抗微生物治疗的策略ppt课件

抗微生物治疗的策略和技巧 策略（百度百科） 1. 可以实现目标的方案集合； 2. 根据形势发展而制定的行动方针和 斗争方法； 3. 有斗争艺术，能注意方式方法。 一、目标与现状 治疗微生物（细菌、真菌）感染性疾病 如何治疗？ 为什么会失败？ 抗感染治疗的三角关系 宿主-人 药物-抗生素 病原-细菌 感染 防御机制 药代动力学 不良反应 耐药性 抗感染 Luna et alLuna et al 0 0 2020404060608080100100 Ibrahim et alIbrahim et al Alvarez-LermaAlvarez-Lerma Rello et alRello et al Appropriate therapyAppropriate therapy Inappropriate therapyInappropriate therapy Garnacho-Montero et alGarnacho-Montero et al Valls et alValls et al Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387 Ibrahim et al. Chest 2000;118:146; Luna et al. Chest 1997;111:676 Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:2742; Valls et al. Chest 2003;123:1615 Mortality (%) vs. Appropriateness of Therapy Kumar A, et al. Crit Care Med 2006;34:1589 Fraction of total patients 0-0.49 0.5-0.99 1-1.99 2-2.99 3-3.99 4-4.99 5-5.99 6-8.99 9-11.99 12-23.99 24-35.99 36 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Survival fraction Cumulative effective antimicrobial initiation Time from hypotension onset (hours) Delay in Antimicrobial Therapy Increases Mortality 耐药细菌 是21世纪临床医学的巨大挑战 WHO首份全球抗菌药物耐药报告 2014.4.30日内瓦 全世界面临严重的公共卫生威胁！ 提供了迄今关于抗菌药物耐药的最全面情 况，数据来自114个国家，显示所有地区都 发现存在抗菌药物耐药。 1940s 2000s Penicillins Narrow-spectrum cephems Expanded-spectrum cephems Carbapenems AmpC-type -lactamases Extended-spectrum -lactamases (ESBLs) Carbapenemases Penicillinases Broad-spectrum -lactamases S. aureus, H. influenzae, N. gonorrhoeae M. catarrhalis, V. cholerae, Enterobacteriaceae P. aeruginosa, Acinetobacter Enterobacteriaceae P. aeruginosa Acinetobacter -lactamase-mediated Resistance: Evolution in the Clinical Setting Courtesy of Gian Maria Rossolini Modified form IDSA Public Policy. Clin Infect Dis 2011;52(Suppl 5):S397 Antibiotic Development is Dying New Antibiotics Approved by the FDA Scientific -Hard to find new antibiotics, especially vs. Gram (-)s -Especially new class antibiotics Regulatory -Hard to get a licence from the FDA -Rules repeatedly changed Financial -Antibiotics not very profitable Barriers for New Antibiotics Future Hopes World Health Day 2011 No action today, No cure tomorrow 二、细菌耐药的发展趋势 主要致病的细菌 Multidrug Resistant (MDR): Not susceptible to : At least ONE agent in THREE or MORE categories (major differences in clinical impact for different situations!) Extensively drug-resistant (XDR): Not susceptible to : At least ONE agent in ALL but ONE or TWO categories Pandrug resistant (PDR): Not susceptible to : ALL agents in ALL categories 什么是MDR？ MULTIRESISTANCE: DEFINITIONS （一）MRSA：mecA Methicillin resistant S. aureus Presence of a mecA gene Carried in a mobile genetic element (SCCmec) Most routine testing antibiotic sensitivity (MRSA id agar) 2020 G菌肽聚糖 聚糖骨架、四肽侧链、五肽交联桥 青霉素作用点 溶菌酶作用点 N-乙酰葡糖胺 N-乙酰胞壁酸 -内酰胺类内酰胺类 抗生素抗生素 mecA基因可以通过基因水平转移获得 细胞壁 细胞膜 细胞浆 PBP -lactam M PBP PBP femA Aux. genes -lactam M M PBP2a -lactam M -lactam M -Lactamase -Lactamase -Lactamase 耐酶-内酰胺类抗菌药物 耐酶耐酶 - -内酰胺类抗菌药物很难与内酰胺类抗菌药物很难与PBP 2aPBP 2a结合，因此在结合，因此在PBPPBP失活的情况下，失活的情况下， 有赖于有赖于PBP 2aPBP 2a的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁。的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁。 低亲和力青霉素结合蛋低亲和力青霉素结合蛋 (PBP2a)(PBP2a) 美国MRSA的流行现状 每年80461人发生MRSA的严重感染，11285死亡，是医院感染的首要原因！ 我国MRSA的分离情况 （二）VRE:vanA 主要由VanA，VanB介导的靶位改变 vanA gene positive Change of D-alanyl-D-alanyl-D-lactate 1000 fold decrease in affinity to vancomycin 肠球菌对万古霉素的耐药可分为低水平耐药 （MIC，8-32mg/L）和高水平耐药（MIC， 64mg/L）。 根据肠球菌对万古霉素和替考拉宁的不同耐 药水平及耐药基因，VRE分为四个表型，分 别是VanA，VanB，VanC和VanD。 VRE的分型及其耐药表型 类型 万古霉素 （g/ml） 替考拉宁 VanA 641000 16512 VanB 41024 0.252 VanC 232 0.122 VanD 1664 24 CLSI bp 2, 4-8 16 8, 16 32 VRE的流行现状 每年6.6万人感染肠球菌，20000人耐药，1300人死于耐药 肠球菌感染，对VRE的治疗药物很少或无 我国屎球菌VRE的分离率 （三）大肠埃希菌和克雷伯菌属： ESBL 产生超广谱内酰胺酶（ESBL）。 一旦产生ESBL，即对所有的青霉素类、头 孢菌素类和氨曲南耐药， 但对碳青霉稀类、内酰胺/酶抑制剂复合 类抗菌药物和头霉烯类敏感。 -内酰胺酶的结构 丝氨酸-内酰胺酶金属-内酰胺酶 HN OC CHCH2OH H2O Zn Zn O H H 平松啓一編：耐性菌感染症的理論与実際, 1998 -内酰胺酶的分类 金属-内酰胺酶 丝氨酸-内酰胺酶 A组-内酰胺酶 （青霉素酶） ESBLs B组-内酰胺酶 （碳青霉烯酶）IMP-1 D组-内酰胺酶 （苯唑西林酶） C组-内酰胺酶 （头孢菌素酶）AmpC 平松啓一編：耐性菌感染症的理論与実際, 1998 重要的内酰胺酶 广谱酶：TEM-1,2， SHV-1 超广谱酶： ESBLs (TEM-3 to TEM-100; SHV-2 to SHV-36; CTX-M type ESBLs) 高产C类头孢菌素酶：AmpC 1.质粒介导的耐药 耐药的质粒可以传递给周 围质粒。耐药是水平传播 的。（天然及后天） 2.从简单的内酰胺酶突变而来 TEM-1,2； SHV-1 广谱酶，导致大肠埃希菌和克雷白菌对氨苄 西林，头孢唑林和哌拉西林耐药 ESBLs 超广谱内酰胺酶，由TEM-1，2 和 SHV-1 突变而来，使其耐药谱扩展到高级头孢菌素和氨 曲南。 