非酒精性脂肪肝研究进展2015课件

非酒精性脂肪肝研究进展 概述 非酒精性脂肪肝（nonalcohol fatty liver disease, NAFLD）是最常见的肝脏疾病，其 流行率约为 25%-40%，与肥胖和糖尿病呈同 步增长。 如何识别共病和死亡风险增加的患者非常重 要，但对于如此庞大的 NAFLD 患者群体进 行肝活检并不现实。 关于非酒精性肝病的 描述，根据组织学将其 分为两类： 1. 非酒精性肝病，包括独立的脂肪变性伴随 或者不伴随轻度的非特异性炎症。 2. 非酒精性脂肪性肝炎，与前者最大的差别 在于出现肝细胞损伤甚至纤维化，被认为是 NAFLD 一种进展性的亚型。 病理生理学 非酒精性脂肪肝炎是由包括代谢、基因、环 境和肠道微生态等多种机制调控的复杂疾病 ，脂肪变性为必须条件，但为何有些患者出 现非酒精性脂肪性肝炎，而另外一些患者却 仅仅表现为脂肪变性，这些特殊机制尚未阐 明。 内脏脂肪组织产生 改变脂肪和糖代谢的多种 信号，导致肝脏脂肪沉积，产生促炎症环境 ，从而引起肝脏和其他组织细胞的损伤。 一系列的损伤过程如氧化应激、未折叠蛋白 反应失调、脂毒性和凋亡途径导致肝脏进行 性纤维化，有些患者甚至出现肝硬化和肝细 胞肝癌。 重症患者的评估、诊断和识别 NAFLD 患者中，绝大多数无症状或仅有非特 异性症状如乏力，有些会出现右上肢疼痛。 因此 NAFLD 的诊断常常在其他不相关症状 而进行的影像学检查中偶然发现。 查体通常也无特殊发现，但是向心性肥胖和 肝大多见。 一旦发展为肝硬化，肝掌、蜘蛛痣、男性乳 房增大或者水母头状态等体征可能出现； 失代偿的患者则更加严重，还会出现其他体 征如腹水、黄疸、指甲改变（特里或林赛甲 ）、脾大或者扑翼样震颤。 由于缺少可靠的诊断试验和筛查方法，缺少 对病情进展风险的评估，导致很多病例在进 展为肝硬化时才被发现。 因此临床医生需要警惕。 NAFLD 患者中，合并非酒精性肝炎的患者相比单 纯性脂肪肝的患者进展为肝硬化的可能性更大。出 现代谢综合征表现的患者（主要为向心性肥胖、高 血压、胰岛素抵抗、高甘油三酯和低高密度脂蛋白 ）与非酒精性脂肪肝炎的发生风险正相关。 两个大型队列研究发现，在大于 50 岁合并糖尿病 或肥胖的患者中，66% 肝活检提示非酒精性脂肪肝 炎伴严重的纤维化。 虽然代谢因素与疾病严重程度相关，但在非酒精性 脂肪肝炎患者中疾病进展率仍差异较大，有些几十 年进展较慢，有些则在 5 年甚至更短的时间内出现 严重纤维化或肝硬化。 ALT 作为非酒精性脂肪肝炎的标志物 虽然持续 ALT 升高可能与疾病进展风险增加有关， 但是病情较重的患者常常肝酶正常。ALT 异常在诊 断非酒精性脂肪肝炎中的敏感性和特异性分别为 45% 和 85%。 非酒精性脂肪肝炎的患者 ALT 升高可能与胰岛素抵 抗和肝内脂肪成分增多有关，然而 ALT 正常的患者 疾病进展的风险与 ALT 异常患者类似。糖尿病且 ALT 正常的患者中，NAFLD 和非酒精性脂肪肝炎 的发病率也很高（76% 和 56%）。 基于目前广泛接受的界限值，30%-60% 的患 者有经活检证实的非酒精性脂肪肝炎患者 ALT 正常。 通常，ALT1.5 倍正常上限值作为临床试验 的入选标准，因此 ALT60IU/L 可以帮之识 别非酒精性脂肪肝炎的高风险人群。 然而，目前的肝功能正常值似乎太高了，在 不同人群中降低肝功能正常值的上限值已经 被提出，但是尚未实施。 肝脏脂肪变性的无创性评估 超声是比较经济的诊断方法，当脂肪变性超过 30% 时，超声诊断的敏感性为 93%，如果脂肪变小于 30% 时，敏感性差。新的超声诊断技术可以量化肝 内脂肪，也许可以克服这一困难。 对于轻度脂肪肝患者，CT 并不能实质性地提高诊 断的敏感性，反而增加了医疗成本，且患者要接受 射线辐射。MRI 可以检测出5.56% 的脂肪变，准 确性达 100%，但是价格较贵，可行性差。 采用可靠的参数计算脂肪肝指数（如 BMI、 腰围、甘油三酯水平）作为预测分析或许可 行。 美国利用国家健康和营养服务部门数据开发 的 US 脂肪肝指数，将超声作为诊断标准（ 30%）进行了比较，总的敏感度和特异度 为 62% 和 88%，阳性似然比为 5.2，阴性似 然比为 0.43。