急性髓细胞白血病治疗和预后评价需要注意的新问题ppt课件

急性髓细胞白血病治疗和预后 评价需要注意的新问题 邱 林 哈尔滨血液病肿瘤研究所 AML的特点 异质性 克隆性 造血干细胞疾病 遗传物质异常改变 研究AML分子遗传学异常的意义 探讨AML发病机制 进行更精确的临床分类 了解预后，指导临床分层治疗。 研发靶向治疗药物 检测MRD，预防复发 预后良好AML5年总生存率 Blood 1998 正常核型AML MRC AML 10 预后不良AML 5年OS Blood 1998 正常核型AML AML诊断常用技术 初发AML中各亚型的比例 Blood. 2011;117:2137-2145 正常核型 (49%) MDS相关异常 (16%) 其他异常 (14%) t(15;17) (4%) t(8;21) (5%) Inv(16 ) (6%) inv(3) (1%) t(v;11) (2%) t(9;11)(1%) t(6;9)(1%) 德国1998-2008年2653例初发AML 新一代高通量基因组学技术在 AML的应用 SNP-A与MDS、AML预后 Blood, 2011; March MDS=250, MDS/MPN=95, AML=85 染色体 染色体 SNP-A 222222 GEP在AML诊断和分类中的应用 3556个探针，敏感性95.7%；特异性99.8% J Clin Oncol 2010;28:2529-2537 GEP在研究CN-AML分子遗传学改变 中的应用 Blood . 2011;March 14 CN-AML中分子遗传学的改变 NPM1 CEBPA FLT3-ITD FLT3-TKD NRAS WT1 MLL-PTD DNMT3A IDH TET2 RUNX1 Blood. 2007 ;109:431. MN1 ERG BAALC EVI1 WT1 MLL5 miRNA CN-AML中分子遗传学改变 基因突变 基因异常表达 表观遗传学异常 基因突变与AML预后 基 因中文频度（%）预 后 NPM1核磷蛋白45-65良好 CEBPACCAAT增强子结合蛋白突变10-20良好 FLT3-ITD FMS样酪氨酸激酶 内服串联重 复序列 23-35不良 FLT3-TKD FMS样酪氨酸激酶 TK区域点突 变 10不详 MLL-PTD混合白血病基因）5-10中性 NRAS10不详 RUNX1转录因子基因5不良 NPM1(核磷蛋白）基因 2005年在AML细胞胞浆内发现，占AML的30%,CN-AML的54% NPM1对CN-AML预后的影响 Blood. 2008;111:2776 FLT3-ITD-/NPM1- FLT3-ITD-/NPM1+ FLT3-ITD+/NPM1+ FLT3-ITD+/NPM1- 59% 35% 34% 15% NPM1突变与其他基因突变的关系 NEJM 2008; 358;18 老年人NPM1突变CN-AML预后良好 J Clin Oncol 2010;28:596-604. 年龄70岁 NPM1+（n=31） NPM1-（n=33） CCAAT/增强子结合蛋白- (CEBPA)基因 CN-AML中CEBPA基因突变约占10% CEBPAsm占30%。 CEBPAdm占70% J Clin Oncol 2010;28:2739-2747 CEBPA突变与NPM1,FLT3的关系 Blood 2011:117 FLT3TKD FLT3ITD NPM1 突变 野生型 无数据 CEBPAsmCEBPAdm 不同CEBPA突变对CN-AML预后的 影响 J Clin Oncol 2010;28:2739-2747 FLT3基因突变 NATURE REVIEWS 2003 FLT3-ITD约占AML的20% FLT3-ITD约占CN-AML的30% FLT3-ITD主要在JM区 FLT3-ITD对CN-AML预后的影响 Blood 2008;111:2776 FLT3-ITD-/NPM1- FLT3-ITD-/NPM1+ FLT3-ITD+/NPM1+ FLT3-ITD+/NPM1- 59% 35% 34% 15% 蒽环类药物化疗对FLT3-ITD突变 AML患者预后的影响 FLT3-ITD突变 N Engl J Med. 2009;361(13):1249-59 FLT3-ITD患者Allo-HSCT预后 更好 J Clin Oncol 2011 ;29:475-486. TKI试验剂量疗效时间 PKC412II75 mgPR:6/2072-330d CEP-701I/II60 mg BIDPR:5/1414-90d BAY 