时辰药理学ppt课件

时辰药理学与临床时辰药理学与临床 合理用药合理用药 罗小金罗小金 概述概述 n n 时辰药理学又称时间药理学，其源于时辰药理学又称时间药理学，其源于2020世纪世纪5050年年 代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘 学科，属于药理学的范畴。研究的目的主要包括学科，属于药理学的范畴。研究的目的主要包括 ： n n （1 1）研究生命活动伴时间变化的特征，充分发挥）研究生命活动伴时间变化的特征，充分发挥 药物的治疗作用和疗效，而最大限度地减少药品药物的治疗作用和疗效，而最大限度地减少药品 的不良反应，促进合理用药。的不良反应，促进合理用药。 n n （2 2）探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作）探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作 用。用。 n n （3 3）探索合理的给药时间。）探索合理的给药时间。 概述概述 n n 人和其他生物一样人和其他生物一样, ,存在着有规律地循环存在着有规律地循环 往复的周期性运动往复的周期性运动, ,即即“ “生物节律生物节律” ”。人体的。人体的 基础代谢、体温变化、血糖含量和激素分基础代谢、体温变化、血糖含量和激素分 泌等功能都是呈规律性节律变化的泌等功能都是呈规律性节律变化的, ,这种这种 变化会直接影响药物的吸收、分布和代谢变化会直接影响药物的吸收、分布和代谢 等。等。 n n 运用时辰药理学知识设计最佳给药方案运用时辰药理学知识设计最佳给药方案, ,可达到以可达到以 下效果：下效果： n n 1.1.顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极 的免疫和抗病因素。的免疫和抗病因素。 n n 2.2.增强药物疗效，提高药物的生物利用度和峰浓增强药物疗效，提高药物的生物利用度和峰浓 度。度。 n n 3.3.减少和规避药品的不良反应。减少和规避药品的不良反应。 n n 4.4.降低给药剂量。降低给药剂量。 n n 5.5.促进合理用药，节约医药资源。促进合理用药，节约医药资源。 n n 6.6.提高用药的依从性。提高用药的依从性。 1 1、时辰药理学与时辰疗法、时辰药理学与时辰疗法 n n 传统的用药方案是将全天的剂量等量地分传统的用药方案是将全天的剂量等量地分 成几次服用成几次服用, ,这种均分法是建立在人体生理这种均分法是建立在人体生理 功能、病理变化以及药物作用在一昼夜内功能、病理变化以及药物作用在一昼夜内 是恒定不变的基础上的是恒定不变的基础上的, ,而时辰药理学则根而时辰药理学则根 据机体的节律性变化来确定最佳的用药时据机体的节律性变化来确定最佳的用药时 间与剂量。显然间与剂量。显然, ,传统的均分给药方案被时传统的均分给药方案被时 辰疗法所替代是必然的趋势。辰疗法所替代是必然的趋势。 概述概述 重要活性物质的时辰性：重要活性物质的时辰性： n n 心肌缺血主峰心肌缺血主峰6-126-12时，次峰时，次峰18-2418-24时时 n n 血管紧张素血管紧张素、醛固酮、醛固酮6-86-8时时 n n 胃酸下午胃酸下午2 2时至次晨时至次晨2 2时时 n n 癌细胞上午癌细胞上午1010时生长最快，第时生长最快，第2 2生长高峰在生长高峰在 22-2322-23时时 n n 乙酰胆碱和组胺乙酰胆碱和组胺0-20-2时时 n n 肝脏胆固醇合成肝脏胆固醇合成0-20-2时时 2.1 2.1 糖皮质激素类药糖皮质激素类药 n n 人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律, ,其分泌高其分泌高 峰在早晨峰在早晨7 78 8时时, ,必须长期应用糖皮质激素必须长期应用糖皮质激素(GC)(GC) 类药时类药时, ,将将1d1d的剂量于早晨的剂量于早晨7 78 8时用药或隔日早时用药或隔日早 晨晨1 1次给药次给药, ,可减轻对下丘脑可减轻对下丘脑- -腺垂体腺垂体- -肾上腺皮质肾上腺皮质 系统的反馈抑制系统的反馈抑制, ,减少肾上腺皮质功能下降减少肾上腺皮质功能下降, ,甚至甚至 皮质萎缩的严重后果。午夜给予皮质萎缩的严重后果。