药物化学（第二版）第16章 降血糖药物和骨质疏松治疗药物课件

第十六章 降血糖药物和骨质疏松治疗药物 Hypoglycemic Drugs and Drugs Used to Treat Osteoporosis 内 容 第一节 降血糖药物 一、胰岛素及其类似物 二、胰岛素分泌促进剂 三、胰岛素增敏剂 第二节 骨质疏松治疗药物 一、激素及相关药物 二、双膦酸类药物 第一节 降血糖药物（ Hypoglycemic Drugs） 糖尿病 胰岛素依赖型（型） 胰岛素及其类似物 非胰岛素依赖型（型） 胰岛素分泌促进剂 胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂 一、胰岛素及其类似物 n 胰岛素是胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗 型糖尿病的有效药物。 人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。 分成两个肽链：A链含21个氨基酸，B链含30个氨基酸。 人胰岛素化学结构： 人胰岛素理化性质: n 白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10m以下 n 与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶 n 有典型的蛋白质性质 n mp. 233（分解）。比旋度-648（C2， 0.03molL NaOH） 药理作用: n 加速葡萄糖的酵解和氧化 ，促进糖原的合成和贮存 ，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。 n 促进脂肪合成并抑制其分解。 临床用途: n 用于胰岛细胞受损的型糖尿病患者 n 皮下注射 n 胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、中 、长效三类。 二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion) n 胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。 胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 第二代：格列本脲 格列吡嗪 第三代：格列美脲 1. 磺酰脲类降糖药 n发现： 磺胺异丙噻哒唑 氨磺丁脲 磺胺异丙噻哒唑治疗伤寒，引起低血糖。 氨磺丁脲有更强的降血糖作用，第一个应用于 临床的磺酰脲类降血糖药，副作用多、对骨髓 毒性大被停用。 自上世纪50年代起，已开发三代口服磺酰脲类 降糖药 磺酰脲类降血糖药作用机制： n 胰腺细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的ATP 敏感的钾通道以及电压-敏感的钙通道。 n 药物与胰腺细胞膜的受体结合，关闭钾通道而阻 断钾离子外流，促进胞外钙离子内流，触发胰岛素 的释放。 第一代的磺酰脲类降糖药结构特点： n磺酰基上R为单取代苯； n脲基上R1为脂肪链、脂环或杂环， 碳原子数36，降血糖活性显著。 R- R- 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 4-甲基-N-( (丁氨基 羰基)苯磺酰胺 N-(butylamino)carbonyl- 4-methylbenzenesulfonamide 甲苯磺丁脲 （Tolbutamide） 理化性质： n 含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。 n 甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解 ，析出对甲苯磺酰胺沉淀 。此性质可被用于甲苯磺丁脲的鉴 定。 临床用途及体内代谢： n 降糖作用较弱，用于轻中度型糖尿病，但安全有效，适合 老年糖尿病人。 n 体内代谢： 甲苯磺丁脲化学合成： 第二代的磺酰脲类降糖药结构特点： n比第一代磺酰脲类降糖药结构复杂； n磺酰基上R为酰胺乙基苯单取代苯； n脲基上R1为环己基侧链； n吸收迅速，作用强，长效，毒性低。 R- R- 格列本脲 格列吡嗪 格列吡嗪 (Glipizide) 5-甲基-N-2-4-环己氨基羰基氨基磺酰基苯基乙基-吡嗪甲酰胺 N-2-4-(Cyclohexylamino)carbonylaminosulfonylphenyl ethyl-5-methyl pyrazinecarboxamide 理化性质： n为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎 无味；mp.203206。不溶于水，略溶 于乙醚和氯仿。 体内代谢： n本品的代谢为环己烷上的氧代和吡嗪环的裂 解，代谢产物均无活性。 化学合成： 2. 非磺酰脲类降糖药 n 电子等排体取代磺酰胺脲结构，促成非磺酰脲类的 类似药物发现。 n 与磺酰脲类药物的作用机理相似 n 与磺酰脲类有不同之处：药物在胰腺细胞的结合 位点和亲和力不同。 瑞格列奈（Repaglinide） 2-乙氧基-4-2-(1S)-3-甲基-1-2-(1-哌啶基)苯基丁基氨基-2-氧 代乙基苯甲酸 （+）2-Ethoxy-4-2-(1S)-3-methyl-1-2-(1-piperidinyl)phenyl butylamino- 2-oxoethylbenzoic acid 理化性质： n 为白色、无臭、粉末状晶体。 mp. 126-128（乙醇/水 (2:1) ） D20 +6.97(c = 0.975 in methanol) 。 n 本品含一个手性碳原子，S（+）构型异构体的活性 是R（-）构型的100倍，临床上使用S（+）构型体 。 体内代谢： n 餐时血糖调节剂，餐前15分钟服用，经胃肠道迅速 吸收。起效快、血浆半衰期短，起效时间30分钟， 可持续时间不到4小时，因而发生的低血糖几率低。 n 本品代谢在肝脏，通过P450 3A4氧化，代谢物无活 性，主要通过肾脏排泄。 化学合成： 三、胰岛素增敏剂 (Insulin Enhancers) n 胰岛素增敏剂 双胍类 噻唑烷二酮类 按化学结构分类： 盐酸二甲双胍 (metformin hydrochloride) 1,1-二甲双胍盐酸盐 N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride 理化性质： n 白色结晶或结晶性粉末；无臭。 