再生障碍性贫血课件_9

再 生 障 碍 性 贫 血 * 1 再生障碍性贫血 再生障碍性贫血（简称再障），是一组 由化学、物理、生物因素及不明原因引起的骨 髓造血功能衰竭，以骨髓造血干细胞及微环境 损伤，以致红髓向心性萎缩,被脂肪组织代替 外周血中全血细胞减少为特征的疾病,骨髓中 无恶性细胞,无网状纤维增生，临床上常表现 为较严重的贫血、出血和感染。 Date 2 发病率 l 再障在我国为少见疾病，在一般综 合性医院中再障约占住院总人数的 0.02%0.14%。 慢性再障的发病率为0.6(10万人口 年)。急性再障发病率为0.14(10万人口 年) Date 3 病因和发病机制 l 约半数以上的患者找不到明确的病因，但因 接触某些化学或物理因素而引致的可能性并不 能排除。近年来随着工业的发展和医药中应用 化学药品的种类和数量日益增多，生活和工作 环境中接触有害的理化因素的机会越来越多， 但有些患者对这种接触未予注意或认识不足， 有些医生搜集病史时问得不够仔细，因而真正 的病因未被揭露。 Date 4 化学因素 l包括各类可以引起骨髓抑制的药物（氯霉素、合 霉素、及抗肿瘤药物、磺胺类）和工业用化学物 品（苯）。 l1.自1984年氯霉素问世后，1952年开始有因使用 氯霉素而致再障的报告，以后报告逐渐增多。美 国医学会积累的771例全血细胞减少中338例（ 44%）发生于氯霉素之后。我国一些血液学工作 者对平顶山市、武汉市、牡丹江地区所诊治的再 障进行病因调查，其中以继发于氯（合）霉素者 最多见（各占全部病例的5.2%，30%，36%）。Date 5 l可逆性的红系增生抑制 表现为网织红细胞减少并伴有轻度贫血，白细 胞减少、血小板减少、血浆铁及铁饱合度增加，骨 髓的增生良好，但有各系血细胞成熟停滞及红细胞 系胞质的空泡变性。多数学者认为这种病变是由于 血细胞的蛋白质合成障碍所致的。 l过敏性再障 是由于个体对氯（合）霉素过敏所致，与药物 剂量无关，多于服药后数星期至数月后发病，年发 病率很低。 Date 6 l由氯（合）霉素影响DNA的合成所致，由于不成熟 的红细胞比成熟的血细胞对此更敏感。提示此种病 变是由于氯（合）霉素损伤了造血干细胞，使其不 能分化之故。 l结果骨髓中三种主要造血细胞（红、粒、巨核细胞 系）都减少，这种病变不可逆，并持久，病情较严 重。临床表现与骨髓象与一般再障不易区别。 l2苯及其衍生物 l苯在工业上应用十分广泛：橡胶的溶剂、医药、染 料、炸药、人造革及制革、清洗剂。 Date 7 l苯主要由呼吸道侵入，最常见的苯中毒为贫血、大 红细胞增多，血小板减少、白细胞减少。 l苯中毒可能抑制早期干细胞的分裂与向下成熟，抑 制骨髓造血细胞合成RNA和DNA并且可致染色体的 异常。这可能是由于氧化酶作用于苯，生成苯的代 谢产物（氧化芳烃），此物抑制了造血功能。 l湖北省白血病协作组调查了2061例长期接触苯类物 质的工人，发现白细胞减少者占2.7%15.3%，中性 粒细胞减少占21.4%34.5%，血小板减少者占 11.4%31.9%，血红蛋白减少者占030%， 4.2%18.9%的工人白细胞增多，接触甲苯7年的工 人发生再障及急性粒细胞白血病各1例。 Date 8 l（二）物理因素 lX线、镭、射线或中子穿过或进入细胞阻碍DNA 的复制和细胞的有丝分裂，骨髓细胞中红细胞系 对照射最为敏感，其次为粒系，再次为巨核细胞 系。 l照射有溶淋巴细胞的作用，并破坏一些淋巴细胞 的基因，有时看到双核淋巴细胞及染色体的异常 改变。 l日本原子弹爆炸后47年共发现再障156例，其中 幸存者16例，他们距爆炸中心为15003800m。 Date 9 （三）生物因素 l1955年发现病毒性肝炎后继发再障，至1975年报告 约195例，这种再障发生于肝炎发作的当时至一年 以后，病情严重，多于16月内死亡。肝炎后再障骨 髓多有粒、巨噬祖细胞减少，说明肝炎病毒对造血 干细胞有毒性或免疫作用，另有作者发现肝炎后再 障患者血清有抑制正常骨髓细胞增生的作用。 l这种肝骨髓病变是由于病毒的直接作用。或是一 个抑制因子与肝骨髓有交叉作用，目前尚不清楚 。 Date 10 发病机制 l大量的临床及实验研究表明，再障是一组异 质性疾病。可能的发生机制包括： l(一) 造血干（祖）细胞缺乏和内在缺陷 再障患者CD34+细胞中的具有自我更 新能力的细胞及长期培养起始细胞（LTCIC ）明显减少或缺如，且CD34+ 细胞减少的程 度与病情的严重性呈正相关。 