午夜给予GC,GC,即使剂量并即使剂量并 不大不大, ,次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明 显抑制。有人观察到显抑制。有人观察到1d41d4次以相同间隔给予强的次以相同间隔给予强的 松龙松龙2.5mg,2.5mg,可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少 50%,50%,而在清晨而在清晨1 1次给予次给予10mg,10mg,则几乎无影响则几乎无影响 2.2 2.2 抗高血压药抗高血压药 n n 人的血压在人的血压在1 1天之中大多数呈天之中大多数呈“ “两峰一谷两峰一谷” ”的的 波动状态波动状态, ,即即9 91111时、时、16161818时最高时最高, ,从从 1818时起呈缓慢下降趋势时起呈缓慢下降趋势, ,至次日凌晨至次日凌晨2 23 3时时 最低最低, ,老年高血压患者这种节律尤为显著。老年高血压患者这种节律尤为显著。 一般降压药物的作用是在服药后一般降压药物的作用是在服药后0.5h0.5h出现出现 ,2,23h3h达峰。因此达峰。因此, ,高血压病人应将服药时高血压病人应将服药时 间由传统的间由传统的1d31d3次改为上午次改为上午7 7时和下午时和下午1414时时 两次为宜。而轻度高血压病患者切忌在晚两次为宜。而轻度高血压病患者切忌在晚 上入睡前服药上入睡前服药, ,中、重度病人入睡前也只能中、重度病人入睡前也只能 服白天量的服白天量的1/31/3。 n n 尼群地平、卡托普利均以清晨尼群地平、卡托普利均以清晨1 1次顿服次顿服2 2片片 为好。老年高血压患者为好。老年高血压患者, ,如清晨如清晨1 1次顿服效次顿服效 果不满意果不满意, ,至下午仍有血压高峰出现至下午仍有血压高峰出现, ,可在下可在下 午午1515时左右再加服时左右再加服1 1片。美多洛尔、氨氯地片。美多洛尔、氨氯地 平等平等, ,以上午以上午9 91010时或下午时或下午14141616时服用时服用 为宜。为宜。 2.3 2.3 强心苷类药强心苷类药 n n 心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰 等强心苷类药物的敏感性以凌晨等强心苷类药物的敏感性以凌晨4 4时最高时最高, , 比其它时间给药的疗效约高比其它时间给药的疗效约高4040倍。倍。 n n 还发现暴风雪和气压低时还发现暴风雪和气压低时, ,人体对强心苷的人体对强心苷的 敏感性显著增强敏感性显著增强, ,如在早晨或遇有暴风雪时如在早晨或遇有暴风雪时 注射强心苷应减少剂量注射强心苷应减少剂量, ,否则易出现毒性反否则易出现毒性反 应。应。 2.4 2.4 抗心绞痛药抗心绞痛药 n n 心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6 61212时时, , 而治疗心绞痛药的疗效也存在昼夜节律性。研而治疗心绞痛药的疗效也存在昼夜节律性。研 究证明究证明, ,三硝酸盐药物在午前使用可以明显扩三硝酸盐药物在午前使用可以明显扩 张冠状动脉张冠状动脉, ,治疗心绞痛治疗心绞痛, ,而在午后使用同样剂而在午后使用同样剂 量则无法扩张冠状动脉。德国和美国的医生证量则无法扩张冠状动脉。德国和美国的医生证 明明, ,单硝酸盐和二硝酸盐类药物在早晨单硝酸盐和二硝酸盐类药物在早晨6 6时到中时到中 午午1212时对患者的心电图时对患者的心电图STST段具有最有利的影段具有最有利的影 响响, ,用药后用药后5 56h6h药效可达到最高峰。所以建药效可达到最高峰。所以建 议这一类心血管病患者最好在早晨醒来时或起议这一类心血管病患者最好在早晨醒来时或起 床后马上服用硝酸盐类药物。床后马上服用硝酸盐类药物。 n n 受体阻滞剂普萘洛尔受体阻滞剂普萘洛尔, ,上午上午8 8时和时和1212时服用时服用 , ,可大大减少患者的心搏数可大大减少患者的心搏数, ,抑制心脏病发作抑制心脏病发作 , ,而在午夜而在午夜2 2时使用则影响较小。时使用则影响较小。 