肺癌治疗新进展靶向治疗篇 （老肿会）课件

肺癌治疗新进展肺癌治疗新进展靶向治疗篇靶向治疗篇 主题： l l EGFR-EGFR-TKIsTKIs l l ALKALK抑制剂抑制剂 l l 其它靶点抑制剂其它靶点抑制剂 l l 肺癌免疫治疗肺癌免疫治疗check pointcheck point Three generations EGFR-TKI 1st generation 2nd generation 3rd generation GefitinibAfatinibAZD9291 ErlotinibDacomitinib CO-1686 IcotinibHM61713 ARCHER 1009 研究研究结论结论结论结论 ：在晚期非：在晚期非选择选择选择选择 NSCLCNSCLC的二的二/ /三三线线线线治治疗疗疗疗中中 DacomitinibDacomitinib并未并未优优优优于厄洛替尼于厄洛替尼 populationAll patientsKRAS WT DacomitinibErlotinibDacomitinibErlotinib N439439256263 RR,%11.48.213.311 mPFS,monthmPFS,month2.62.62.62.62.62.62.62.6 HR=0.941; P=0.229HR=0.941; P=0.229HR=1.022; P=0.587HR=1.022; P=0.587 mOS(95% CI),month7.9(6.8,9.0)8.4(7.4,9.7)8.1(6.8,9.5)8.5(7.5,10.2) Ramalingam SS, et al. 2014 ASCO Abstract 8018. LUX-Lung 8：研究设计设计 阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼 2014 ESMO2014 ESMO报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长报告时，阿法替尼较厄洛替尼显著延长PFSPFS，达到主要终点，达到主要终点 HR=0.82; 95%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4 vs. 1.9HR=0.82; 95%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4 vs. 1.9个月个月) ) Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O. 晚期NSCLC (N=669) (IIIB/IV期) 鳞癌鳞癌 一线含铂两药4周期 ECOG PS 0-1 足够器官功能 阿法替尼 40mg QD (n=398) 厄洛替尼 150mg QD (n=397) R 1:1 治疗直至PD 或 出现不可接受的毒性 主要终点：主要终点：PFSPFS( (中心独立影像学评估中心独立影像学评估RECIST 1.1RECIST 1.1) ) 关键次要终点：OS 统计假设 ：期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80) 次要终点：ORR, DCR, 肿瘤缩小, HRQoL, 安全性 OS的主要分析 (N=795) 中位随访18.4个月 Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 036912151821142730 时间 (月) OS 28.2% 14.4% 36.4% 22.0% 阿法替尼阿法替尼N=398N=398厄洛替尼厄洛替尼N=397N=397 中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8) HR(95%CI)0.81(0.69-0.95) P值0.0077 LUX-Lung 7 A randomised, open-label, phase IIB trial of afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutationpositive advanced adenocarcinoma of the lung ARCHER 1050 Randomized, Phase III study of dacomitinib versus gefitinib in NSCLC with EGFR mutation 1st generation vs 2nd generation Three generation EGFR-TKI 1st generation 2nd generation 3rd generation GefitinibAfatinibAZD9291 ErlotinibDacomitinib CO-1686 IcotinibHM61713 第三代EGFR-TKI的疗效和安全性-2014 ASCO RR T790M+ RR T790M- PFS HM6171329%12%4.34 CO-168658%Inc.