精品慢性胃炎课件

慢性胃炎 河北大学附属医院 消化内科 安宇亮 慢性胃炎（Chronic Gastritis ） l一、概述 l慢性胃炎是指各种原因所引起的胃粘膜慢 性炎症性病变，本病为常见病。根据尸检 资料，发病率为60%，高年组达80%，根 据胃镜检查资料，占活检的5580%，其 中以慢性浅表性胃炎（CSG）为主，萎缩 性胃炎（CAG）占1520%。表现为粘膜 层以淋巴细胞和浆细胞为主的慢性炎症细 胞侵润。 l一、概 述 慢性胃炎是各种病因引起的胃黏膜 的慢性炎症性改变。 我国2000年全国慢性胃炎研讨会共识将慢 性胃炎分成：慢性浅表性胃炎（非萎缩性） 、慢性萎缩性胃炎、 特殊类型胃炎 （根据病理组织学改变和病变分布部位、结合 可能的病因） l临床分型 l分类： l 浅表性胃炎 l 多灶萎缩性胃炎 l 慢性胃炎 萎缩性胃炎 l 自身免疫性胃炎 l 特殊类型胃炎 l概述 慢性浅表性胃炎：指不伴有胃粘膜 萎缩性改变、胃粘膜层以淋巴细胞和 浆细胞为主的慢性炎症细胞浸润的慢 性胃炎。 Hp感染是主要的病因。 l概述 慢性萎缩性胃炎：指胃粘膜已发生了 萎缩性改变的慢性胃炎，常伴有肠上 皮化生。分为多灶萎缩性胃炎和自身 免疫性胃炎两类。 l慢性胃炎是从浅表逐渐向深扩展至腺区，继而 腺体有破坏和减少（萎缩）的过程。 lCSG的炎性细胞浸润局限于胃小凹和粘膜固有 层的表面，腺体则完整。 lCAG除炎性细胞浸润外，有腺体破坏、萎缩、 消失，粘膜变薄。表面上皮细胞萎缩并失去分 泌粘液能力。 l概述 a.多灶萎缩性胃炎表现为:胃内呈多 灶性分布，以胃窦为主，多由Hp感染 引起的慢性浅表性胃炎发展来。 （相当于B性胃炎） b.自身免疫性胃炎表现为:萎缩改变 主要位于胃体部，由自身免疫引起。 （相当于A型胃炎） 总之： 不同病因引起的胃粘膜的慢性 炎症或萎缩性病变，实质是胃粘膜上皮反 复损害后，由于粘膜特异的再生能力，以 致粘膜发生改建，最终导致不可逆的固有 胃腺体的萎缩，甚至消失。是一种常见病 ， 接受胃镜检查病人的8090%，女性少于男 性，随年龄增长发病率增高。 自身免疫性胃炎 多灶萎缩性胃炎 （A型慢性胃体炎） （ B型慢性胃窦炎 ） 发病情况 少 见 常 见 病因 自身免疫反应 90%HP感染 病变部位 胃体和胃底 胃 窦 胃酸分泌 很少或缺乏 稍 低 血中胃泌素 增 高 正 常 血中壁细胞抗体 常 有 阴 性 血中内因子抗体 可有 无 恶性贫血 可有 无 l自身免疫性胃炎北欧多见，我国仅有个别报道。 病因和发病机制 （一）、 Hp感染 证据：1）绝大多数慢性活动性胃炎患者 胃粘膜中可检出Hp；2） Hp在胃内的分 布与胃内炎症分布一致；3）根除Hp可使 胃粘膜炎症消退；4）从志愿者和动物模 型中可复制Hp感染引起的慢性胃炎。 Hp感染无例外地引起胃粘膜炎症， Hp感 染后机体清除难因而成为慢性感染，故 人群中Hp感染引起的慢性胃炎患病率与 人群的Hp感染率是平行的。 Hp感染发展而来的慢性多灶萎缩性胃炎 的患病率与人群Hp感染不一定平行，往 往与当地胃癌患病率呈平行关系。 l幽门螺杆菌(HP) 感染：1983年Warren和 Mashull发现慢性胃炎粘膜层上皮细胞有 大量的HP存在，其阳性率高达可5080% ，认为HP参与了慢性胃炎的发病。