2.5 2.5 他汀类调血脂药他汀类调血脂药 n n 该类药通过抑制羟甲基戊二酰辅酶该类药通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG A(HMG COA)COA)还原酶还原酶, ,而阻碍肝内胆固醇的合成而阻碍肝内胆固醇的合成, ,同同 时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的 表达表达, ,故使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固故使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固 醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成, , 所以晚上给药比白天给药更有效。所以晚上给药比白天给药更有效。 n n 常用药物有常用药物有: :辛伐他汀、普伐他汀、西立伐辛伐他汀、普伐他汀、西立伐 他汀等。他汀等。 2.62.6 抗肿瘤药 抗肿瘤药 n n 肿瘤细胞在上午肿瘤细胞在上午1010时繁殖最旺盛时繁殖最旺盛, ,第第2 2个生长小高个生长小高 峰在峰在22222323时时, ,而正常细胞则是下午而正常细胞则是下午1616时生长最时生长最 快快, ,应在正常细胞不作快速分裂时给予化疗。因此应在正常细胞不作快速分裂时给予化疗。因此 肿瘤患者最佳化疗时间应选择在上午或晚上进行肿瘤患者最佳化疗时间应选择在上午或晚上进行, , 这时疗效最好这时疗效最好, ,不良反应最小。不良反应最小。 n n 同时同时, ,肿瘤细胞对化学药物也具有特定的时间敏感肿瘤细胞对化学药物也具有特定的时间敏感 性。如阿霉素性。如阿霉素, ,晚上晚上6 6时使用时使用, ,毒性最小毒性最小, ,肿瘤抑制肿瘤抑制 率和治愈率均比一日内其他时间点给药好。率和治愈率均比一日内其他时间点给药好。 n n 甲氨蝶呤在甲氨蝶呤在6 6时服用时服用, ,毒性最大毒性最大,24,24时服用时服用, , 毒性最小毒性最小( (疗效也最小疗效也最小),),可在可在10102222时之间时之间 给药。给药。 n n 卡铂凌晨卡铂凌晨2 2时给药动物死亡率最低时给药动物死亡率最低, ,平均存平均存 活期最长活期最长, ,且用药动物外周血白细胞下降率且用药动物外周血白细胞下降率 显著低于其他组显著低于其他组, ,说明此时用药对骨髓毒性说明此时用药对骨髓毒性 较低较低, ,而下午而下午2 2时给药死亡率最高。时给药死亡率最高。 2.72.7 抗微生物药 抗微生物药 n n 实验表明实验表明, ,氨基糖苷类抗生素对大鼠的肾毒氨基糖苷类抗生素对大鼠的肾毒 性以性以2020时给药最大时给药最大, ,该类药物的毒性是白天该类药物的毒性是白天 低低, ,晚间高晚间高, ,与血药浓度密切相关与血药浓度密切相关, ,可将白天可将白天 剂量增加剂量增加, ,晚间剂量减少晚间剂量减少88。 n n 青霉青类注射剂青霉青类注射剂, ,夜间做皮试夜间做皮试, ,过敏反应比白过敏反应比白 天强烈天强烈, ,故此类药物尽可能在白天使用故此类药物尽可能在白天使用, ,安全安全 性高性高; ;半合成青霉素半合成青霉素, ,上午上午1010时服用时服用, ,血药浓血药浓 度比晚上度比晚上1010时服用高时服用高2 2倍倍, ,抗菌作用最强。抗菌作用最强。 n n 一般口服抗菌药应在饭前空腹服用一般口服抗菌药应在饭前空腹服用, ,使药物使药物 通过胃时不致过分稀释通过胃时不致过分稀释, ,达峰时间快达峰时间快, ,疗效佳疗效佳 。 n n 抗结核药属于浓度依赖型杀菌药抗结核药属于浓度依赖型杀菌药, ,可采用早可采用早 晨餐前晨餐前1 1次服用的次服用的“ “冲击疗法冲击疗法” ”。 2.82.8 解热镇痛及抗炎药 解热镇痛及抗炎药 n n 阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间 服药大服药大, ,其体内消除速率慢其体内消除速率慢, ,半衰期长半衰期长, ,药效药效 高。高。 n n 水杨酸钠尿排泄有明显昼夜差异水杨酸钠尿排泄有明显昼夜差异,7,7时服药时服药 后所需排泄时间最长后所需排泄时间最长,19,19时服药后所需排泄时服药后所需排泄 时间最短时间最短, ,尿药排泄速率最快尿药排泄速率最快, ,药物在体内存药物在体内存 留的时间短。留的时间短。 2.92.9 抗组胺药 抗组胺药 n n 早晨早晨7 7时给予赛庚啶时给予赛庚啶, ,疗效可维持疗效可维持151517h17h 。若在下午。若在下午1919时给药时给药, ,疗效只维持疗效只维持6 68h8h。 n n 氯苯那敏、苯海拉明等抗组胺药氯苯那敏、苯海拉明等抗组胺药, ,也以早晨也以早晨 服药疗效最佳。