3.ESBL=多重耐药 在质粒上发现基因编码的内酰胺酶 耐庆大霉素和妥布霉素的基因编码在同一 质粒上 同时对磺胺、喹诺酮耐药 ClassesGenes Aminoglycoside s aac6-Ib-cr aadA5 -Lactams blaCTX-M-15, blaOXA- 1 blaTEM-1 Chloramphenico l catB4 Macrolidesmph(A) Fluoroquinolone s aac6-Ib-cr SulphonamidessulI TrimethoprimdhfrXVII Tetracyclinetet(A) 5 separate addiction systems Woodford N, et al. AAC 2009; 53:4472 ESBL=MDR The CTX-M-encoding Plasmid 每年14万人感染肠杆菌科，26000人耐药，1700 人死亡，增加医疗费用每年4万USD ESBL的流行现状 我国大肠埃希菌对3GC耐药 率 （四）碳青酶烯耐药肠杆菌科： CRE 能够水解碳青霉烯类抗菌药物-内酰胺酶 有3类： A类获得性碳青霉烯水解酶（2f群） OXA 23-27 金属酶 最高级别的耐药：最危险 各种碳青霉烯水解酶的水解谱和抑制 谱 分子 分类 功能 分组 酶 水解谱抑制谱 青霉素早期 头孢 超广谱 头孢 氨曲南碳青 霉烯 EDTA克拉 维酸 A2fNMC IMI SME KPC GES + + + + + + + + + + + + + + + + + + - + + + + - - - - - + + + + + B13IMP VIM GIM SPM + + + + + + + + + + + + - - - - + + + + + + + + - - - - D2dOXA+- 对最后一道防线格 兰阴性的碳青霉烯 都耐药，对抑制剂 还有一点敏感 产KPC酶菌株的耐药性 单产KPC酶菌株表现只是对碳青霉烯类 抗生素低度耐药，合并膜孔蛋白缺失，高 度耐药 可与其它质粒介导的耐药基因同时存在， 如qnr、OXA、ESBLs、AmpC、氨基糖 苷甲基化酶基因等，可形成所有常规抗菌 药物耐药（PDR）。 CRE 每年9000人感染CRE（7900CR-KP，1400CR-EC）， 600人死亡，CRE几乎对所有抗菌药物耐药！ CRE的流行现状 我国肺炎克雷伯菌CRE的分离率 2001年在美国北卡罗来纳州首次报道 属于A类丝氨酸碳青霉烯酶-内酰胺酶 水解包括碳青霉烯类抗生素在内的所有-内酰胺类抗生 素 酶抑制剂不能抑制 编码基因位于质粒上 主要位于肠杆菌科细菌 肠杆菌科中的碳青霉烯酶：KPC酶 （Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase） 产KPC酶肠杆菌科细菌的分布 肠杆菌科中的碳青霉烯酶：NDM-1酶 New Delhi metallo-lactamase 1 (NDM-1) 新德里金属内酰胺酶型 nNDM-1 - 酶（蛋白质） n产NDM-1的(肠杆菌科)细菌超级细菌 编码基因位于质粒上，水解包括碳青霉烯类抗生素在内的 所有-内酰胺类抗生素（氨曲南除外） 产NDM-1菌株的分布 Patrice Nordmann, Thierry Naas, and Laurent Poirel. Emerging Infectious Diseases , 2011，17(10) （五）铜绿假单胞菌、鲍曼不动 杆菌： MDR-PA，MDR-AB 对碳青霉烯耐药的机制 （一）产酶 鲍曼不动杆菌：OXA 铜绿假单胞菌：金属酶 IMPIMP VIMVIM SPMSPM GIMGIM SIMSIM AIMAIM KHMKHM NDMNDM DIMDIM 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 不动杆菌属不动杆菌属 其他非发酵菌其他非发酵菌 肠杆菌科细肠杆菌科细 菌菌 气单胞菌属气单胞菌属 枸盐酸菌属枸盐酸菌属 施氏假单胞菌施氏假单胞菌 （二）其他耐药机制 OMP通透性 外排泵 整合子、基因盒 铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药机制 多 种 抗 菌 药 物 R 3.主动外排 抗菌药物 1.D2孔缺失，吸收 MexA-MexB-OprM Livermore DM. JAC, 2001, 47:247-250 碳青霉烯酶 2.Abs失活 胞 内 周 间 隙 D2，碳青霉烯类必 须通过此通道进入 每年12000人感染不动杆菌，7300MDR， 500人死亡，几乎无药可治！ MDR-AB的流行现状 我国鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类 的耐药率 每年51000人感染假单胞菌， 6700MDR， 440人死亡 MDR-PA的流行现状 我国铜绿假单胞菌对碳青霉烯类 的耐药率 应对MDR的策略思考 政府：顶层设计，政策，平衡各方关系，落实经费和责 任 监测：准确性，覆盖面，代表性，时效性，及时反馈， 抗菌药物管理：病人安全，多学科参与，落实责任 院感控制：经费、人员、信息 微生物实验室建设：快速、准确、安全、自动化和信息 化，流程、队伍改造，新技术引进，合理收费 宣传培训教育：医务、工勤、患者、全民 抗菌药物管理和院感防控在控制MDR中起重要作用 新药和新的诊断方法的引进和研发刻不容缓 三、针对耐药细菌的抗菌策略 MDR的产生和播散 耐药细菌增加，与以下因素有关 监测：没有监测，就没有重视，就没有 管理 抗菌药物的使用量：选择压力 抗菌药物的使用方式：剂量、给药方式 感染预防控制工作：阻止播散 微生物检验：主动筛查！ （一）了解药敏试验 体外与体内的关系 S，I，R的定义 敏感与剂量的关系 有体外活性，无临床疗效的情况 统计：敏感率还是耐药率？ SusceptibleSusceptible (S) (S) Definition An infection due to the strain may be appropriately treated with the dosage of antimicrobial agent recommended for that type of infection and infecting species, unless otherwise contraindicated CLSI-2010-M100-S20-UCLSI-2010-M100-S20-U Enterobacteriaceae- Cephalosproins DrugBreakpoints based on a dosage of Cefazolinat least 1 g every 8 h Cefepime1 g every 8 h or 2 g every 12 h Cefotaxime or ceftriaxone 1 g every 8 h for cefotaxime 1 g every 24 h for ceftriaxone Cefuroxime (parental)1.5 g every 8 h Ceftazidime1 g every 8 h Ceftizoxime1 g every 12 h AztreonamB1 g every 8 h 敏感：提供正确的剂量和给药方式 （二）了解耐药机制，避开耐 药机制 针对葡萄球菌 苯唑西林 针对葡萄球菌 头孢若林 抗菌药药物MRSAPRSPVRE 万古霉素+ 替考拉宁+ 达托霉素*+ 利奈唑胺+ 奎奴普丁-达福普汀+ 特拉万星+ 替加环素+ 头孢 洛林+ 磷霉素+ MRSA的治疗疗 糖 肽类 *仅对血流感染有效 MRSA的治疗 针对菌血症或其他侵袭性感染 首选：IV万古霉素 备选：利奈唑胺或达托霉素 （1）患者对万古霉素过敏 （2）MRSA对万古霉素的MIC2mg/L 超广谱内酰胺酶（ESBL）。 一旦产生ESBL，即对所有的青霉素类、头 孢菌素类和氨曲南耐药， 但对碳青霉稀类、内酰胺/酶抑制剂复合 类抗菌药物和头霉烯类敏感。 产ESBL 菌株的治疗 产ESBL 菌株的治疗 碳青霉烯类：治疗成功率高 加酶抑制剂复方：耐药率低，临床有效证据还需 要积累 头霉烯类、磷霉素、阿米卡星：联合用药 头孢菌素：体外药敏和治疗反应不一致(产生超广 谱酶，一般不用头孢类) TmpCo，氨基糖苷类和氟喹喏酮类的报道少 Wong-Beringer A. Wong-Beringer A. Pharmacotherapy.Pharmacotherapy. 2001;21:583-592. 2001;21:583-592. （三）提供针对（三）提供针对XDRXDR感染的给药方案感染的给药方案 l 增加给药次数（时间依赖性抗生素） l 延长输注时间（时间依赖性抗生素） l 用足剂量 l 联合用药 Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787 XDR-GNB感染的抗菌药物选择 p替加环素 p多粘菌素类 p舒巴坦及含舒巴坦的合剂 p碳青霉烯类 p氨基糖苷类 p磷霉素 p四环素类抗菌药物 碳青霉烯类 p近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的 耐药率约60；肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。 p通常碳青霉烯类不用于XDR革兰阴性菌感染的治疗。 p有研究提示碳青霉烯类可用于MIC4 mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克 雷伯菌感染，需大剂量给药（如美罗培南2g q8h）、延长静脉滴注 时间至23 h。 pPK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L） ，延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h ，可使血药浓度高于MIC的时间（TMIC）延长，部分感染病例有效 ，但目前尚缺乏大规模临床研究。 80 对于CRE，碳青霉烯 1mg/LMIC4mg/L时可用于治疗 可通过下列方式： 碳青霉烯类高剂量、延长输注方案 建议与另一种活性化合物联合使用 Daikos 17:1135. 当1mg/LMIC4mg/L时 81 耐碳青霉烯肠杆菌科细菌 当MIC8mg/L，碳青酶烯类治疗失败率高达75% Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012, 25: 682. 