近年 来许多研究资料发现HP与慢性胃炎关系 密切，认为是一个重要的病因。 Hp感染呈全世界范围分布，发展中国家比发 达国家发病率高，感染率随年龄而升高，男女 差异不大。 我国属Hp高感染率国家，人群Hp感染率在 40%70%左右。人是目前被确认唯一传染源。 口-口或粪-口传播。经济落后、居住条件差或 不良卫生习惯与Hp感染率呈正相关。 lHP 感染作为慢性胃炎病因的依据： l绝大多数慢性活动性胃炎患者胃粘膜中 可检出HP lHP在胃内的分布与胃内炎症的分布一致 l根除HP可以使胃粘膜炎症消退 l从健康自愿者和动物模型中可以复制HP 感染引起的慢性胃炎 Hp 1、呈螺旋形，具有鞭毛结构，可在粘液 层中自由活动，并与粘膜紧密接触，直 接侵袭胃粘膜； 2、产生多种酶及代谢产物：尿素酶及代 谢产物氨，过氧化物歧化酶、蛋白溶解 酶、磷质酶A等 3、细胞毒素可导致细胞空泡变性； 4、抗体可造成自身免疫损伤。 lHP的作用机理 l粘附作用：HP具有粘附素能紧贴上皮细 胞，使细胞绒毛断裂，细菌被绒毛覆盖 ，不易去除。推测粘附作用可能与致病 性大肠杆菌的致病性相似。 l蛋白酶的作用：HP可产生蛋白酶分解蛋 白质，并消化上皮细胞膜，破坏粘液屏 障结构。 Hp主要见于粘液层、胃粘膜上皮表面、以 及小凹间。（胃窦粘膜小凹处） Hp具有鞭毛，能通过胃内粘液层定植在 胃粘膜小凹处，分泌粘附素紧贴在上皮 细胞，释放出尿素酶分解尿素产生NH3从 而保持细菌周围中性环境，使促胃液素 分泌升高，导致H-浓度升高;分泌空泡毒 素A（Vac A）等物质引起细胞损害；细 胞毒素相关基因（cag A）蛋白引起强烈 的症反应；其菌体胞壁可作为抗原诱导 免疫反应。 l尿素酶作用：HP具有很强的尿素酶活性 ，将尿素分解为NH3，既能保护细菌的 生长环境，又能损伤上皮细胞。 l毒素作用：HP具有细胞毒素相关基因蛋 白，能引起强烈的炎症反应。 lHP菌体细胞还可作为抗原产生免疫反应 。 病因和发病机制 (二)、饮食和环境因素 流行病学研究显示：饮食中高盐和缺乏 新鲜蔬菜水果与胃粘膜萎缩、肠化生以 及胃癌的发生密切相关。 病因和发病机制 （三）、自身免疫（以富含壁细胞的胃体粘 膜萎缩为主） 自身免疫性胃炎患者血清中存在自身抗 体如壁细胞抗体（PCA),伴恶性贫血者可存 在内因子抗体（IFA)； 本病可伴有其他自身免疫疾病：桥本甲状 腺炎、白癜风、糖尿病、甲状腺疾病、慢性 肾上腺皮质功能减退和干燥综合征等。 病因和发病机制（自身免疫因素 ） 壁细胞抗原和PCA形成的免疫复合物， 在补体参与下，破坏壁细胞 ，使壁细胞总 数减少，导致胃酸分泌减少或丧失； IFA与内因子结合后阻滞维生素B12与因 子结合，导致恶性贫血 病因和发病机制 （四）、其他因素 幽门扩约肌功能不全，十二指肠液（含 胆汁和胰液）反流入胃，削弱胃粘膜屏障 功能。 酗酒、吸烟（尼古丁不仅可影响胃粘膜 的血液循环，还导致幽门括约肌功能紊乱 ， 造成胆汁反流）、服用NSAID等药物（阿 斯匹林、吲哚美辛等可抑制胃粘膜前列腺 素的合成，破坏粘膜屏障）、某些刺激性 食物等均可反复损伤胃粘膜。 心力衰竭、肝硬化合并门脉高压 、 营养不良都可以引起慢性胃炎； 胃部其他疾病如胃癌、胃息肉、 胃溃疡等常合并慢性萎缩性胃炎。 遗传因素越来越受到重视。 