n 易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮、 乙醚和氯仿。 n mp.220225。 n 二甲双胍具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值 为12.4。其盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68，呈近 中性。 体内代谢： n 吸收快，半衰期短(1.52.8h)，几乎全以原形由尿 排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。 n 盐酸二甲双胍的降糖作用弱于苯乙双胍，但其副作 用小，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖。 n 仅约20%的人有轻度胃肠反应，使用安全。 作用机制与临床用途： n 增加葡萄糖的无氧酵解和利用； n 改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改 善胰岛素抵抗。 n 抗高血糖药，对正常人无降糖作用； n 盐酸二甲双胍还具有降低血脂、血压，控制体重的作用 ，成为肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病患者的首选药。 化学合成： 由氯化二甲基铵和双氰胺在130150加热0.52小时缩合 来制备 ： 反应中生成的二甲双胍可能经历分子内重排，分解产 生二甲基胍和氰胺。 2.噻唑烷二酮类降糖药 n 是胰岛素增敏剂的主要类型； n 药物结构上均具有噻唑烷二酮的部分; n 作用靶点为细胞核的过氧化酶-增殖体活化受体(PPAR) 。 n 药物可使胰岛素对受体靶组织的敏感性增加，减少肝糖的产 生。增强外周组织对葡萄糖的摄取。 马来酸罗格列酮 （Rosiglitazone maleate） 5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲基-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐 5-4-2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxyphenylmethyl-2,4-thiazolidinedione maleate 理化性质： n 为白色或类白色粉末，可溶于乙醇和pH2.3的水性 缓冲液，在生理pH范围内溶解性随pH升高而降低 。 n mp.122123。pKa6.16.8。 体内代谢： n 罗格列酮在体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药物 排出。 n 主要代谢产物为N-脱甲基和吡啶环3-或5-羟基化产 物，以及它们的硫酸、葡萄糖醛酸结合物。 体内代谢过程： 临床用途： n 罗格列酮是PPAR激动剂 n 适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他 口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的II型糖尿病患者。 n 不良反应是引起肝脏转氨酶水平升高、轻度水肿及贫血。 化学合成： 四、-葡萄糖苷酶抑制剂 (-Glucosidase Inhibitors) n -葡萄糖苷酶是位于小肠粘膜细胞刷状缘内的一 组水解酶（如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）； n 食物中的碳水化合物必须被水解成单糖才能被吸 收利用，水解依赖于-葡萄糖苷酶的作用； n -葡萄糖苷酶能促进肠道食物中碳水化合物分解 成单糖，经小肠上段上皮细胞吸收后进入血循环 ，引起餐后血糖升高。 -葡萄糖苷酶抑制剂作用机制： 常用的-葡萄糖苷酶抑制剂： 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇 第二节 骨质疏松治疗药物 （Drug Therapies Used to Treat Osteoporosis ） 骨质疏松治疗药物 抑制骨吸收药物 刺激骨形成药物 按作用机制分： 骨质疏松的产生与体内钙磷代谢的骨吸收和骨形成两个方面相关 。 一、激素及相关药物 (Hormones and Related Agents) n（鲑鱼）降钙素（Calcitonin） 降钙素是哺乳动物甲状腺中的甲状腺滤泡旁细胞（C-细胞）中分泌的多肽激素。 商品的降钙素有三种，即鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素及Asu17-鳗鱼降钙素， 均用合成法制得，主要用于治疗骨质疏松症。 依普黄酮（Ipriflavone） 7-(1-甲基乙基)-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮 7-(1-Methylethoxy)-3-phenyl- 4H-1-benzopyran-4one 作用机制： n 依普黄酮的化学结构属于异黄酮； n 结构与雌激素相似并能产生类似雌激素的效应 n 不具有雌激素对生殖系统的影响 n 有雌激素样的抗骨质疏松特性，能通过雌激素样作 用，增加降钙素的分泌，间接产生抗骨质疏松的作 用。 化学合成： 二、双膦酸类药物 (Bisphosphonates) n 上世纪的60年代 ，Fleisch发现肌体内存在的焦磷酸 化合物对异位钙化有抑制作用； n 将P-O-P键换成了P-C-P键，衍生为体内较稳定的双 膦酸化合物。 n 双膦酸类药物在抑制破骨细胞的重吸收、增加骨质 量和减少骨折发生具有显著的疗效。 常见的双膦酸类药物的化学结构： R1 R2 -OH -CH3 -Cl -Cl -H -OH -OH -OH 依替膦酸二钠（Etidronate） 氯屈膦酸二钠（Clodronate） 替鲁膦酸二钠（Tiludronat） 帕米膦酸二钠（Pamidronate） 阿仑膦酸钠（Alendronate） 利塞膦酸钠（Residronate） 阿仑膦酸钠（Alendronate sodium ） （