肝功能不全0910修改ppt课件

肝功能不全 重庆医科大学基础医学院 病理生理教研室 林玲 概 述1 肝性脑病2 肝肾综合征 3 目目 录录 第一节第一节 概述概述 肝脏的大体解剖图 肝脏的功能肝脏的功能 肝是人体最大的腺体。肝是人体最大的腺体。 有强大的机能储备、再生能力。有强大的机能储备、再生能力。 肝的生理功能：肝的生理功能： vv物质代谢中心物质代谢中心 糖、脂肪、蛋白质、电解质糖、脂肪、蛋白质、电解质 vv分泌、排泄功能分泌、排泄功能 胆红素胆红素 vv生物转化功能生物转化功能 药物、毒物、激素药物、毒物、激素 vv免疫功能免疫功能 KupfferKupffer细胞受损细胞受损肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症 vv合成功能合成功能 蛋白质、凝血物质、抗凝物质蛋白质、凝血物质、抗凝物质 一、肝脏疾病的常见病因和机制 致病因素致病因素病因及疾病病因及疾病 生物性因素生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细 菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫 化学性因素化学性因素杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿 、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、 中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒 遗传性因素遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、 I-IIII-III型高脂血症、酪氨酸血症等型高脂血症、酪氨酸血症等 免疫性因素免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发 性硬化性胆管炎等性硬化性胆管炎等 营养性因素营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等 二、肝脏细胞与肝功能不全 肝小叶结构 肝小叶模式图 小叶间A、V 肝板 肝窦 中央静脉 小叶下静脉 肝细胞电镜模式图 肝功能不全 (hepatic insufficiency) 肝细胞损伤 代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能 黄疸、出血、继发性感染、 肾功能障碍、肝性脑病 其晚期阶段称为肝功能衰竭，临床主要表现为 肝性脑病和肝肾综合征。 （一）肝细胞损害与肝功能障碍 代 谢 障 碍 糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不 能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少） 蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能 障碍 葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测 定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前 浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复 服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验 来诊断有无糖代谢异常。 糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水 平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。 糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升 不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功 能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。 水 电 解 质 代 谢 紊 乱 肝腹水： 门脉高压；血浆胶体渗透压降低； 淋巴循环障碍；钠、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，ANP减少） 电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮 ）；低 钠血症（ADH ） 肝硬变时肝腹水的发生机制 胆 汁 分 泌 和 排 泄 障 碍 胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高 胆红素血症或黄疸 胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁 淤积 凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC 生物 转化 功能 障碍 药物代谢障碍，易发生药物中毒 解毒功能障碍，毒物入血增多 激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固 酮，ADH等） （二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症 kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用 kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症 1.内毒素入血增加：大量侧支循环；肠粘膜屏障功 能下降 2.内毒素清除减少 1.产生活性氧 2.产生多种细胞因子（TNF-, IL-1, IL-6, IL-10） 3.