糖尿病管理之防微杜渐聚焦微量蛋白尿ppt课件

糖尿病管理之防“微”杜渐 聚焦微量蛋白尿 微量蛋白尿对糖尿病患者的意义 糖尿病的危害主要累及大血管和微血管 /diabetes/action_online/basics/en/index3.html Booth GL, et al. Nat Rev Endocrinol. 2014 Aug;10(8):451-3. 微血管病变： 肾脏病变 视网膜病变 神经病变 大血管病变： 心血管病变 大量研究表明， 2型糖尿病微血管病变与大血管病变之间 存在显著相关性 Rosenson RS, et al. Atherosclerosis. 2011 Sep;218(1):13-8. 研究样本量视网膜病变严重程度CVD终点HR或RR(95%CI) Tong, et al.4416非增殖性复合终点，心血管事件1.69(0.99-2.89) Targher, et al.2103非增殖性复合终点，心血管事件1.61(1.2-2.6) 增殖性/激光治疗3.75 (2.07.4) Cheung, et al.1524所有视网膜病变复合终点，冠心病事件2.07 (1.383.11) 冠心病死亡3.35 (1.408.01) Juutilainen, et al.824增殖性冠心病死亡2.54 (1.076.04) 心血管死亡3.32 (1.626.78) Cheung, et al.1021所有视网膜病变心衰2.71 (1.465.05) Cheung, et al.1617所有视网膜病变缺血性卒中2.34 (1.134.86) 2型糖尿病患者中视网膜病变与心血管事件关联 学界一直在寻找 可以预测微血管病变和大血管病变的敏感指标 目前蛋白尿被指南推荐用于 糖尿病患者主要大血管和微血管病变的风险预测 Rydn L, et al. Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):3035-87. Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S58S66. 在伴糖患者中需检测尿蛋白排泄率以进行心血管风险分层 每年至少进行一次尿蛋白定量分析（如，病程5年以上的1型糖尿病和所有2型糖尿 病患者中检测尿蛋白肌酐比值UACR和eGFR），持续的高尿蛋白水平（UACR 30-299mg/g）是1型糖尿病患者中糖尿病肾病的早期指标，是2型糖尿病患者发 生糖尿病肾病的预测因素。 2015年ADA糖尿病医疗管理标准 2013年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南 MAU是糖尿病患者微血管病变的敏感指标 Chen YH, et al. Diabetes Care. 2012 Apr;35(4):803-8. Ninomiya T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009 Aug;20(8):1813-21. *校正了年龄、性别、收缩压、BMI、HbA1c、总胆固醇、甘油三酯、糖尿病病 程、高血压、吸烟、胰岛素使用、ACEI/ARB使用和eGFR * ETDRS严重度量表至少提高三行以上或发展为晚期糖尿病视网膜病变 MAU显著增加视网膜病变风险 一项前瞻性队列研究纳入487例的2型糖尿病患者，平均随访6.6年， 旨在分析微量蛋白尿或GFR中度下降对视网膜病变的预测价值 蛋白尿水平与肾脏事件率呈线性相关 基于一项随机对照研究中10640例2型糖尿病患者的数据， 平均随访4.3年，旨在分析UACR和eGFR与心血管和肾脏 事件之间的关系。 UACR每升高10倍 HR=3.27（95%CI 2.09-5.11） 校正回归稀释偏倚后 HR=10.48（95%CI 4.31-25.49） 糖尿病患者MAU与冠脉粥样硬化严重性显著相关 Kim JJ et al.Int J Cardiovasc Imaging. 2015 Jan;31(1):193-203 粥样动脉硬化阻 塞性负担积分 节段累计积分节段狭窄积分 冠状动脉CT造影积分 一项前瞻性双中心观察研究，入选无CAD病史，且无症状的2型糖尿病患者284例，评估MAU与动脉粥样 硬化和长期预后之间的关系。 一项荟萃分析显示， MAU显著增加冠心病风险达47% 一项荟萃分析共包含26项队列研究，共纳入169949例受试者，共发生7117例冠心病事件，受试者平均随访4-27年， 旨在分析蛋白尿和冠心病之间的关联 Perkovic V, et al. PLoS Med. 2008 Oct 21;5(10):e207. 