服药疗效最佳。 2.102.10 平喘药 平喘药 n n 支气管哮喘发作昼夜节律为午夜支气管哮喘发作昼夜节律为午夜1212时至凌晨时至凌晨5 5时时 为发作高峰为发作高峰, ,此时血中肾上腺素浓度和此时血中肾上腺素浓度和cAMPcAMP浓度浓度 低下低下, ,乙酰胆碱和组胺浓度增高乙酰胆碱和组胺浓度增高, ,气道阻力增大诱气道阻力增大诱 发哮喘。故平喘药应采用日低夜高的给药方案。发哮喘。故平喘药应采用日低夜高的给药方案。 n n 如如22受体激动剂特布他林晨受体激动剂特布他林晨8 8时为时为5mg,5mg,晚晚8 8时为时为 10mg,10mg,可有效控制哮喘发作可有效控制哮喘发作; ; n n 又如夜间睡前服用沙丁胺醇缓释片又如夜间睡前服用沙丁胺醇缓释片16mg,16mg,也能获也能获 得较好疗效。而氨茶碱以早上得较好疗效。而氨茶碱以早上7 7时应用毒性最低时应用毒性最低, , 效果最好。效果最好。 2.112.11 抗溃疡病药抗酸剂 抗溃疡病药抗酸剂 n n 如氢氧化镁、碳酸氢钠、胃舒平等宜餐后如氢氧化镁、碳酸氢钠、胃舒平等宜餐后 1 13h3h和临睡前服用最佳和临睡前服用最佳, ,因该类药物餐后因该类药物餐后 服用服用, ,其排空延缓其排空延缓, ,具有更多的缓冲作用。而具有更多的缓冲作用。而 睡前服用可中和夜间胃酸分泌高峰。睡前服用可中和夜间胃酸分泌高峰。 n n H2H2受体拮抗剂西咪替丁、法莫替丁、雷尼受体拮抗剂西咪替丁、法莫替丁、雷尼 替丁可于早晚各替丁可于早晚各1 1次或睡前次或睡前1 1次服用效果更次服用效果更 佳。佳。 n n 质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑等早上质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑等早上8 8 时时1 1次顿服次顿服, ,可提高疗效可提高疗效, ,减少副作用。减少副作用。 n n 胃粘膜保护剂硫糖铝、米索前列醇、胶体胃粘膜保护剂硫糖铝、米索前列醇、胶体 铋等需半空腹服用铋等需半空腹服用, ,且不能和抗酸剂同服且不能和抗酸剂同服; ;硫硫 糖铝不能与四环素、西咪替丁同时服糖铝不能与四环素、西咪替丁同时服, ,会干会干 扰这些药物的吸收扰这些药物的吸收, ,应间隔应间隔2h2h以上。以上。 2.12 2.12 降血糖药降血糖药 n n 糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜 节律性节律性, ,在早晨有一峰值在早晨有一峰值( (即黎明现象即黎明现象),),非糖非糖 尿病人无此节律性。尿病人无此节律性。 n n 胰岛素的降血糖作用胰岛素的降血糖作用, ,不论对正常或糖尿病不论对正常或糖尿病 人都有昼夜节律人都有昼夜节律, ,即在凌晨即在凌晨4 4时对胰岛素最时对胰岛素最 敏感敏感, ,尽管如此尽管如此, ,糖尿病人在早晨的用量还需糖尿病人在早晨的用量还需 增加增加, ,因其致糖尿因子的昼夜节律在早晨也因其致糖尿因子的昼夜节律在早晨也 有一峰值有一峰值( (早晨糖耐量试验最差早晨糖耐量试验最差),),而且其作而且其作 用增加的程度较胰岛素更大。用增加的程度较胰岛素更大。 n n 磺酰脲类降血糖药通过刺激胰岛磺酰脲类降血糖药通过刺激胰岛 细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 并抑制胰岛细胞分泌高血糖素，经口服吸收后需并抑制胰岛细胞分泌高血糖素，经口服吸收后需 要一定时间才能发挥降血糖作用，所以宜餐前要一定时间才能发挥降血糖作用，所以宜餐前 30min30min服用服用, ,当餐后血糖升高时当餐后血糖升高时, ,该类药物的血浓该类药物的血浓 度正达峰。甲苯磺丁脲的度正达峰。甲苯磺丁脲的T1/2T1/2以以8 8时给药较长时给药较长, ,服服 药药0.5h0.5h的降血糖幅度明显大于的降血糖幅度明显大于1818时给药者。时给药者。 n n 双胍类药物宜餐后服用双胍类药物宜餐后服用, ,有利于刺激外周组织利用有利于刺激外周组织利用 胰岛素，还可减少胃肠道的刺激和不良反应。胰岛素，还可减少胃肠道的刺激和不良反应。 n n 阿卡波糖宜餐中服阿卡波糖宜餐中服, ,可抑制食物中糖的吸收。可抑制食物中糖的吸收。 2.132.13 利尿药 利尿药