释放组织因子，引起凝血 （三）肝星形细胞与肝纤维化 肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体 收缩，调节肝窦血流。 失去脂肪滴，并增殖 表达平滑肌肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化 蛋白合成旺盛，收缩能力增强 合成大量的I型胶原纤维 基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组 织抑制物(TIMP)表达增强 星 形 细 胞 被 活 化 （四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍 肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节 蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血 液-肝细胞间的物质交换。 介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附 介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附 产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害 （五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍 肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：占肝细胞总数 0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核 心小泡。 致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等 核心小泡含有强杀伤性物质 黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用 【肝性脑病，肝性脑病，hepatic encephalopathy hepatic encephalopathy 】 是指继发于严重肝脏疾病的精神、神经综合症是指继发于严重肝脏疾病的精神、神经综合症 。 第二节第二节 肝性脑病肝性脑病 死亡率很高。临床表现为一系列神经、精神症状。死亡率很高。临床表现为一系列神经、精神症状。 用用“ “肝昏迷肝昏迷” ”这种说法不恰当。这种说法不恰当。 一、肝性脑病的病因与分类 内源性外源性 病因急性严重肝病 (重症肝炎) 慢性肝病伴门-体分流 (肝硬化) 机理肝脏不能处理 毒性代谢产物 毒性产物绕过肝脏 诱因70%为自发性需诱因 血氨浓度不增高 （非氮性肝性脑病） 增高 （氮性肝性脑病） 肝功能严重损伤不同程度损伤 病程与预后发病急 死亡率90% 病程缓慢 反复发作昏迷 治疗方法左旋多巴降低血氨 一期（前驱期）：轻微性格、行为改变、轻微扑翼样震颤。 二期（昏迷早期）：人格障碍、睡眠障碍、行为失常为主。 常出现明显扑翼样震颤。 三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。昏睡但能唤醒。 四期（昏迷期）：意识丧失，不能唤醒，进入昏迷阶段。 肝性脑病的分期 二、二、肝性脑病的发病机制肝性脑病的发病机制 急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失 代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细 胞的代谢和功能障碍。 氨中毒学说氨中毒学说 假性神经递质学说假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说 氨基丁酸学说氨基丁酸学说 在严重肝病时，机体内氨生成过多而在严重肝病时，机体内氨生成过多而 肝脏对氨的清除能力下降，致使血氨水平肝脏对氨的清除能力下降，致使血氨水平 显著升高，高浓度的氨通过血脑屏障进入显著升高，高浓度的氨通过血脑屏障进入 脑组织，引起脑功能障碍。脑组织，引起脑功能障碍。 （一）氨中毒学说 1.生理情况下体内氨的来源 食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨 2.氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出 （一）氨中毒学说 NH3 + H+ NH4+脂溶性水溶性 食物蛋白食物蛋白 肠道 a.a. 大部分吸收 结肠(小部分) a.a.氧化酶 -酮戊二 酸 NH3 肝 鸟氨酸循环 尿素 75经肾排出 25肠肝循环 血中尿素 肠腔 细菌 尿素酶 NH3 门静脉 正常代谢过程 肾小管上皮 谷氨酰胺脱NH3 肌肉 腺甘酸分解产NH3 肝脏鸟氨酸循环 鸟氨酸 瓜氨酸 精氨酸 尿素 （ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP） NH3 NH3 ATP Others 尿素尿素 尿素酶尿素酶 氨基酸氨基酸 氧化酶氧化酶NHNH 3 3 NHNH 4 4 + + HH + + OHOH - - 粪粪 鸟AA 循环 尿素 尿素 腺苷酸腺苷酸 谷氨酰胺 谷氨酰 胺酶 75% 25% NH3 GenerationGeneration IntestineIntestine KidneyKidney MuscleMuscle ClearanceClearance Urea CycleUrea Cycle Others 正常人血氨的来源与去路 NHNH 3 3 proteinNH3 NH3urea NormalNormal metabolism metabolism 氨产生增多氨产生增多 肠道产氨肠道产氨 肝硬化肝硬化( (门静脉血流受阻、胆汁分泌门静脉血流受阻、胆汁分泌）食物蛋白质消食物蛋白质消 化吸收排空障碍化吸收排空障碍 细菌细菌产氨产氨 上消化道出血上消化道出血蛋白质在肠道内细菌作用下产氨蛋白质在肠道内细菌作用下产氨 肝肾综合征肝肾综合征氮质血症氮质血症胃肠道的尿素胃肠道的尿素肠内细菌肠内细菌 尿素酶作用尿素酶作用产氨产氨 肌肉产氨肌肉产氨 肌肉收缩肌肉收缩 肌肉中腺苷酸分解肌肉中腺苷酸分解 肾脏产生少量氨肾脏产生少量氨 呼碱、应用碳酸酐酶抑制剂利尿呼碱、应用碳酸酐酶抑制剂利尿 肠道肠道pHpH的影响的影响 血氨增高的原因 pH pH NH4+NH3 肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中PH 。 