病因和发病机制（其他因素）病因和发病机制（其他因素） 病 理 慢性胃炎的过程是胃粘膜损伤和修复 的一种慢性过程，主要组织病理学特征： 炎症、萎缩和肠化生。 炎症表现：粘膜层以淋巴细胞和浆细 胞为主的慢性炎症浸润， HP引起的常见 淋巴滤泡形成。 有中性粒细胞浸润时提示有活动性炎 症，称慢性活动性胃炎，常存在HP感染 。 病 理 胃粘膜萎缩主要表现：胃粘膜固有 层腺体（幽门腺或泌酸腺）数量减少 甚至消失，伴纤维组织增生、粘膜肌 增厚，严重者胃粘膜变薄。 萎缩常伴有肠化生，表现为胃固有 腺为肠腺样腺体代替。 病 理 肠化生分为小肠型和大肠型，完 全型和不完全型。 当发生萎缩特别是伴由肠化生改 变时，成为慢性萎缩性胃炎。 l不典型增生(dysplasia)增生的上皮和肠 化生上皮可发生发育异常，形成所谓不 典型增生。表现为不典型的上皮细胞， 核增大，增生的细胞拥挤有分层现象， 粘膜结构紊乱，有丝分裂象增多。中度 以上的不典型增生被认为可能是癌前病 变。 病 理 慢性胃炎进一步发展，胃上皮或化生 的肠上皮在再生过程中发育异常，可形 成异型增生（不典型增生），主要表现 细胞异型性（细胞核增大失去极性，增 生的细胞拥挤而有分层现象，粘膜结构 紊乱，有丝分裂现象增多）和腺体结构 的紊乱 异型增生是胃癌的癌前病变。 病 理 病理组织学检查可见到Hp，肠化生和异型 增生部位很少见到Hp 。 病 理（慢型浅表性胃炎） 1、慢性浅表性胃炎 以胃小凹之间的固有膜内有炎性细胞浸 润为特征，炎性细胞主要是浆细胞、淋巴细 胞，偶见嗜酸细胞。固有膜常见水肿、充血 、甚至灶性出血。 胃腺体正常。没有破坏或腺体减少，有时 可见糜烂即固有膜坏死（病变不涉及黏膜肌 层）。表层上皮细胞变扁平，其排列常不规 则。 2、慢性萎缩性胃炎 病损还累及腺体，腺体萎缩 ，数目减少，黏膜肌常见增厚 ，由于腺体萎缩或消失，胃黏 膜有不同程度的变薄。 病病 理理 胃黏膜中，常见幽门腺化生（假 幽门腺）和肠腺化生。 幽门腺化生是指胃体部和胃底部 黏膜的腺体含有壁细胞和主细胞， 如果此类细胞消失，腺体成为粘液 腺而与幽门腺相似。 病病 理理 （慢性萎缩性胃炎） l病理 l肠腺化生（intestinal metaplasia)胃腺转 变为肠腺样，含杯状细胞 l假性幽门腺化生胃体腺转变成胃窦幽 门腺的形态 肠腺化生由吸收细胞和杯状细胞组成 的肠上皮替代胃粘膜上皮，吸收细胞如 同小肠黏膜的吸收细胞游离面有纹状缘 ； 后者含有酸性黏膜。 慢性浅表性胃炎时，黏膜浅层可出现 肠上皮化生，在萎缩性胃炎时，可能所 有胃黏膜的腺体均为肠腺化生取代。 （慢性萎缩性胃炎 ） 病病 理理 肠上皮化生常开始于胃小凹颈部， 向上发展延及表层上皮，向下移行可达 腺体的深部。开始是灶性的，随着病情 的发展，可联结成片。 （慢性萎缩性胃炎）病病 理理 肠化生分为完全型和不完全型两类。 不完全型肠化生又称大肠型化生，无 Paneth细胞，吸收细胞无明显纹状缘，微 绒毛稀少而不规则，细胞内不含或很少有 碱性磷酸酶和亮氨酸氨基肽酶，但含有氧 乙酰化延酸粘液和硫酸粘液，象大肠粘膜 上皮。 大肠型化生与胃癌发生有关，是癌前病变。 病 理 （慢性萎缩性胃炎） （慢性萎缩性胃炎 ） 完全型肠上皮化生含有吸收细胞 、 杯状细胞、Paneth细胞等碱性磷酸酶 、 蔗糖酶、麦芽糖酶染色阳性，杯状细 胞中不含有硫酸粘液，但不含有氨乙 酰化延酸粘液，如同小肠粘膜上皮， 又称小肠型化生。 