瘤的主要治疗目标是通过单纯化疗或 化疗后自体干细胞移植诱导潜在恶性疾病缓 解，降低轻链形成水平。应保留泼尼松和苯 丙氨酸氮芥疗法用于因高龄（7075岁） 或明显患有多种疾病共存状态而不适合自身 干细胞移植的患者。新诊断的骨髓瘤患者首 选诱导治疗，可单独应用地塞米松或联合应 用地塞米松与沙利度胺或长春新碱、环磷酰 胺、多柔比星等，继之自身干细胞移植。苯 丙氨酸氮芥因可干扰干细胞动员而应避免应 用。自身干细胞移植应答率高达85%。 管型肾病：治疗 血浆置换疗法曾被用于快速降低肾功 能不全的多发性骨髓瘤患者血浆轻链浓 度。两个小型前瞻性研究表明血浆置换 疗法可改善患者肾功能和生存时间，而 推荐用于治疗多发性骨髓瘤时肾衰竭。 但近期大样本前瞻性随机对照研究结果 未能证明需要透析的多发性骨髓瘤患者 血浆置换疗法的优势。 管型肾病：透析与肾移植 即使给予强化治疗，仍有65%的管型 肾病患者在作出诊断后3个月内进展至 终末期肾脏病。表现为严重或进展性肾 衰竭的患者多数似乎不可逆转，80%以 上就诊时需要透析，仅15%肾功能有所 恢复。因多发性骨髓瘤预后不良，肾移 植不作为可供选择的治疗方法之一。 管型肾病：预后 肾脏疾病如肾功能不全对疾病预后有重要 意义，特别是多发性骨髓瘤，原因在于发病 率和病死率显著增加。骨髓瘤患者中位存活 时间约36月，5年存活率约18%27%。肾衰竭 是骨髓瘤患者仅次于感染的最常见的死亡原 因之一。初诊时血清肌酐124mol/L的患 者中位存活时间为44月，血清肌酐 124mol/L177mol/L的患者中位存活时 间为18月，血清肌酐177mol/L的患者中 位存活时间为4月。 MIDD：概述 在肾功能不全的多发性骨髓瘤患者中约有 1/4为MIDD，其中70%肾活检诊断早于异常球 蛋白血症诊断。MIDD以轻链沉积病最多见， 约占70%；而轻链沉积病中70%以上为轻链 。由单型重链沉积引起的重链沉积病约占20% ，单克隆轻链和重链沉积引起的MIDD约占10% 。与异常球蛋白血症相关的多种病变可共在 于同一活检组织并具有重要预后意义，MIDD 中管型肾病高达21%，淀粉样变较少见。 MIDD：临床表现 MIDD多见于老年人，平均发病年龄58岁（ 2894岁）。96%的患者就诊时血肌酐 133mol/L，其中52%被视为急性，44%被视 为慢性。84%的患者尿蛋白1g/d，40%为肾 病水平蛋白尿。免疫固定试验证实94%的MIDD 患者血清或尿液中存在单克隆蛋白，其中65% 为多发性骨髓瘤。与无骨髓瘤的患者比较， 多发性骨髓瘤的MIDD患者更易发生急性肾衰 竭（18% vs 67%，P0.0001），血清肌酐水 平更高（229mol/L vs 415mol/L）。 MIDD：临床表现 与淀粉样变相似，MIDD肾外表现多见 ，心脏和肝脏受累可达80%。心血管可 有充血性心力衰竭、心脏肥大和心律失 常。肝脏表现有肝脏肿大、肝功能不全 等。胃肠道和神经系统症状较少。 MIDD：病理 可见肾脏和其它内脏基底膜单克隆免 疫球蛋白轻链、重链、轻链和重链沉积 ，沉积物刚果红染色阴性，电镜下观察 无原纤维形成。约1/3的患者可见MIDD 与骨髓瘤管型肾病共存状态，此类患者 预后不良。此外有部分患者MIDD仅累及 小管，而肾小球内无沉积，亦无结节性 肾小球硬化或管型肾病。 MIDD：病理 各种类型的MIDD组织学和超微病理变 化相似。