酸透析：肠道pH5时,肠道不吸收NH3 ，反而向肠腔排NH3。 鸟氨酸循环障碍 琥珀酰 精氨酸 精氨酸 鸟氨酸 瓜氨酸 酶 氨+CO2 氨甲酰 磷酸盐 尿素 肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性 门-体分流 氨绕过肝脏 2）氨清除不足： 血氨增高的原因 Liver Liver failurefailure 肝衰竭肝衰竭 proteinNH3 NH3urea Blood NH3 Liver Liver failurefailure 肝衰竭肝衰竭 proteinNH3 NH3urea Blood NH3 Shunting Shunting CirculationCirculation 门门- - 体分流体分流 NH3 1.干扰脑的能量代谢 血氨增多引起肝性脑病的机制血氨增多引起肝性脑病的机制 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性NADH、乙酰辅酶A生成 减少影响三羧酸循环 ATP生成 NADHNAD NH3 丙酮酸乙酰CoA 丙酮酸脱羧酶 （- ） ATPATP产生产生 1.干扰脑的能量代谢 血氨增多引起肝性脑病的机制血氨增多引起肝性脑病的机制 -酮戊二酸消耗参与三羧酸循环的量减少ATP生成 NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP生成 糖酵解ATP生成 ATPATP产生产生 NADHNAD NH3NH3 -酮戊二酸 谷氨酸谷氨酰胺 ATP ATPATP消耗消耗 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP 2.2.脑内神经递质改变脑内神经递质改变 兴奋性递质兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱谷氨酸、乙酰胆碱减少减少 抑制性递质抑制性递质谷氨酰胺、谷氨酰胺、-氨基丁酸氨基丁酸增多增多 血氨增多引起肝性脑病的机制血氨增多引起肝性脑病的机制 草酰乙酸 琥珀酸柠檬酸 -酮戊二酸 谷氨酸谷氨酰胺 NH3 ATP NADH NAD NH3 丙酮酸乙酰辅酶A 乙酰胆碱 胆碱 NH3 -氨基丁酸 NH3 脑内神经递质发生改变脑内神经递质发生改变 3.干扰神经细胞膜离子转运 氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜 的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。 氨与钾离子有竞争作用，影响Na+、K+在神经细胞膜内外 的正常分布，从而干扰神经的传导活动。 细胞 Na+-K+- ATP酶 Na+ Na+ K+ K+ NH3 血氨增多引起肝性脑病的机制血氨增多引起肝性脑病的机制 （二）假性神经递质学说 由于假性神经递质在网状结 构的神经突触部位堆积，使神经 突触部位冲动的传递发生障碍， 从而引起神经系统功能障碍而导 致昏迷。 脑干网状结构脑干网状结构 上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉 网状结构神经递质 乙酰胆碱 去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT 氨基丁酸，谷氨酸 假性神经递质生成途径假性神经递质生成途径 假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的 一类与正常神经递质结构相似，并能与正常 递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物 质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。 （三）血浆氨基酸失衡学说（三）血浆氨基酸失衡学说 特征：特征： 芳香族氨基酸（芳香族氨基酸（AAA)AAA)升高升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸（支链氨基酸（BCAA)BCAA)减少减少 缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 原因及机制： 胰高血糖素增强组织蛋白分解代谢 肝功能障碍 芳香族氨基酸释放入血 芳香氨基酸降解减少 胰岛素组织摄取和利用支链氨基酸 苯乙胺 苯乙醇胺 脱羧 -羟 化 酪胺 羟苯乙醇胺 脱羧 -羟化 AAAAAABCAABCAA 血脑屏障 5-羟色氨酸 5-羟色胺 羟化 脱羧 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 苯丙aa酪aa色aa 5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性 递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟 色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起 肝性昏迷的一个重要原因。 （四） GABA学说 谷氨酸 -氨基丁酸 （GABA） 谷氨酸脱羧酶 与突触后膜GABA受体结合 -细胞外氯离子内流 神经原出现超极化抑制 昏迷 肝清除能力 GABA 抑制中枢神经系统功能血脑屏障 1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性