病病 理理 （慢性萎缩性胃炎） 不同类型胃炎病理改变在胃内的分 布不同：引起的慢性胃炎，炎症弥漫 性分布，以胃窦为主；多灶萎缩性胃 炎，萎缩和肠化生呈多灶性分布，多 起始于胃角小弯侧，逐渐波及到胃窦， 继而胃体，灶性病变融合；自身免疫性 胃炎，萎缩和肠化生主要局限在胃体。 病病 理理 病 理 慢性萎缩性胃炎的萎缩程度分为轻、 中、重度。 轻度：胃黏膜厚度正常，仅有个别或局 灶的腺体萎缩，腺体减少不超过原有的 1/3； 中度：胃黏膜变薄，腺体排列紊乱，固 有膜内结蹄组织增多，黏膜肌增厚，腺 体减少半数左右。 重度：胃黏膜明显变薄，腺体减少超过 半数，黏膜肌明显增厚。 （慢性萎缩性胃炎） l五、临床表现 l慢性胃炎病人病程迁延，大多无症状或 症状很轻。 l部分病人表现为消化不良的症状：如上 腹部不适，无规律性腹痛、反酸、嗳气 、恶心呕吐等。 l少数病例出现较重的症状：疼痛、厌食 、消瘦，酷似胃癌的表现。 l自身免疫性胃炎可有明显厌食、消瘦， 伴有贫血、舌炎等。 l六、辅助检查 l胃镜及活组织检查：最可靠 lCSG：粘膜充血、水肿、渗出多，粘膜 光滑，红白相间，以红为主，有少量出 血点，轻度糜烂。 lCAG：粘膜苍白或灰白，红白相间，以 白为主，弥漫性或灶性分布；粘膜变细 而平坦，黏膜下血管透见；也可粗糙， 呈颗粒状小结节；易发生糜烂和出血。 l测定，活检标本涂片，病理切片找Hp， 细菌培养， 13C或14C尿素呼气实验。 （3）慢性糜烂性胃炎 又称疣状胃炎或痘疹 状胃炎，常和消化性溃疡、浅表性胃炎或 萎缩性胃炎等伴发，可单独发生。 胃黏膜出现多个疣状、膨大皱襞状或丘 疹样隆起，直径510mm顶端可见黏 膜缺损或脐样凹陷，中心有糜烂，隆起周 围多无红晕，但常伴有大小相仿的红斑， 以胃窦部多见，可分为持续型或消失型。 在慢性胃炎悉尼系统分类中属于特殊类型 胃炎，内镜分型为隆起糜烂型胃炎和扁平 糜烂型胃炎。 实验室和其他检查实验室和其他检查（胃镜检查）胃镜检查） 慢性胃炎悉尼系统分类法 组织学部分 内镜部分 病因学 局部解剖 形态学（后缀） 致病相关因素 如胆汁反流性、幽门螺旋杆菌等 1 急性胃炎 慢性胃炎 特殊类型 2 胃窦炎 胃体炎 全胃炎 炎症 活动性 萎缩 肠化生 幽门螺旋杆菌 1 部位 胃窦炎、胃体炎、全胃炎 2 描述 水肿、红斑、脆性渗出、扁平糜烂 隆起糜烂、结节皱壁肥大、皱壁萎缩、血 管透见、壁内出血点 3内镜分型 充血渗出型、扁平糜烂型、隆起糜烂型 、 萎缩型、反流型、皱壁增生型 程度分级：无、轻、中、重 分类：内镜下慢性胃炎分为浅表性胃 炎(又称非萎缩性胃炎)和萎缩性胃炎，如 同时存在平坦糜烂、隆起糜烂或胆汁反 流，则诊断为浅表性或萎缩性胃炎伴糜 烂或伴胆汁反流。 l病变的分布和范围：胃窦、胃体和全胃 l诊断依据：浅表性胃炎：红斑(点、片状 、条状)，粘膜粗糙不平，出血点斑； 萎缩性胃炎：粘膜呈颗粒状，粘膜血管 显露，色泽灰暗，皱襞细小 l活检取材：胃窦大弯、小弯及胃体小弯 各1块。 l活检的价值在于检测HP，区别是浅表性 或萎缩性胃炎，排除早期胃癌。 l诊断书写格式：除表明胃炎类型和分布 范围外，对病因也应尽可能加以描述。 例如：浅表性胃炎伴糜烂，胃窦为主， HP阳性。 