用于排除诊断，将10 作为阴 性则敏感性为 86%，特异性为 48%，阳性似 然比为 1.7，阴性似然比为 0.28。 非酒精性脂肪性肝炎的无创性评估 目前的技术可以充分测量肝脏脂肪变，然而更多临 床相关和具有挑战性的是识别非酒精性脂肪肝炎的 患者。影像学检查最大的不足在于不能区分单纯的 肝脏脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎。MRI 技术的进 展可能解决这一问题。 虽然在某些临床情况下，ALT 和 AST 的 升高有一 定特异性，但是敏感性决定了肝酶指标不能够识别 非酒精性脂肪肝炎的患者。在代谢综合征的患者中 ，如果超声检查提示肝脏脂肪变（不论肝酶的情况 ），则发生非酒精性脂肪肝炎的风险增加。 几项研究试图用几个单独或联用的临床和实 验室参数对非酒精性脂肪肝炎进行无创性诊 断。然而，目前的研究数据都仅限于有限的 缺乏同质性的研究中。 在临床和实验室参数中，研究最多的是细胞 因子 18，其是 caspase-3 介导的肝细胞凋亡 的降解产物。细胞因子 18 和其他标志物联用 可进一步提高诊断价值，但是需要在更大的 队列中证实。一项多中心队列研究发现，细 胞因子 18 的诊断敏感性和特异性分为 58% 和 68%。 目前最有希望的标志物仅局限用于临床研究 ，缺少取代肝活检所应该具有的准确性。新 的标志物应该具备以下几点： 1. 可 在不同人群中获得证实； 2. 可用于长期评估； 3. 准确测量治疗的效果。 由于目前的标志物实用性有限，肝活检仍是 最可靠的识别非酒精性脂肪肝炎的方法。 肝纤维化的无创性评估 识别和量化肝纤维化的程度非常重要，因为 其与患者的临床预后直接相关。 目前已利用临床参数和测量纤维化过程的副 产物发展出一些预测模型。 其中，NAFLD 纤维化评分（NFS）有相对较 高的准确性，可以预测肝病相关的结局。 影像学技术也在量化纤维化程度上取得了很 大的进步，目前研究最充分的是弹性纤维化 超声和磁共振弹性成像（MRE）。 弹性纤维化超声在肥胖和重度脂肪肝患者中 的实用价值需要更多证据，MRE 比前者更可 靠，但是价格更贵，尚未广泛开展。 MRE 诊断较重肝纤维化的敏感度和特异度为 0.86 和 0.91。 目前的影像学技术对鉴别重度纤维化和早期 、轻度纤维化相对可靠。但是如果在影像学 不能区分的情况下，仍需要行肝活检。 哪些患者需要进行肝活检？ 肝活检为有创操作，可导致严重的并发症。虽然有 阴性结果的可能性，但是肝活检仍是对非酒精性脂 肪肝炎进行诊断和分级的最佳手段。 首次肝活检提示非酒精性脂肪性肝炎是进展为肝纤 维化的重要预测因素。同样，进展为肝纤维化是肝 脏相关不良结局的主要决定因素。因此，诊断非酒 精性脂肪性肝炎和肝纤维化对于治疗和预后都有重 要意义。 无论患者的肝酶是否升高，任何患者怀疑有脂肪变 和代谢综合征，或者有代谢方面的危险因素，特别 是糖尿病，非酒精性脂肪肝炎和肝纤维化风险较高 的患者均应考虑进行肝活检。 另外，患者持续肝酶升高大于 6 个月应该行肝活检 进一步评估，特别是其他伴随疾病（如自身免疫病 ，血色素沉着病）不能除外的患者。目前对持续 肝酶升高没有统一接受的定义，但是1.5 倍正 常上限值经常使用。 非创伤性的预测评分系统可用于筛选出非酒精性脂 肪性肝炎和肝纤维化风险更高的患者。另外，任何 实验室证据（如 AST/ALT1、高胆红素血症、凝 血功能异常、血小板减少）或者查体提示进展性肝 病，应该进行肝活检排除肝硬化。 如果非侵袭性影像学，如瞬时弹性超声或者 MRE 不能明确诊断的，则应进行活检明确纤维化程度和 治疗中可能的获益。如果影像学检查可以明确诊断 者，则无需肝活检。如果明确肝纤维化，则需要进 行肝衰竭的相关指标检查，并筛查肝细胞肝癌和食 管胃底静脉曲张。 NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和肝纤 维化的治疗 1. 改善生活方式 饮食和运动是绝大多数 NAFLD 患者最重要的治疗 方法。体重减轻的多少与肝组织学改善程度直接相 关。 一项饮食干预的前瞻性研究发现，肝活检证实的非 酒精性脂肪肝炎患者体重减轻 10%，肝组织学改善 。