- AZD929165%22%- 所有级别（3级）腹泻%皮疹%ILD%Inc BS%QTc% CO-1686234NR55（22）15（7） AZD 9291 80mg2027311 HM6171321241001 Presented By Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting 血血浆检测浆检测浆检测浆检测 T790MT790M是一种可行的替代是一种可行的替代组织检测组织检测组织检测组织检测 的方的方 法法 血浆 T790M 组织 T790M +- + 55% (72/130) 43% (13/30) 53% (85/160) - 35% (6/17) 27% (3/11) 32 (9/28) 53% (78/147) 39% (16/41) 188188可评价客观有效率的患者均有经中心实验可评价客观有效率的患者均有经中心实验 室检测组织和血浆室检测组织和血浆T790MT790M的结果的结果 l无论论是组织组织或血浆检测浆检测 的 T790M均显显示相似的ORR l并非所有一线线TKI失败败后的 病人均有组织组织活检检入组进组进来 EGFR-TKIEGFR-TKI进进进进展小展小结结结结 l l 第三代第三代EGFR-EGFR-TKIsTKIs药药药药物在初治物在初治EGFREGFR敏感突敏感突变变变变和和EGFR-EGFR-TKIsTKIs耐耐药药药药的伴的伴T790M+T790M+的患者均的患者均显显显显示出示出 非常好的非常好的疗疗疗疗效效 l l RociletinibRociletinib（CO-1686CO-1686）的研究）的研究显显显显示血示血浆浆浆浆T790MT790M检测检测检测检测 是可行的，与是可行的，与组织检测组织检测组织检测组织检测 能达到相似的能达到相似的ORRORR l l LUX-Lung 8LUX-Lung 8是迄今最大的二是迄今最大的二线线线线治治疗疗疗疗晚期肺晚期肺鳞鳞鳞鳞癌的癌的IIIIII期期临临临临床研究，床研究，结结结结果果显显显显示阿法替尼示阿法替尼显显显显著地降低著地降低 死亡和疾病死亡和疾病进进进进展展风险风险风险风险 ，较较较较厄洛替尼降低厄洛替尼降低19%19% l l 我我们们们们期待更多期待更多头对头头对头头对头头对头 的的临临临临床研究的床研究的结结结结果果 三代三代VSVS一代（一一代（一线线线线） 二代二代VSVS一代（一一代（一线线线线） 三代三代VSVS化化疗疗疗疗（一（一线线线线） 二代二代VSVS化化疗疗疗疗（鳞鳞鳞鳞癌二癌二线线线线） 热热 点点 l l EGFR-EGFR-TKIsTKIs，尤其是第三代，尤其是第三代EGFR-EGFR-TKIsTKIs l l ALKALK抑制剂抑制剂 l l 其它靶点抑制剂其它靶点抑制剂 l l 肺癌免疫治疗肺癌免疫治疗check pointcheck point 后续后续ALKALK抑制剂的研发抑制剂的研发 ALK TKIROS1 activityStatusOngoing Studies CeritinibYes FDA Approved (4-29-2014) Phase 3 (vs. chemo) AlectinibNo Approved in Japan (7-4-2014) FDA Breakthrough Therapy Designation Phase 3 (vs. crizotinib) AP26113YesInvestigationalPhase 2 X-396YesInvestigationalPhase 1 TSR-011NoInvestigationalPhase 1/2a RXDX-101YesInvestigationalPhase 1/2a CEP-37440UnkInvestigationalPhase 1 PF-06463922YesInvestigationalPhase 1/2 Pall G. Current Opinion in Oncology 2015 ALKALK抑制抑制剂剂剂剂AlectinibAlectinib治治疗疗疗疗克克唑唑唑唑替尼治替尼治疗疗疗疗失失败败败败 的的ALK+NSCLCALK+NSCLC的的疗疗疗疗效和安全性效和安全性 一一项项项项开放开放单单单单臂臂IIII期期临临临临床研究床研究(NP28673)(NP28673) Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. 