去势抵抗性前列腺癌的治疗进展课件

去势抵抗性前列腺癌治疗进展 王秀问 山东大学齐鲁医院 2010.06.26 淄博 目录 概况 内分泌治疗 化疗 靶向治疗 生物免疫治疗 骨转移的治疗 间断性雄激素剥夺间断性雄激素剥夺 问题和展望问题和展望 目录 概况 内分泌治疗 化疗 靶向治疗 生物免疫治疗 骨转移的治疗 间断性雄激素剥夺间断性雄激素剥夺 问题和展望问题和展望 Source:American Cancer Society,Cancer Facts and Figures 2007.Atlanta,GA;American Cancer Society:2007. 2009，USA: 192,280 27.360 摘自：复旦大学肿瘤医院泌尿外科 叶定伟 Prostate CancerProstate Cancer Treatment ParadigmsTreatment Paradigms Clinically Localized Hormone Refractory Local treatmentEndocrine Chemotherapy Relapsed and Newly diagnosed M+ EORTG22863,EORTG22961-SADT vs LADT.2010,4505ADT vs RT+ADT Intergroup randomized phase III study of androgen deprivation therapy (ADT) plus radiation therapy (RT) in locally advanced prostate cancer (CaP) (NCIC-CTG, SWOG, MRC-UK, INT: T94-0110; NCT00002633). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2010 28: CRA4504. Prostate CancerProstate Cancer Treatment ParadigmsTreatment Paradigms Clinically Localized Hormone Refractory Local treatmentEndocrine Chemotherapy Relapsed and Newly diagnosed M+ Safety results of a phase III trial evaluating ADT+ docetaxel versus ADT alone in hormone- nave metastatic prostate cancer patients (GETUG-AFU 15/0403). J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 4681) 前列腺癌的内分泌治疗 0 4 8 12243648 0 2 4 8 10 12 14 16 18 20平均血清睾酮浓度 (nmol/L) 戈舍瑞林 3.6 mg (n=148) 睾丸切除术 (n=144) 时间 (周) 注射 戈舍瑞林 3.6 mg 或 睾丸切除术后平均血清睾酮浓度 肿瘤治疗-内分泌疗法 内分泌治疗和化学药物治疗一样最终出现耐药现象，即激 素治疗抵抗（Resistance to hormone therapy），激素受 体基因突变是肿瘤获得性激素抵抗表型的分子机制。 正是由于激素受体基因突变，一部分患者存在激素治疗撤 退反应（Hormone therapy withdrawal response），如前 列腺癌患者抗雄激素药物治疗失败后，停药可使约30%的病 人肿瘤缓解或PSA水平下降，并且骨扫描、癌性贫血以及其 他相关症状改善，中位缓解时间3.5-5月，个别患者超过2 年，停药反应动力学因不同制剂而异。 内分泌治疗另一种现象就是激素治疗点火现象（Hormone therapy flare），即激素治疗初期临床症状、肿瘤指标、 核素扫描甚至PET扫描有病变加重的现象，但这种现象常预 示进一步激素治疗有效。如AA治疗CRPC约半数病人出现骨 扫描闪烁现象。 雄激素依赖性前列腺癌 （Androgen-dependent Prostate Cancer, ADPC） 雄激素非依赖性前列腺癌 （androgen-independent prostate cancer,AIPC） 激素难治性前列腺癌 （hormone-refractory prostate cancer,HRPC） 去势抵抗性前列腺癌 （Castration resistant prostate cancer，CRPC ) CRPC的自然进程 Smith等对随机对照研究中470例安慰剂 对照的CRPC患者的自然进程进行研究。 TTP(出现转移）22.4月,TTBM 25.2月， OS 46.8月。 PSA13.1ng/ml则与短TTP（RR2.21, P50%有关。 所有骨髓转移病变中均可见非均质性CYP17表达。由于该研究显示 基础BM-T与PSA下降有关，可能BM-T可作为预测指标，另外，骨转 移病变CYP17表达可能是一种去势后的适应性反应。 醋酸阿比特龙治疗CRPC 小结 CRPC的内分泌治疗目前在研究中，传统的酮康 唑对部分病人有一定效果 抑制雄激素受体的新的措施包括：更有效的抗 雄激素药物，裂解酶抑制剂，5-还原酶抑制 剂，等 目录 概况 内分泌治疗 化疗 靶向治疗 生物免疫治疗 骨转移的治疗 间断性雄激素剥夺间断性雄激素剥夺 问题和展望问题和展望 Symptomatic HRPC Randomization Modest Palliation Improved Palliation Prednison Prednison Mitoxantrone Kantoff PW, et al. J Clin Oncol 1999;17(8):2506-13 1.PR 分别为4%，7%； 2.生存期分别为12.6和12.3月； 3.联合组疼痛控制和生活质量改善优于单药组。 米妥蒽醌+强的松 雌二醇氮芥是一种兼有激素治疗和化疗作用的 药物，与微管蛋白结合具有抗有丝分裂作用。 由FDA批准使用的治疗复发性前列腺癌的药物 。 8项II期单药临床试验634例病人显示，雌二醇 氮芥可使19%的患者PSA下降50%以上。 与其他药物有协同作用，尤其是抗微管药物。 雌二醇氮芥雌二醇氮芥 Estramustine+vinblastine 61% Estramustine+vp16 52% Estramustine+paclitaxel 52% Estramustine+docetaxel 62% CombinationPSA Decline50% Estramustine-based Chemotherapy 雌二醇氮芥加化疗治疗CRPC荟萃分析 Fizazi K,et al. Lancet Oncol,2007,8:994-1000. 