一项 154 例患者的随机研究中发现，随机推荐患 者进行饮食专家指导的生活方式干预（包括饮食控 制和参加每周 3 次中等强度的锻炼）或者推荐其进 行减肥，持续 12 个月，NAFLD 的缓解率（采用 MRI 进行评估）为 64%，而为对照组为 20%。 适合 NAFLD 患者的最理想的饮食方案尚未确定， 但是数据提示饮食组成很重要。2 周的限制碳水化 合物的饮食（20 g/d）与减少卡路里的饮食（ 1200-1500Kcal/d）相比，两组体重下降值接近， 但是限制碳水化合物组肝脏脂肪下降比例更多。 锻炼可以增强心血管健康，减少肥胖、肝性胰岛素 抵抗，且这些作用不依赖于体重减轻。目前的结论 明确提出锻炼能够给 NAFLD 患者带来获益。但是 锻炼的强度和持续的时间尚无明确定义。 不能减重的患者可以考虑减肥手术，许多回顾性研 究和一项大型的前瞻性研究通过 5 年随访发现，减 肥手术可以改善甚至逆转 NAFLD、非酒精性脂肪 性肝炎和纤维化。 非酒精性脂肪肝炎的药物治疗 虽然目前尚无美国 FDA 批准的治疗非酒精性脂肪 肝炎的药物，但随机对照临床试验对部分药物进行 了评估。 在非糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝炎（PIVENS ）的治疗研究中，吡格列酮（30 mg）或维生素 E （800IU）治疗 96 周，分别与安慰剂组进行比较， 均证实了肝组织学的改善（主要比较了吡格列酮与 安慰剂，维生素 E 和安慰剂，而无吡格列酮和维生 素 E 之间的比较）。 一项 Meta 分析表明，吡格列酮可以改善纤维化。 但包括 PIVENS 试验在内的研究均未证实这一点。 吡格列酮的作用在合并肝硬化和糖尿病的患者中也 有证实，但目前没有足够的证据推荐维生素 E 治疗 非酒精性脂肪性肝炎合并糖尿病或肝硬化患者。 吡格列酮最常见的不良反应是体重增加，60%-70% 的患者体重增加 3-5 公斤，同时与绝经后骨质疏松 有关，并可能增加患者膀胱癌的风险。维生素 E 被 认为是相对无害的，但也有安全问题提出，认为其 可能与前列腺癌和出血性卒中的风险增加相关；然 而，其也可能减少血栓性卒中。 两个小规模的随机临床试验（N = 85）证实，己酮 可可碱可以改善肝组织，包括减少肝纤维化；然而 ，这些研究结果需要在更大的样本量中证实。 一项 2b 期随机临床试验（N = 283）发现，奥贝胆 酸可以改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏组织学 ，但是其疗效与维生素 E 相比接近。更重要的是人 们担心奥贝胆酸的安全性问题，包括瘙痒和血脂谱 的改变。因此还需要进一步研究，以确定血脂变化 是否对临床存在影响。 虽然目前有前途的非酒精性脂肪性肝炎治疗药物都 未获得美国 FDA 的 批准，没有药物证实对超过 50% 以上的患者有效，但未来仍非常需要该类药物 的出现。 非酒精性脂肪肝炎性肝硬化的治疗 大于 20% 的非酒精性脂肪肝炎的患者在其一生中 可进展为肝硬化，出现肝硬化后在 10 年内出现失 代偿的比例接近 45%，最常见出现症状为腹水。 出现肝硬化的患者需要进行肝癌的影像学筛查（如 超声、CT 或者 MRI）。首次诊断肝硬化的患者需 进行食管胃底静脉曲张筛查和干预。 目前仍处在代偿期的患者每 2 年复查一次，失代偿 期患者建议进行肝移植评估。 预后 NAFLD 及非酒精性脂肪性肝炎的患者生存时 间缩短，主要死于心血管疾病和恶性肿瘤， 其中心血管相关的死亡占主导地位。 多种机制为出现此预后提供了合理的生物学 解释。NAFLD 的预后与肝组织学特征，是否 为独立的肝脏脂肪变，是否为非酒精性脂肪 肝炎，是否合并肝纤维化或肝硬化直接有关 。 一项合并分析发现，在 15 年的随访期间内， 孤立的肝脏脂肪变患者约 1 死于肝脏相关 的原因，而非酒精性脂肪性肝炎发展为肝硬 化者占 11%，死于肝病者占 7。一旦诊断 为肝硬化，包括血清白蛋白水平、终末期肝 病评分和肝静脉压力梯度在内的几个参数， 可以预测肝功能失代偿或发生肝细胞肝癌的 可能性。 临床上，确定进展风险最大的患者，识