Date 11 (二) 造血微环境障碍 l 骨髓的基质细胞通过直接分泌细胞外基 质及释放造血因子支持和调节造血细胞生长 与发育。实验证明，再障患者基质细胞分化 造血因子的能力与正常人不同。也有人证实 给再障患者行骨髓移植治疗时，加用骨髓基 质细胞及其幼稚细胞可以使患者的骨髓恢复 正常。故认为患者的发病可能与造血微环境 缺陷有关。 Date 12 (三)免疫功能异常 部分再障患者的T淋巴细胞产生造 血负调控因子，对正常造血祖细胞有抑制 作用；免疫抑制剂对某些再障患者有效。 体外实验，一些作者发现骨髓或血的淋巴 细胞抑制CFU-GM 或CFU-Meg的生长，多 数作者发现再障时T8增加，T4/T8倒置，患 者血清或单个核细胞生成干扰素，白细 胞芥素及肿瘤坏死因子增加。 Date 13 ( 四) 遗传倾向 l 再障不是遗传性疾病，但具有某些HLA- 类抗原患者对免疫抑制治疗反应较好，某 些患者对氯霉素及病毒具有易感性，均提示 再障的发病可能与遗传因素有关。 临床表现 l 主要临床表现为进行性贫血、出血及感 染，按病程经过可分为急性与慢性两型。 Date 14 一 急性型再障 l起病急，进展迅速，常以出血、感染和发热为首发 表现，贫血呈进行性加重，皮肤黏膜出血广泛而严 重，可有内脏出血，颅内出血。发病率高，可致死 亡，高热，常见皮肤、肺部和口腔感染等，可因败 血症而死亡。此型再障病程短暂，患者常在数月至 一年内死亡。 l血象：全血细胞减少，程度十分严重，Hb可降至 30g/L左右，白细胞1.0109/L，中性粒细胞极度减 少，可至10%，血小板可少于10109/L，网织红细 胞大多少于1%。 l骨髓象：增生极度低下，幼红细胞、粒系细胞及巨 核细胞均明显减少或无。淋巴细胞、浆细胞、组织 嗜碱细胞等非造血细胞相对增多。 Date 15 l(二) 慢性再障 l 发病年龄246岁，男多于女，发病多缓渐，多 以贫血为首发症状，以出血或发热发病者甚为少见 。出血多为皮肤黏膜出血，很少有内脏出血，感染 多为感冒，体温在38以内。 l血象：全血细胞减少，程度较轻，Hb多在50g/L左 右，WBC在2.0109/L左右,中性粒细胞多在25%左右 ,血小板降至（1020）109/L，网织红细胞多大于 1%。 l骨髓象：增生减低，增生活跃的部位红细胞系增多 ，且晚幼红细胞增多，巨核细胞减少，（正常人每 张涂片约3650个）患者为0至数个。增生减低的部 位粒、红系都减少，多找不到巨核细胞，淋巴细胞 百分率增多，片尾有较多脂肪细胞，肉眼观察骨髓 液有较多油滴。 Date 16 诊断与鉴别诊断 一 诊断 l 1981年全国再障学术会议修订了再障的诊断标 准：全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少； 一般无脾肿大骨髓至少有一部位增生减低或重度 减低（如增生活跃，须有巨核细胞明显减少），骨 髓小粒成分中应见非造血细胞增多；能除外引起 全血细胞减少的其他疾病；一般抗贫血药物治疗 无效 l 重型再障的诊断标准是：网织红细胞0.01 ，绝对值15109/L中性粒细胞绝对值 0.5109/L血小板20109/L。 Date 17 二 鉴别诊断 l（一）阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） l 本病主要临床表现为慢性贫血，黄疸， 酱油色尿，有的病例全血细胞减少，如无血 红蛋白尿发作，则易与再障混淆，尤其是有 些病例造血功能降低，其骨髓也增生低下， 更与再障的骨髓近似，但PNH是造血功能低 下并生成常有PNH缺陷的红细胞，其HAM 试验、糖水试验、尿含铁血黄素试验均为阳 性，在再障则为阴性，借此可资区别。 Date 18 (二) 骨髓异常增生综合征（MDS） l 其中的难治性贫血（RA）主要症状为慢性贫 血，多有全血细胞减少，故易与再障混淆，但MDS 也可有其中任一项或任两项减少，白细胞分类记数 可见幼稚型粒细胞，成熟粒细胞过度分叶，巨型中 幼粒及单核细胞；血片中可出现有核红细胞、成熟 红细胞大小不等、畸形，血小板可出现巨型、畸形 和异常颗粒。 l骨髓象显示增生明显活跃，尤以红系增生为主，粒 、红、巨核细胞有病态造血。 lRAEB临床表现贫血、出血、发热，但有原始及幼 稚细胞增高，有病态造血，可有肝脾淋巴结肿大。 Date 19 (三) 恶性组织细胞病 l本病虽呈全血细胞减少，与再障类似，多 有高热，出血严重，晚期可有肝大、黄疸 ，骨髓中有异常的组织细胞。 