最新研究提示，在心血管高危人群中， MAU变化相比血压和血糖更能预测长期心肾风险 Schmieder RE, et al. Diabetologia. 2014 Oct;57(10):2019-29. 基于两项随访长达56个月的随机对照研究，分析其中22984例动脉粥样硬化性血管疾病患者、伴靶器官损害的糖尿病患者或心血 管疾病史的患者的死亡、心血管和肾脏终点数据，旨在探究MAU逆转至无蛋白尿或无蛋白尿恶化至MAU在血压和血糖变化的情 况下是否会改变心血管风险。 透析或血肌酐翻倍心血管死亡 为了避免被误会为微不足道，美国糖尿病协会和改善全球 肾脏病预后组织均建议避免使用MAU这一名词 Diabetes Care.2015 Jan;38(Supplement 1):S1-S93. Kidney int Suppl.2013;3 1150.71P 微量蛋白尿和大量蛋白尿将不再被使用，因此蛋白尿的发生是一个连续的过程 建议在实验室中不继续使用微量蛋白尿这一名词，因为这会在某种程度上使人 误以为蛋白量较少或不同。因此使用A1-3（正常/轻微升高-中度升高-严重升 高）对描述蛋白尿排泄这一连续的过程有更高的临床意义 伴微量蛋白尿患者的管理 2013年中华医学会糖尿病学分会明确指出 蛋白尿达标是糖尿病患者综合管理目标之一 中华糖尿病杂志.2014.6(7)：447-498 指标目标值 血糖（mmol/L） 空腹4.4-7.0 非空腹10 糖化血红蛋白（%）7.0 血压(mmHg)140/80 总胆固醇（mmol/L） 男性1.0 女性1.3 甘油三酯（mmol/L）1.7 低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L） 未合并冠心病2.6 合并冠心病1.8 体质指数（kg/m2)24.0 尿白蛋白/肌酐比值mg/mmol(mg/g) 男性2.5(22.0) 女性3.5(31.0) 尿白蛋白排泄率g/min（mg/24h）20.0(30.0) 主动有氧活动（min/周）150.0 中国2型糖尿病综合控制目标 血压、血糖、血脂、蛋白尿多因素综合干预 将带来更良好的心肾获益 Gaede P, et al. N Engl J Med. 2003 Jan 30;348(5):383-93. 一项开放性，平行研究，将患者随机分为常规治疗和综合强化治疗，每组80例2型糖尿病伴MAU患者，平均年龄 55.1岁，平均随访7.8年，主要复合终点为心血管死亡、非致命性心肌梗死，非致命性卒中、血运重建和截肢。 随访月数 主要复合终点事件率（%） 常规治疗 综合强化治疗 RR （95%Cl） P值 肾脏病变 视网膜 病变 常规治疗 更好 综合强化 治疗更好 自主神 经病变 周围神 经病变 常规治疗：遵循指南的治疗。 综合强化治疗：血糖、血压、血脂和蛋白尿综合管理 心血管死亡等终点事件 微血管终点事件 HR=0.47, P=0.01 目前证据提示 强化降糖无法进一步降低临床肾脏事件风险 Coca SG, et al. Arch Intern Med. 2012 May 28;172(10):761-9. 死于肾脏疾病 进展至ESRD RR(95%CI)： 0.69 (0.46-1.05) RR(95%CI)： 0.99 (0.55-1.79) 一项荟萃分析共纳入7项观察终点为微量/大量蛋白尿、血肌酐翻倍、进展至ESRD和死于肾脏病的随机对照研究， 共包含28065例受试者，旨在分析2型糖尿病患者强化降糖是否对肾脏相关终点有获益。 强化降压同样被发现对糖尿病患者无益， 却显著增加不良反应风险 ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1575-85. 一项随机对照研究纳入4733例2型糖尿病患者，随机接受强化降压治疗（120mmHg）或标准降压治疗（140mmHg），平均 随访4.7年，主要复合终点为非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡。 P=0.20 复合终点事件发生率 年 标准降压 强化降压 强化降压组患者心血管复合终 点发生率与标准降压组无差异 然而强化降压组的降压治疗相 关严重不良事件*发生率（ 3.3%）显著高于标准降压组 （1.3%）,P0.001 *低血压、昏厥、心动过缓或心律不齐、高 钾血症、血管性水肿、肾功能衰竭 流行病学研究提示： 糖尿病患者蛋白尿水平越低，心肾预后越好 Rachmani. Diabetes Res Clin Pract. 