15项研究中50例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果 碳青霉烯类药物 MIC(ug/ml) 患者例数治疗成功 患者例数 治疗失败 患者例数 治疗失败率 (%) 总数 小计 b P = 0.02, OR = 7.5, 95%置信区间 = 1.32-42.52. 对于CRE，碳青霉烯 MIC8mg/L时单药使用失败率高 对于CRAB，MIC 32亚胺培南无协同作用 Antimicrobial synergism was absent in the highly resistant CRAB isolates and in the one Acinetobacter genospecies 3 and 13TU isolate with MICs of imipenem 32 mg/L Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 380386 大部分CRAB亚胺培南MIC 32 亚胺培南MIC 菌株数 JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, 2007, 40544057 舒巴坦及含舒巴坦的合剂 p因内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不 动杆菌具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用 头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。 p通常舒巴坦的剂量不超过4.0g/天，对MDRAB及XDRAB感染国际上推荐 可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天。 p肾功能减退患者，需调整给药剂量。 头孢哌酮/舒巴坦治疗XDRAB感染常与替加环素、米诺环素、碳青霉烯类 或氨基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为3.0g （头孢哌酮2.0g舒巴坦 1.0g）q8h或q6h，静脉滴注。 氨苄西林/舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/舒巴坦，国内应用少。 头孢哌酮-舒巴坦联合协同作用研究 JCM 25(9):1725-1729 头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用， 特别对于鲍曼不动杆菌 四环素类抗菌药物 p 米诺环素对鲍曼不动杆菌具良好抗菌活性，2012年 CHINET监测耐药率为42；嗜麦芽窄食单胞菌对其耐 药率低，为4%。 p 米诺环素为少数几个推荐作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感 染的抗菌药之一。 p 美国FDA批准米诺环素注射剂用于鲍曼不动杆菌的治疗 ，给药方案为米诺环素100mg q12h静脉滴注，但临床资 料不多。 p 国内目前无米诺环素注射剂，可使用口服片剂或多西环 素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药联合治疗 XDRAB及嗜麦芽窄食单胞菌感染。 多重耐药鲍曼不动杆菌： 头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素具有协同和相加作用，抑菌率高 头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对 多重耐药鲍曼不动杆菌具有协同 和相加的作用 一定范围内，相同浓度时，头 孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对 多重耐药鲍曼不动杆菌的抑菌 率更高 中华医院感染学杂志.2008;18(10)：1431-1433 1.泰阁(注射用J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii3-4. 3.Bassetti M et al.J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2: ii5ii14 nCFDA批准替加环素用于以下感染性疾病的治疗 n 体外药敏结果证实，替加环素广谱抗菌且对常 见耐药菌高度敏感 广谱抗菌活性：包括G+，G-，厌氧菌，非典型病 原体 强效对抗耐药菌：包括MRSA，VRE，MDR， ESBLs 复杂性腹腔内感染（cIAI） 复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSTI） 社区获得性细菌性肺炎（CABP） 替加环素(四环素衍生物) 第一个甘氨酰环素类抗 菌药， 有效抑制细菌蛋白质的 合成 p常用给药方案为首剂100mg，之后50mg q12h静脉滴注。 p初步研究提示，增加替加环素的给药剂量提高其治疗医院获得性肺炎的疗效，但有待于进一步 的临床研究明确增加剂量的疗效及安全性。主要不良反应为胃肠道反应。 2004-2011年间的回顾性TEST研究，共收集亚太地区11个国家49个中心9937株菌株，替加环素采用FDA折点 判定标准，采用肉汤稀释法测定菌株对抗生素的敏感率。 