研究设计 l主要终点：ORR(独立评估委员会IRC)(RECIST v1.1) 所有患者 既往接受化疗患者 l次要终点：CNS ORR(IRC)、DCR、DOR、PFS、安全性 Ou SHI, et al. 2015 ASCO Abstract 8008. 主要入组标准 RECIST v1.1定义的克唑替尼治疗后PD ALK阳性(FDA获批的检验方法) 允许既往接受针对晚期疾病的含铂化疗 未经治疗/经治的脑转移(包括软脑膜癌) 激素撤除后稳定(至少14天)且无症状 ECOG PS 0-2 克唑替尼和Alectinib之间1周洗脱期 既往克唑替尼治既往克唑替尼治 疗无缓解或进展疗无缓解或进展 的的ALK+NSCLCALK+NSCLC 患者患者 Alectinib 600mg 2次/天 有效性及安全性 退出/长期随访 或进展后治疗 研究者决定 PD 2015 ASCO Abstract 8008 克克唑唑唑唑替尼耐替尼耐药药药药的的ALK+NSCLCALK+NSCLC患者患者alectinibalectinib显显显显示出示出 显显显显著的著的疗疗疗疗效效 *未接受化疗患者 更新数据截止日2015年1月8日 140 120 100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 * * * * * * * * * * * * * * * PD (n=22)SD (n=35)PR (n=61) 最长径总和较基线的最大变化(%) Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. 治治疗疗疗疗CrizotinibCrizotinib耐耐药药药药的的ALK+NSCLCALK+NSCLC患者的患者的PFSPFS Sai-Hong Ignatius Ou, et al, 2015 ASCO Abstract 8008. No. at risk: CNS有效数1381097617651 PFS(%) 0361218 0 20 40 60 80 100 时间 (月) 中位中位PFS 8.9mPFS 8.9m (95% CI 5.6-11.3)(95% CI 5.6-11.3) 58%患者出现进展 915 n=138 色瑞替尼和克色瑞替尼和克唑唑唑唑替尼治替尼治疗疗疗疗既往未既往未经经经经克克唑唑唑唑替尼替尼 治治疗疗疗疗的的ALK+ALK+晚期或晚期或转转转转移性移性NSCLCNSCLC患者的患者的 疗疗疗疗效比效比较较较较 Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8058. ALKALK抑制抑制剂进剂进剂进剂进 展小展小结结结结 l l 色瑞替尼在一色瑞替尼在一线线线线初治的初治的ALK+ NSCLCALK+ NSCLC患者患者显显显显示出示出较较较较克克唑唑唑唑替尼更好的替尼更好的 疗疗疗疗效效 l l 二代二代ALKALK抑制抑制剂剂剂剂均均显显显显示出示出对对对对克克唑唑唑唑替尼耐替尼耐药药药药的的ALK+ALK+的的NSCLCNSCLC有有较较较较好好 的的疗疗疗疗效。需要效。需要进进进进一步一步头对头头对头头对头头对头 研究告研究告诉诉诉诉我我们们们们哪个二代更好或者是相似哪个二代更好或者是相似 ？ 热热 点点 l l EGFR-EGFR-TKIsTKIs，尤其是第三代，尤其是第三代EGFR-EGFR-TKIsTKIs l l 第二代第二代ALKALK抑制剂抑制剂 l l 其它靶点抑制剂其它靶点抑制剂 l l 肺癌免疫治疗肺癌免疫治疗check pointcheck point NSCLC分子分型和靶向治疗 ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922 EGFR: Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Dacomitinib, AZD9291, CO-1686 ROS1: Crizotinib RET: Cabozantinib MET: Crizotinib BRAF: Dabrafenib HER2: Dacomitinib, Afatinib KRAS: Selumetinib Adenocarcinoma Squamous cell carcinoma ASCO 2014, Education Book Minuti G, et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13:1401-12 BRAFBRAF抑制抑制剂剂剂剂达拉非尼达拉非尼(D)(D)与与MEKMEK抑制抑制剂剂剂剂曲美替尼曲美替尼(T)(T) 联联联联合治合治疗疗疗疗BRAF V600EBRAF V600E突突变转变转变转变转 移性移性NSCLC(NSCLC)NSCLC(NSCLC) IIII期研究的中期期研究的中期结结结结果果 David Planchard, et al, 2015 ASCO Abstract 8006. 