以多西他赛为基础的化疗 以泰素蒂为基础的化疗与米托蒽醌加波尼 松两项III期临床试验的比较 SWOG9916 TAX327 泰素蒂治疗组PSA有效率（%） 50 45.4 米托蒽醌治疗组PSA有效率（%） 27 32 泰素蒂治疗组总生存（月） 18 18.9 与米托蒽醌治疗组比较生存期改善（月） 2 2.5 与米托蒽醌治疗组比较风险比（P值） 0.8(0.01) 0.76(0.009) Docetaxel (D) plus high-dose calcitriol versus D plus prednisone (P) for patients (Pts) with progressive castration-resistant prostate cancer (CRPC): Results from the phase III ASCENT2 trial D（weekly)+C: 477 D(3 weeks):467 疾病死亡(%)142（29.8%)108(22.7%) 其它(%)32（6.7%)30(6.3%) 中位总生存（月 ） 16.819.9 HR1.33,P=0.019 J Clin Oncol 2010 28, No 15_suppl: 4509 TROPIC: Phase III Cabazitaxel vs Mitoxantrone in Docetaxel-Treated mCRPC Cabazitaxel: novel semisynthetic taxane developed to overcome taxane resistance Primary endpoint: OS; secondary endpoints: PFS, response, safety Sartor AO, et al. ASCO GU 2010. Abstract 9. Cabazitaxel 25 mg/m2 q3w + Prednisone* PO 10 mg/day (n = 378) Mitoxantrone 12 mg/m2 q3w + Prednisone* PO 10 mg/day (n = 377) Patients with mCRPC who progressed during/after docetaxel-based treatment (N = 755) Stratified by ECOG PS (0-1 vs 2) and measurable vs nonmeasurable disease10 cycles *Prednisone/prednisolone. TROPIC: Overall Survival Sartor AO, et al. ASCO GU 2010. Abstract 9. Cabazitaxel/prednisone 15.1 mos Mitoxantrone/prednisone 12.7 mos Median OS 100 80 60 40 20 0 Proportion of OS (%) 0 Mos6 Mos12 Mos18 Mos24 Mos30 Mos 3773001886711 3783212319028 MP CBZP Pts at Risk, n 1 4 TROPIC: Progression-Free Survival Outcome, Mos Cabazitaxe l/Prednison e (n = 378) Mitoxantro ne/Predniso ne (n = 377) Median PFS2.81.4 Median TTP Tumor assessment 8.85.4 PSA assessment 6.43.1 Pain assessment 11.1Not reached Cabazitaxel/prednisone Mitoxantrone/prednisone HR: 0.74 (95% CI: 0.64-0.86; P 10 bone metastases, % 42.842.7 Bisphosphonate use, %48.148.0 Prior docetaxel, %15.512.3 Serum PSA, ng/mL51.747.2 Alkaline phosphatase, g/dL 99.0109.0 LDH, u/L194.0193.0 Kantoff P, et al. ASCO GU 2010. Abstract 8. IMPACT: Overall Survival Median follow-up: 36.5 mos (349 events) Kantoff P, et al. ASCO GU 2010. Abstract 8. Sipuleucel-T Placebo HR: 0.759 (95% CI: 0.606-0.951) P = .017 (Cox model) Median OS 25.8 mos 21.7 mos 36-Month OS 32.1% 23.0% Sipuleucel-T was approved by the FDA on April 30, 2010, for the treatment of metastatic prostate cancer 100 80 60 40 20 0 Survival (%) 012 Time From Randomization (Mos) 2436486072 34127414256183 171123592252 Sipuleucel-T Placebo Pts at Risk, n IMPACT: Safety Overall AEs more frequent with sipuleucel-T vs placebo Incidence of any serious AE similar between arms: 24.3% vs 23.8%, respectively AE,* %Sipuleucel-TPlacebo Chills54.112.5 Pyrexia29.313.7 Headache16.04.8 Influenzalike illness9.83.6 Myalgia9.84.8 Hypertension7.43.0 Hyperhidrosis5.30.6 Groin pain5.02.4 *Occurring in 5% of patients receiving sipuleucel-T with 2-fold increase in incidence relative to placebo. Kantoff P, et al. ASCO GU 2010. Abstract 8. Predictors of outcome and subgroup results from the integrated analysis of sipuleucel-T trials in metastatic castration-resistant prostate cancer J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 4550) Methods: OS for 3 randomized, double blind, placebo controlled trials was analyzed using a Cox regression model with treatment, adjusted for baseline PSA (ln) and LDH (ln), stratified by study. Results: The integrated analysis included 737 randomized patients (488 sipuleucel-T: 249 placebo) with median follow-up of 36 months. There was a significant sipuleucel-T treatment effect (HR=0.735, 95% CI:0.613, 0.882, P 20nmol/mmol Cr 和uNTx 40周）与高危病人（PSA最低值0.1ng/ml和/或治疗 间断时间40周）比较到雄激素非依赖时间（P=0.0006 ）及死亡（P=0.003）明显不同 基础睾酮水平高者与