lHP检测: 快速尿素酶试验，血清Hp抗体 l胃液分析: 自身免疫性胃炎胃酸,胃窦胃炎不 影响胃酸分泌。 l血清学检查:自身免疫性胃炎：抗壁细胞抗体 （PCA）：，内因子抗体（IFA）：，胃 泌素 lX线检查: 胃X线气钡双重造影显示CAG粘膜 皱襞相对平坦和减少，胃窦炎症时可见局部 痉挛性收缩，皱襞增粗、迂曲等。 l实验室和其他检查 （一）胃镜检查 （1）浅表性胃炎 黏膜充血、水肿、呈花斑状红白 相间的改变，且以红为主，或呈麻疹样 表现，有灰白或黄白色分泌物附着，可 有局限性糜烂和出血点。 实验室和其他检查（胃镜检查 ） （2）萎缩性胃炎 黏膜失去正常的橘红色，可呈浅红 色、灰色、灰黄色或灰绿色，重度萎缩 呈灰白色，色泽深浅不一，皱襞变细、 变平坦，黏膜下血管透见如树枝状或网 状。有时在萎缩黏膜上见到上皮细胞增 生而成的颗粒。萎缩的黏膜脆性增加， 易出血，可有糜烂灶。 诊断要点 l病史和体检：无特异性，不能作为确诊 的依据。 l评估胃炎对人体的影响程度：有无消化 不良症状和严重程度。 l找出可能的病因或诱因：药物、酒精或 胃十二指肠反流。 lX线检查：无多大价值，只能作为排它性 诊断。 l胃镜检查及活检：是确诊的主要依据。 实验室和其他检查 （二）胃液分析 慢性浅表性胃炎及多灶萎缩性胃 炎胃酸正常或偏低，自身免疫性胃炎 胃酸则明显降低甚至缺乏，且与腺体 萎缩呈正比。 （三）血清胃泌素含量测定 多灶萎缩性胃炎血清胃泌素含 量正常或降低，与胃窦部G细胞损伤 相关 ； 自身免疫性胃炎血清胃泌素常升 高，尤其恶性贫血者，升高更加明显 ； 并可检测到PCA（90%）和IFA（75% ）维生素B12水平降低。 实验室和其他检查实验室和其他检查 （四）幽门螺旋杆菌检查 非侵入性：13C-或14C-尿素呼气试验 、 血清HP抗体、粪便查HP等； 侵入性：快速尿素酶试验、嗜银染色 或苏木紫-曙红染色、直接涂片染色、微需 氧培养等。 实验室和其他检查实验室和其他检查 （五）其他检查 壁细胞抗体、内因子抗体、胃泌素抗体 。 钡餐造影检查实验室和其他检查 实验室和其他检查实验室和其他检查 诊断 确诊有赖于胃镜检查和直视 下胃黏膜活组织检查。 鉴别诊断 l 消化性溃疡、胃癌、胃肠功能紊乱、慢 性胆道疾病等 治疗 l一、消除或削弱攻击因子 l 1根除HP: 成功根除HP可使胃粘膜慢 性活动性炎症得到明显改善，但对改善 消化不良症状的作用有限。 根除HP指征： l有明显异常(指胃粘膜糜烂、中重度萎 缩、中重度肠化、不典型增生)的慢性 胃炎患者； l有胃癌家族史者； l伴糜烂性十二指肠炎者； l消化不良症状经常规治疗疗效差者。 l治疗方案：常用的有铋剂加两种抗生素 或质子泵抑制剂加两种抗生素组成的三 联疗法。 l推荐的根除HP治疗方案 l一、铋剂+两种抗生素 l 1铋剂标准剂量+阿莫西林500mg+甲 硝唑 400mg，bid 2周。 l 2铋剂标准剂量+四环素500mg+甲硝 唑400mg，bid 2周。 l 3铋剂标准剂量+克拉霉素250mg+甲 硝唑400mg，bid 1周。 l二、质子泵抑制剂(PPI)+两种抗生素 l 1PPI标准剂量+克拉霉素500mg+阿莫 西林1g，bid 1周。 l 2PPI标准剂量+阿莫西林1 g+甲硝唑 400mg，bid 1周。 