医学蒽环类药物的心脏毒性

蒽环类药物的心脏毒性 2012-10-9 盛树海 蒽环类药物（Anthracycline）是广泛使用 并且疗效确切的重要化疗药物之一，能够 显著地提高乳腺癌患者的生存率，并且降 低其复发转移率，但蒽环类药物的剂量依 赖性心脏毒性限制了其临床应用。 蒽环类药物 柔红霉素（DNR） 去甲氧柔红霉素（IDA） 盐酸阿霉素（ADM) 表阿霉素（EPI） 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 吡喃阿霉素（THP） 脂质体阿霉素 脂质体柔红霉素 脂质体去甲氧柔红霉素 发生机制 自由基损伤学说 酶途径：蒽环类药物在代谢过程中，在体内 产生大量的氧自由基。蒽环类还能与一氧化氮合 酶结合，从而导致活性氮，尤其是过氧化亚硝酸 盐自由基的产生。 非酶途径：蒽环类药物与体内Fe3+螯合产生 ANT-Fe3+螯合物。螯合物通过电子进行巯基化合 物到氧分子间的传递，生成O2.-、OH。 通过上述途径产生的自由基可损伤各种类型的 大分子，从而引起心肌细胞凋亡。 发生机制 代谢产物机制 蒽环类药物侧链C-13接受两个电子还 原可产生C13醇代谢产物，导致心肌收缩功 能的降低。 有研究者认为，心肌内生成的C13醇代 谢产物可能是促进早期心脏毒性进展为终 末期心肌病、心力衰竭的主要原因。 发生机制 对Neuregulin （神经调节蛋白） /ErbB途径 的影响 HER-2的抑制在蒽环类药物心脏毒性的发 生发展过程中发挥了一定的作用。神经调 节蛋白-1（Neuregulin-1）是表皮生长因子 受体ErbB的激动剂，动物实验已证实NRG 通过活化Neuregulin/ErbB途径可抑制蒽环 类引起的心肌的凋亡和坏死。 蒽环类药物导致的心脏毒性是由多种机制共同 引起，其他可能的制还有： 钙超载及能量代谢障碍； 抑制核酸、蛋白质的形成； 呼吸链蛋白的改变； 线粒体细胞色素C释放增加。 但上述所有机制与心脏毒性发生、发展的确切 关系目前尚不明确。 蒽环类药物的心脏毒性 病理改变 对蒽环类药物治疗后患者的心肌进行病理分析， 发现心肌细胞部分或完全缺乏肌原纤维成分，肌 质内网状组织肿胀并与空泡相连接。损害较严重 时出现线粒体和细胞核退化。 阿霉素单次注射后心肌内膜活检即显示有急性损 害发生。用药后4h出现明显的核染色质聚集和核 仁纤维丝中心及核仁丝的微小异常；经24h细胞 修复后多数异常能够消失。如果进一步接受阿霉 素治疗，这些改变则将具有不可逆性。 使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检） 典型病例 左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化 心脏毒性的临床表现 蒽环类药物 心脏毒性 急性 慢性 迟发性 在给药后的几小时或几天内发生， 常表现为心内传导紊乱和心律失常， 极少数表现心包炎和急性左心衰 在化疗结束后的1年内发生，临床上 较常见，表现为伴随左心室功能障 碍的心肌炎，最终可导致心衰 在化疗结束1年以后，主要包括隐匿 性心室功能障碍、充血性心力衰竭及 严重的心律失常。 慢性以及迟发性心脏毒性与蒽环类药物的累积剂量呈正相关性，但不 同的蒽环类药物其致心脏毒性的发生率不同。 心脏毒性的发生及其危险因素 累及剂量 多年的研究结果已表明，蒽环类药物 导致的心脏毒性与药物的累积剂量呈正相 关性。 但近来有研究显示低剂量或第1次应用 蒽环类药物就可能引起心脏毒性，并呈进 行性加重，且不可逆。 心脏毒性的发生及其危险因素 蒽环类药物在使用过程中并没有绝对的安 全剂量，心脏毒性的发生可能存在着个体 差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因 的差异性可能导致其对蒽环类药物的易感 性不同。 心脏毒性的发生及其危险因素 放疗 放疗通过损伤照射区域血管内皮细胞，引 起心肌缺血，也会导致心肌损伤，尤其是 针对左侧胸壁的放疗，因放疗区域靠近心 脏致心脏毒性更加明显。在放疗的同时， 采用以蒽环类药物为基础的辅助化疗，心 肌损伤明显增加，即使蒽环类药物剂量减 低，蒽环类药物引起的心功能不全也会显 著增加。 心脏毒性的发生及其危险因素 赫赛汀的应用 近年来，对于HER-2阳性的乳腺癌患者， 含赫赛汀方案已为推荐治疗方案。但曲妥 珠单抗也会导致明显的心脏毒性，与蒽环 类药物联用，会显著增加蒽环类药物的心 脏毒性。 心脏毒性的发生及其危险因素 除上述因素外，年龄与性别、既往心脏病 史，尤其是有冠状动脉性心脏疾病病史的 患者、合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物 、糖尿病患者等因素也会增加蒽环类药物 引起的心脏毒性发生率增加。 蒽环类药物的最大累积剂量 阿霉素（ADM）550 mg/m2 （放射或合并用药，6h）或更长时间可减少临 床心力衰竭和亚临床心肌损伤的发生风险 。每周治疗方案的心脏毒性小于常规的3周 治疗方案（0.8% VS 2.9%） 加强心脏毒性的监测 在使用蒽环类药物的过程中，应加强对 心脏毒性的监测，以做到早发现、早处理 ，防止严重心脏毒性的出现。 开发脂质体蒽环类药物 脂质体蒽环类药物通过将药物包裹在脂 质体内，保护药物在血浆中不被降解和失 活；同时利用肿瘤组织血管壁内皮不连续 及淋巴管破损等结构缺陷，使蒽环类药物 选择性的穿透脉管系统而进入肿瘤组织， 从而降低