治疗： l寻找致病因素，并中断其接触 l治疗未生效前，以输血维持血红蛋白于 一定水平 l防治出血和感染 Date 20 一 支持疗法 1 输血 长期输血易使对红细胞亚型发生过敏反应，使以 后输血发生反应。 l血色病：1g血红蛋白含铁3.4mg，如输入100mL血 ，按其含血红蛋白120g/L计算，则输入40.8mg铁， 而铁很难排除体外（每日从尿和粪中排出的量少于 1mg）如影响了心肝胰的功能即成为继发性血色病 。 l输血适应症： 血红蛋白太低致影响患者的呼吸循环功 能 Date 21 l 严重的出血趋势以其他方法治疗无效，甚 至有脑出血危险时可输血小板悬液 l 患者免疫功能降低有严重感染时。 l感染和出血的防治： l 当感染时应注意检查病变的部位及病原， 给予足量的抗生素 l 平时注意维持口腔清洁，适当限制探视人 员，以减少感染机会 l 严重出血者，应用止血药物，输注血小板 悬液。 Date 22 二 雄性激素 l为治疗慢性再障的首选药物，其发生疗效时间往往 在服药23个月后，故对重型再障无效。 l直接作用于干、祖细胞使其增殖，刺激骨髓造血 l目前常用的睾丸酮衍生物司坦唑醇（康力龙） l612mg/日，分三次口服，疗程至少三个月以上， 如治疗半年以上无网织红细胞或血红蛋白上升趋势 ，才定为无效。 l副作用，雄性化，肝脏毒性反应。 Date 23 三 免疫抑制剂 l目前治疗重型再障的主要药物: a 抗淋巴细胞球蛋白（ALG） b 抗胸腺细胞球蛋白（ATG） lALG、ATG使用前须做皮试，阴性者方可使 用。 l马ALG（或ATG）720mg/（kg.d）+氢化可 地松100200mg掺入0.9%氯化钠或5%糖 500ml静脉滴注，疗程45天,亦可连用7d、 10d或更长。用药后13个月出现疗效，复发 率约为10%。 Date 24 副作用： 超敏反应，发热畏寒 l血清病，发热，关节痛，颈部痛或胸背痛，皮疹 水肿，蛋白尿 l出血，由于血小板消耗之故，发生率约为30%。 l其他，少数患者发生低血压，或高血压，或溶血 反应等。 疗效原理： ATG通过他对免疫淋巴细胞特殊的毒性作用， 解除后者对干细胞的抑制，从而促进造血干细胞的 分化增生，使造血功能恢复。 Date 25 (二) 环孢素 l自1984年开始应用环孢素治疗再障作用为 抑制T细胞生成白细胞介素2(Ll-2)，防止 Ll-2激活细胞毒性T细胞，环孢菌素可封闭 激活的T细胞表达lL-2受体，抑制T细胞生 成干扰素。 l低浓度的环保素能促进CFU-GM（粒-单核 细胞集落生成单位）BFU-E（红系爆式集 落形成单位）生长。而T淋巴细胞祖细胞 则随着环孢素浓度增加而减少。 Date 26 Go on l剂量为：0.45mg / (kg.d)口服 疗程：数星期至34个月， 1575 % 病例有效 副作用：主要为肝性毒性、多毛症、 牙龈增生。 Date 27 （三）大剂量的甲基泼尼松龙 l用法：2030mg / kg.d 静脉滴注， 连用三天， 以后每隔47天，剂 量减少一半， 减至1mg / kg.d，随后，酌情用维持量。 有效率约为20%。 副作用：感染、高血压、低血钾等。 （四）大剂量的免疫球蛋白 封闭巨噬细胞的Fc受体与带有抗体的 血细胞结合。 剂量：0.50.9g / kg 静注连用5天。 Date 28 四、造血细胞因子 l1、粒-单核细胞刺激因子GM-CSF 864g / kg.d ，皮下或静脉给药 疗程多为1428天 2、粒细胞刺激因子G-CSF 510 g / kg.d ， 疗程：14天，也可减量后维持数月 副作用：发热、肌肉痛、头痛、骨痛、 恶心呕吐、腹泻。 注：疗效多不能持久，停药后血象恢复至用 药前的水平。 Date 29 3、白细胞介素-3 l IL-3是糖蛋白，能促进多能造血干细 胞及多种祖细胞的生长发育，且能增强成 熟粒细胞的功能。 副作用：头痛、低热、面颊潮红等 4、红细胞生成素 刺激红系祖细胞分化与增殖 开始剂量为3000u，以后可增至 1200u 3次/w，静脉或皮下。 应用数星期至数月。 Date 30 5、骨髓移植 l国外于1961年初次给予患者输入同 基因骨髓；1972年输入同种异基因 骨髓收获成功。 l输入骨髓细胞量为0.914.2109/L , 本病输入骨髓后，最初3个月病死 率最高，多死于移植排斥反应，（ 发生率5070%）或移植物抗宿主 病（发生率80%）。