约60%的MIDD患者有类似糖尿 病肾病的结节性肾小球硬化。肾小球内 有多个PAS染色阳性，银染和刚果红染 色阴性的无细胞性结节，结节可压迫毛 细血管，毛细血管壁亦可增厚。电镜下 可见内皮下不连续的颗粒状电子致密物 沉积，并弥漫性浸润至基底层。虽然肾 小球常含有单型免疫球蛋白线状沉积， 但这种情况反复无常。 MIDD：病理 图示单克隆免疫球蛋白沉积病弥 漫性结节性肾小球硬化 MIDD：病理 肾小管可见明亮、可缩进、PAS染色 阳性，刚果红染色阴性的基底膜带状增 厚，以髓质最为明显。相似变化亦可见 于直小血管周围，髓质间质无此改变。 罕见补体沉积，无淀粉样蛋白P成分。 电镜下可见肾小管基底膜外侧（间质侧 ）点状电子致密物沉积，而无原纤维形 成依据。 MIDD：病理 图示免疫荧光检查示肾小管基底膜免疫球蛋白 轻链染色阳性（A），而轻链染色阴性（B）。 MIDD：病理 电镜示明显增厚的基底膜将肾小管上皮细胞与基 质分开，点状电子致密物浓集在基底膜基质侧。 MIDD：治疗 MIDD的治疗类似多发性骨髓瘤，由单 纯性化疗或化疗与自身干细胞移植联合 治疗组成，化疗常用苯丙氨酸氮芥和泼 尼松。苯丙氨酸氮芥和泼尼松疗法5年 总体人存活率和肾存活率分别为70%和 37%。开始就诊时血清肌酐升高幅度与 治疗应答率呈反变。小样本非对照研究 支持MIDD患者选择大剂量化疗与自身干 细胞移植联合治疗。 MIDD：预后 MIDD患者透析后生存时间为7月48 月。因骨髓瘤预后恶劣而不主张在此类 患者进行肾移植。 MIDD患者中位生存时间为4年。6月 、1年和4年生存率分别为86%、66%和 52%。重要的死亡预告因素包括高龄、 多发性骨髓瘤和肾外表现。 免疫细胞衍生性淀粉样变(AL- Amyloidosis)：概述 在多发性骨髓瘤患者中30%可见AL-淀粉样 变，反之在AL-淀粉样变患者中仅20%为多发 性骨髓瘤。蛋白尿是患者初诊时最常见的临 床表现，约80%的患者有蛋白尿，其中30% 50%为肾病综合征。约50%的患者肾功能不全 ，常为慢性，其中20%血清肌酐水平 177mol/l。90%的AL-淀粉样变患者在诊断时 免疫固定或免疫电泳试验证实血清或尿液中 有单克隆蛋白。 免疫细胞衍生性淀粉样变(AL- Amyloidosis)：概述 70%患者尿中可见单克隆轻链，与MIDD 患者不同，ML-淀粉样变患者中80%尿液 中为轻链。AL-淀粉样变的诊断需要 组织学证实淀粉样蛋白。联合应用骨髓 穿剌和骨髓活检可诊断出90%的AL-淀粉 样变患者，初始诊断时推荐骨髓穿剌， 继之骨髓活检。若骨髓穿剌和活检结果 阴性，有肾脏疾病临床证据的患者95% 上经肾活检可明确诊断。 免疫细胞衍生性淀粉样变(AL- Amyloidosis)：病理 淀粉样变的诊断取决于组织化学和超 微病理证实肾组织中淀粉样蛋白。淀粉 样蛋白沉积物呈嗜曙红、PAS染色弱阳 性而无细胞成分。其与胶原、纤维蛋白 、肾小球内蓄积物和血管病变等玻璃样 沉积物的区别在于淀粉样蛋白对刚果红 亲合力高，刚果红染色切片偏振光下观 察呈双折射。 免疫细胞衍生性淀粉样变(AL- Amyloidosis)：病理 肾淀粉样变刚果红染色双折射。刚果红染 色肾小球经偏振滤光片观察呈绿色双折射 。 免疫细胞衍生性淀粉样变(AL- Amyloidosis)：病理 电镜下可见淀粉样蛋白沉积物呈随机排列 的平均直径90 110的无分支原纤维。淀 粉样沉积物几乎见于所有肾小