达拉非尼抑制达拉非尼抑制BRAF V600BRAF V600激激酶酶和曲美替尼抑制下游和曲美替尼抑制下游 MEKMEK信号通路信号通路 达拉非尼作用机制 可逆小分子 BRAF抑制剂 与ATP竞争 BRAF V600E：IC50 0.65 nM 曲美替尼作用机制 可逆的小分子 MEK1和MEK2变构抑制剂 MEK1和MEK2：IC50 0.7和 0.9 nM RAS BRAFCRAF MEK MEK1/2 p93RSKMSK1 BRAF V600 PI3K/AKT/mTOR 通路 增殖，增生，存活 达拉非尼 曲美替尼 Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting BRF113928研究设计设计 IV期NSCLC BRAF V600E ECOG 0-2 至少1次含铂双药化疗 Dabrafenib 150mg BID 1阶段 N=20 A队列 （单药治疗） n=60 2阶段 N=20 扩大 N=20 已完成 2014ESMO 已报道 Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting IV期NSCLC BRAF V600E ECOG 0-2 2-3线治疗 至少1次含铂双药化疗 Dabrafenib 150mg BID+ Tranetinib 2mg QD B队列 （联合D+T治疗） n=40 1阶段 N=20 2阶段 N=20 中期数据分析 如果有效率低于最初20例患者的就停 止入组 2线治疗的最佳疗效：研究者评估 最佳疗效最佳疗效 2 2线治疗线治疗 (N=24)(N=24) CR, n(%)CR, n(%) 0 0 PR, n(%)PR, n(%)15(63)15(63) SDSD a a , n(%), n(%)6(25)6(25) PD, n(%)PD, n(%)2(8)2(8) NE, n(%)NE, n(%)1(4)1(4) 缓解率（确认的缓解率（确认的CR+PRCR+PR）95% CI95% CI63%40.6-81.263%40.6-81.2 疾病控制率（疾病控制率（CR+PR+SDCR+PR+SD）95% CI95% CI88%67.6-97.388%67.6-97.3 Presented By B.E. Johnson at 2015 ASCO Annual Meeting a SD定义为疾病稳定达到12周以上 CabozantinibCabozantinib治治疗疗疗疗RetRet重排的晚期肺癌重排的晚期肺癌 IIII期期临临临临床研究床研究 A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007. 肺癌中的Ret 重排基因 l l 非小非小细细细细胞中含有胞中含有12%12%的的RetRet重排基因重排基因 l l 临临临临床特征：年床特征：年轻轻轻轻、不吸烟或少吸烟者、不吸烟或少吸烟者 l l 病理特征：病理特征： 通常通常为为为为肺腺癌肺腺癌 实实实实体体类类类类型和印戒型和印戒细细细细胞胞 l l 诊诊诊诊断断 FISHFISH NGSNGS（二代（二代测测测测序）序） A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007. Cabozantinib l l CabozantinibCabozantinib多靶点多靶点口服口服TKITKI，针对针对针对针对 RETRET、 MET, VEGFRMET, VEGFR等等 l l 在体外、体内研究都在体外、体内研究都显显显显示出可抑制示出可抑制RETRET重排基重排基 因因 l l FDAFDA已批准已批准CabozantinibCabozantinib用于用于转转转转移性的甲状腺癌移性的甲状腺癌 l l 非非选择选择选择选择 的非小的非小细细细细胞肺癌患者胞肺癌患者疗疗疗疗效，目前开展的效，目前开展的 IIII期随机的期随机的临临临临床研究已中止床研究已中止 6060患者患者应应应应用于晚期用于晚期NSCLCNSCLC ORR 10%ORR 10%，中位，中位PFS 4PFS 4月月 A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007. 