2000 Aug;49(2-3):187-94. 对一项随访长达8年的前瞻性队列研究中的599例血压正常且基线蛋白尿排泄率30mg/24h的2型糖尿病患者进行分析， 旨在探究微量蛋白尿阈值(30mg/24h)的价值。 尿蛋白（ mg/24h） 比值比（OR） 进展至微量蛋白尿 P值 心血管事件 （死亡、非致死性心梗、心绞痛、充血性心衰 或外周动脉疾病） P值 101 参照组 1 参照组 10.1-202.34 0.029 1.9 0.22 20.1-3012.36 0.0001 9.8 0.001 改善MAU已被证实与糖尿病患者 心血管和肾脏综合风险显著下降相关 . Araki S et al.Diabetes. 2007 Jun;56(6):1727-30. 累积事件发生率（%） 随访时间 MAU无减少 MAU减少50% 心血管和肾脏综合风险显著下降59% Adjusted Risk:0.41 (95% CI, 0.15 0.96） 肾脏事件和心血管事件导致的死亡和住院 一项前瞻性观察随访研究，入组216例2型糖尿病伴MAU患者，随访8年，评估蛋白尿的减少与 患者发生肾脏和心血管事件的关联。主要观察终点为肾脏事件和心血管事件导致的死亡和住院 2014年研究提示，MAU逆转的患者 相比持续MAU的患者心血管风险降低 Pascual JM et al.Hypertension. 2014 Dec;64(6):1228-34. 一项患者前瞻性队列研究，入组2835例无CVD高血压患者，给予患者降压治疗，平均随访4.7年，评估UAE的变化在降压 治疗中的CV风险预测价值。 *：首次发生的心血管事件（心梗、心绞痛、冠脉血运重建），脑血管事件（缺血性或出血性卒中）、 主髂动脉或外周动脉疾病、心脏功能衰竭 为了对MAU更好的管理， 中国医师协会于2012年发布共识 高血压与糖尿病患者微量白蛋白尿 的筛查干预中国专家共识 共识专家组主席 孙宁玲 郭晓蕙 林善锬 中华高血压杂志. 2012; 20(5). 高血压与糖尿病MAU的筛查干预中国专家共识 指出MAU干预包括直接干预和风险因素干预 直接控制MAU： 阻断RAAS系统 危险因素干预： 降压、降糖、调脂 中华高血压杂志. 2012; 20(5). IRMA2研究证实，ARB能有效降低MAU水平 Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):870-8. 一项随机双盲安慰剂对照研究纳入590例伴随高血压和微量蛋白尿的2型糖尿病患者，随机接受厄贝沙坦150mg、 300mg或安慰剂治疗，随访两年，主要观察终点是进展至糖尿病肾病的时间。 厄贝沙坦和安慰剂相比 P0.001 荟萃分析显示， RASI延缓蛋白尿进展的作用独立于降压作用之外 一项系统综述和网络荟萃分析，包含28项RCT，共纳入134912例2糖尿病患者伴高血压患者，比较 服用ARB/ACEI患者与服用其他降压药物和安慰剂的患者的肾脏事件发生风险。 Vejakama P et al.Diabetologia. 2012 Mar;55(3):566-78. 与其他降压药物对比，RASI显 著降低进展至大量蛋白尿风险 达30%（RR=0.70,95%CI 0.50-1.00） 且未发现ACEI/ARB与其他降 压药物对降压上有显著差异 国内外学会均指出，伴蛋白尿的糖尿病患者 均应使用RASI，无论是否伴有高血压 对于血压正常的糖尿病伴MAU患者，蛋白尿的减少时治疗靶目标之一，也应考虑 给予ACEI/ARB治疗。自肾脏病早期阶段(MAU阶段)，不论有无高血压，均应首选 RAAS阻断剂治疗。 中华高血压杂志. 2012; 20(5). Diabetes Care 2015;38(Suppl. 1):S58S66. 除孕妇外，对糖尿病伴尿蛋白中度上升（30-299mg/日）的患者，建议使用 ACEI/ARB治疗。 指南仅给出药物种类的推荐， 但是临床具体用药如何选择 RASI？ 糖尿病肾病的大型研究中 2型糖尿病伴蛋白尿患者管理，ARB拥有更多证据 Mercier K, et al. Prim Care. 2014 Dec;41(4):765-78. 摘自2014年一项综述 共识/指南更多的引用了厄贝沙坦相关研究 以 PRIME 研究（包括 IDNT 和 IRMA -2 试验）为代表的多项随 机化临床试验均有力证实 ARB 厄贝沙坦对高血压与糖尿病患者的 MAU 具有可靠的治疗作用17-19。以我国人群为基础的 PRIME -