l 3PPI标准剂量+克拉霉素250mg+甲硝 唑400mg，bid 1周。 l三、四联疗法 对根除困难的可采用四联疗 法上述三联疗法的基础上再加上 PPI 或CBS l2抑酸或抗酸治疗：适用于胃粘膜糜烂 或以烧心、反酸、上腹饥饿痛等症状为 主者。可根据病情或症状的严重程度， 选用抗酸剂、H2受体阻断剂或质子泵抑 制剂。 l3针对胆汁反流或服用(NSAID)等情况 作相应治疗和处理。 l二、增强胃粘膜防御能力 l适用于胃粘膜糜烂、出血或症状明显者 。 l药物包括兼有杀菌作用的胶体铋、兼有 抗酸和胆盐吸咐作用的铝碳酸制剂和具 粘膜保护作用的硫糖铝等。 l三、动力促进剂：适用于以上腹饱胀、 早饱等症状为主者。 l四、消除致病因子：如戒烟、纠正不良 饮食习惯、停用对胃粘膜有损伤的药物 。 l五、对症治疗：助消化药物、解痉、补 充VitB、C、E等。 l六、中药：辩证施治，可与西药联合应 用。 l七、其他：抗抑郁药和镇静药，适用于 睡眠差、有明显精神因素者；恶性贫血 ，注射VitB12；重度不典型增生，预防 性手术治疗，建议内镜下粘膜切除。 特殊类型胃炎 l一、 Menetier病 l本病特点： l胃体、胃低粘膜皱襞粗大、肥厚，呈脑 回状。 l胃小凹延长扭曲、深处囊状扩张，壁细 胞，主细胞减少，胃粘膜明显增厚。 l胃酸分泌减少 l低蛋白血症（丢失过多所致）。 l诊断：注意排除癌性侵润，淋巴瘤及淀 粉样变形。 l治疗：无特效治疗，溃疡抑酸治疗， HP感染HP治疗，低蛋白明显行胃切 除手术。 l二、痤疮样胃炎 l本病内镜下表现为脐凹样隆起糜烂，组 织学表现为淋巴细胞性胃炎。病变可在 数月内消失或长期存在。临床表现为恶 心、呕吐或腹痛，偶有贫血，低蛋白血 症。按溃疡病治疗。 l三、化学性胃炎 l胆汁反流、长期服用NSAID或其他物质 反应性胃粘膜病变（胃小凹增生、炎 症细胞侵润少）。 l残胃炎为胃大部分切除术后的远期并发 症，可能为胆汁返流、缺乏促胃液素的 细胞营养作用等因素造成。内镜下表现 为充血、水肿或有渗血，少数可有息肉 样隆起。少数病人可发展为残胃癌，文 献报告发生在15%之间。手术后15年为 危险期。 l治疗：胃动力药+粘膜保护剂 l四、腐蚀性胃炎 l病因：急性腐蚀性胃炎是由于吞服强酸 、强碱及其它腐蚀剂而引起的胃壁坏死 。如浓硫酸、盐酸、硝酸、酚、来苏尔 、苛性钾、苛性钠等。 l临床表现：吞服后即感口腔、咽喉及胸 骨后烧灼感，上腹剧痛，伴恶心、呕吐 ，其程度与腐蚀剂量、浓度、是否空腹 有关。重者可发生胃穿孔，引起急性腹 膜炎、休克。 l不同的腐蚀剂在口、唇及咽喉部粘膜引 起不同颜色的灼痂。 l硫酸黑色痂 盐酸灰棕色 l硝酸深黄色 醋酸或草酸白色 l强碱透明性水肿 l治疗 l立即服用蛋白清、牛奶稀释。 l禁止洗胃，但可慎用小口径橡皮管插入 胃内抽吸，清除腐蚀剂。 l对症治疗：输液、镇痛、抗生素、保持 呼吸道通畅等。 p!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x- A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x- 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