主要目的： ORR 次要目的： n DCR n OS n 安全性 研究设计 开放、单单中心II期临临床研究 A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007. CabozantinibCabozantinib在在RetRet重排的肺腺癌患者中的重排的肺腺癌患者中的疗疗疗疗效效 A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007. 0% -30% -60% SD 确认的PR 30% 最佳疗效%（N） PR 确认 未确认 44%（7/16） 38%（6/16） 6%（1/16） SD56%（9/16） ORR 38%(95% CI 15-65%) ORR12周 36%(95% CI 13-65%) (5/14 PR 12周时） PFS A Drilon, et al, 2015 ASCO Abstract 8007. 100 75 50 25 0 0122430 中位PFS 7个月 (95% CI 5-NA个月，n=16） 生存百分比 月 618 克唑唑替尼治疗疗晚期 ROS1重排 NSCLC ACS II期研究初步结结果 Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065. 研究方法 l在28个地区INCa分子遗传学中心采用break-apart FISH 法检测ROS1 状态 l至少一种标准化治疗(包含铂类为基础的双药治疗，除非患者被认为不适用化疗)后进展 的ROS1 重排患者被建议接受克唑替尼250 mg BID治疗 Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065. 筛查ROS1活性(NSCLC,ROS1易位，2015.3.15)阳性入组患者 15043939 42例患者筛查ROS1+ 3例不符合入组标准,排除 2例入组未治疗，因不同意联合治疗 3例患者于近期入组，接受治疗2次 目前34例ROS1+患者接受肿瘤缓解分析 37例ROS1+患者 疗效 队列 医生或中心评审 早期 死亡 等待 评估 总数 CRPRSDPD 06.NSLC-ROS1易位1a23b532337 a包括中心评审确定的1例CR和13例PR，10例尚未确定的PR ORR 24/34=71%(95% CI 53%-85%); DCR 29/34=85%(95% CI 69%-95%) *3例患者由于近期才开始治疗而不可评估 *划有斜线的柱子代表经评估的缓解 Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065. 早期死亡，与PD无关(无RECIST评估) 无RECIST评估，但因PD早期死亡 PR：靶病灶消失/非靶病灶持续存在 自基线变化 (%) 患者 (N=34)* 生存数据 l l PFSPFS：中位时间：中位时间 1010个月个月(6(6未达到未达到) )；1414例进展或死亡例进展或死亡 l l OSOS：中位时间未达到，：中位时间未达到，1010例死亡例死亡 100 80 60 40 20 0 06121824 时间 (月) OS (n=37) PFS (n=37) 概率 (%) 研究结论：克唑替尼在研究结论：克唑替尼在ROS1+ NSCLCROS1+ NSCLC中耐受良好且获得稳健的中耐受良好且获得稳健的 缓解率，这些结果增强了研究者将缓解率，这些结果增强了研究者将ROS1ROS1纳入生物标志物常规筛查的兴趣纳入生物标志物常规筛查的兴趣 Moro-Sibilot D, et al. 2015 ASCO Abstract 8065. cMET： 1. MET 外显子 14 突变（ # 11007） 2.c-MET过表达 EGFR TKI对c-Met的过表达NSCLC的疗效分析 （ #8089） 克唑替尼治疗原发 c-Met过表达的NSCLC（#8090） 克唑替尼有效克服EGFR TKI获得性耐药（ # 8091） 3.克唑替尼对MET扩增恶性肿瘤的疗效研究：法国AcS项目结果（ # 2595） # 11007 ：MET 外显子 14 变异的总发生率 MET外显子变异肺腺癌患者使用MET抑制剂治疗 C-MET 过表达诊断 方法：用免疫组化技术（IHC）检测 晚期NSCLC患者de novo c-Met表达 情况，FISH技术检测 基因拷贝数变 化。 c-Met阳性为有50%以上肿瘤细胞中 高强度染色 克唑替尼治疗反应 24例c-Met IHC过表达患者接受克唑替尼治疗，11/24例患者部