43-9006I400 mg BID SU5416II 145 mg/m2 2x周 PR:7/2545d SU11248I58 mg 1x/dPR:4/428-112d MLN-518II525 mg BIDPR:6/1830-90 FLT3 抑制剂单药治疗Flt3-ITD+ AML Blood-2010-04-261867 TKI试验化疗病例 FLT3-ITD+ AML CR PKC412IDA40初诊80% CEP-701II MA +/- etoposide 220复发21% BAY 43-9006IIIDA51初诊75% MLN-518I/IIDA29复发5/7 FLT3 抑制剂联合化疗治疗Flt3- ITD+AML blood-2010-04-261867 CN-AML中异常基因表达 突变基因功能预后意义 BAALC（脑和急性白血病 细胞质基因） 不详不佳 MN1（转录调节因子）调节增殖、分化和凋亡不佳 ERG（Ets相关基因）编码转录因子不佳（T-ALL,CN-AML) WT1（wilms 肿瘤基因）转录调控基因不佳 ID1（分化抑制因子）酪氨酸激酶下游靶点不佳 miR-181a不详不佳 BAALC对中危AML预后的影响 Blood 2009 老年CN-AML患者BAALC表达与预后 Blood. 2011; 117: 5660-5669 老年CN-AML患者ERG表达与预后 Blood. 2011; 117: 5660-5669 Low ERG(n=79) High ERG(n=79) 77 miR-181a对CN-AML预后的影响 J Clin Oncol 2010;28:5257-5264. CALGB: 60岁以下CN-AML，miRNA芯片 复发患者末梢血WT1 mRNA 表达 PNAS 2010 WT1抗原+DC细胞治疗高危诱导 化疗后老年AML(10例） 年龄： 39-79岁（10例） 预后： 高危 治疗： WT1 mRNA电转入自体DC 治疗时间：第一次诱导治疗后 疗效： 3例 CR（存活3年）, 2例pCR ， 6例复发 比利时、新西兰和日本研究团队 PNAS 2010 107：138241382 CR患者末梢血WT1 mRNA 表达 PNAS 2010 表观遗传学异常 基因异常功能预后意义 DNMT3A突变 编码胞嘧啶甲基转移酶 的基因 不佳 EVI1高表达亲和性病毒整合位点不佳 MLL5低表达 编码组蛋白甲基化转移 酶基因 不佳 IDH1/IDH2突变异柠檬酸脱氢酶基因不佳 TET2突变转化酶基因研究中 EVI1阳性AML细胞遗传学异常 J Clin Oncol 2010;28:2101-2107 HOVON报道：阳性率为10.7%（148/1382） J Clin Oncol 2010;28:2101-2107 EVI1+年轻AML患者预后 新的预后标记物-DNMT3A NEJM 2010 在初发的AML中，其突变率达28%，CN-AML占35% DNMT3A是编码胞嘧啶甲基转移酶的基因 DNMT3A突变患者OS明显缩短 NEJM 2010 AML (n=281) DNMT3A与其他常见突变的关系 NEJM 2010 t(15;17) t(8;21) inv(16) DNMT3A FLT3 IDH1 IDH2 NPM1 细胞遗传 学危险度 突变组A 突变组B 突变 组C 188例AML 正常人和AML患者MLL5基因表达水平 J Clin Oncol 2011;29:682-689 MLL5: 编码组蛋白甲基化转移酶基因，属抑癌基因 MLL5表达与AML患者预后 J Clin Oncol 2011;29:682-689 MLL5表达与CN-AML预后 J Clin Oncol 2011;29:682-689 MLL5表达CBFb-AM预后 J Clin Oncol 2011;29:682-689 NCCN 2011年AML遗传学改变 与临床预后 危险程度细胞遗传学分子遗传学 低危 t(8;21) Inv(16)或inv(16) t(15;17) CN-AML中 NPM1突变+/FLT3-ITD- CEBPA突变+/FLT3-ITD- 中危 CN-AML +8 t(9;11) 其他未确定 t(8;21),inv(16)或inv(16)伴c-Kit突变 高危 复杂核型(3个克隆性染色体异常) -5,-5q,-7,-7q inv(3),t(3;3) t(6;9) t(9;22) 11q23-non t(9;11) CN-AML中 FLT3-ITD突变+ CN-AML综合预后因素评分（IPRS） Blood ,2011; March CN-AML综合