替加环素对常见耐药菌保持高敏感性 Dr.HU Bijie 对铜绿假 单胞菌完 全无效 替加环素对CRAB敏感率高 MIC50MIC90敏感率 阿米卡星641284(13%) 氨曲南321280 头孢吡肟321282(6%) 头孢他啶1281280 环丙沙星16321(3%) 黏菌素0.25131(97%) 亚胺培南16640 美罗培南161280 米诺环素2821(66%) 哌拉西林他唑巴 坦 64/16128/321(3%) 氨苄西林舒巴坦16/864/325(16%) 替加环素*2428(88%) *FDA替加环素敏感折点：MIC2ml/ml Diagn Microbiol Infect Dis. 2011 Jul;70(3):380-6 多粘菌素 p 分多粘菌素B及多粘菌素E（colistin 黏菌素），临床应 用的多为多粘菌素E。 p 多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗 菌活性，因为近年来细菌耐药率上升迅速，多粘菌素的 临床应用在国际上又受到重视，主要用于各类XDR革兰 阴性菌如XDR-AB、CRE感染的治疗。 p 该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌 药物，不推荐单独应用。 p 该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于 老年人、肾功能下降等患者特别需要注意肾功能的监测 。 多粘菌素：因为毒性大 ，临床少用，药厂不生 产，目前国内无药 对鲍曼不 动杆菌， 都是高耐 。 柳叶刀传染病 中国发现多粘菌素耐药基因：MCR1 新华社北京11月23日电 中外研究人员最近在牲畜和人身 上发现了一种能对抗强效抗生素的“超级细菌”基因，这意 味着人类所用抗生素中的“最后一道防线”有被攻破的风险 。 该研究由华南农业大学刘健华、中国农业大学沈建忠，以 及英国布里斯托尔大学博士研究人员分析猪肉、鸡肉以及 人类患者身上采集的细菌样本发现，存在一种特殊基因 MCR1，携带该基因的细菌对多粘菌素表现出强耐药性 ，并且这种耐药性还能够快速转移至其他菌株。 研究人员认为，MCR1将使多粘菌素也丧失效力。 从2011年至2014年，研究人员从中国屠宰场的猪、农贸 市场和超市贩售的猪肉和鸡肉中采集了细菌样本，并分析 了广东和浙江两所医院患者身上的病菌。 结果发现，从动物和生肉中采集的大肠杆菌样本中， MCR1基因出现率很高，且阳性样本比例逐年升高；在 1322个患者身上采集的大肠杆菌和肺炎克氏杆菌样本中， 也有16个样本含有MCR1基因。 MCR1对多粘菌素的耐药性可能源于动物，但已开始蔓 延至人类。鉴于目前在农业和畜牧业中普遍使用多粘菌素 ！MCR1基因存在于细菌的质粒上，而质粒是一种可转 移的环状DNA，很容易在不同菌株之间传递和交换遗传物 质。这意味着MCR1可能会不断扩散，最终协同其他耐 药性基因孕育出一种“超级细菌”。 4、联合用药 XDR肠 杆 菌 科 细 菌 替加环素为基础的联合： 替加环素+氨基糖苷类a 替加环素+碳青霉烯类b 替加环素+磷霉素 替加环素+多粘菌素 多粘菌素为基础的联合： 多粘菌素+碳青霉烯类b 多粘菌素+替加环素 多粘菌素+磷霉素 其他联合： 磷霉素+氨基糖苷类a （头孢他啶或头孢吡肟）+阿 莫西林克拉维酸 氨曲南+氨基糖苷类a 替加环素+多粘菌素+碳青霉烯 联合用药方案-肠杆菌科 XDR鲍 曼不 动杆 菌 舒巴坦或其合剂为基础的联合： （头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒 巴坦）+替加环素 （头孢哌酮舒巴坦或氨苄西林舒 巴坦）+多西环素 舒巴坦+碳青霉烯类b 替加环素为基础的联合： 替加环素+（头孢哌酮舒巴坦或 氨苄西林舒巴坦） 替加环素+碳青霉烯类b 替加环素+多粘菌素 多粘菌素为基础的联合： 多粘菌素+碳青霉烯类b 多粘菌素+替加环素 头孢哌酮舒巴坦+替加环素+碳青霉 烯类b 头孢哌酮舒巴坦+多西环素+碳青霉 烯类b 亚胺培南+利福平+（多粘菌素或妥 布霉素） 联合用药方案-鲍曼 亚胺培南为基础的联合 Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 380386 OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶 342株CRAB产OXA-23酶322株 JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,. 2007, 4054 4057 亚胺培南联合舒巴坦对产OXA-23酶CRAB无协同作用 Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No. 4 July 2011 替加环素为基础的联合治疗MIC明显降低 J Int Med Res. 2013 Dec;41(6):1830-7 替加环素 MIC ug/ml 多粘菌素 MIC ug/ml 替加环素+多粘菌素 MIC ug/ml 20.1