肿瘤相关化肝损伤课件

肿瘤治疗相关肝损害 恶性肿瘤的主要治疗方法 手手 术术 放放 疗疗 分子靶向 治疗 恶性肿瘤 化疗 其它其它 肿瘤治疗常见的不良反应 不良反应 指甲变形 肝肾损伤 黏膜炎 胃肠道反应 骨髓抑制 皮疹 色素沉着 脱发 听力衰退 心肺毒性 神经毒性 出血性膀胱炎 其他 肝功能不全 出现在肿瘤治疗的每个环节 手手 术术 放放 疗疗 其它其它 肝功能不全 药 物 肿瘤治疗相关性肝损害 影响肿瘤治疗及预后 主要内容 1. 肿瘤治疗相关药物性肝损害 2. 肿瘤治疗放射性肝病 3. 肿瘤患者HBV再激活 1. 肿瘤治疗相关药物性肝损害 药物性肝损害的定义 药物性肝损害药物或/及其代谢产物引起的肝 损害（drug-induced liver injury， DILI） 许多药物可以引起药物性肝损害，回顾性分析显 示，美国药物性肝损害占急性肝损害的50%，是导 致肝衰竭死亡的主要原因 化疗前无基础疾病，化疗后出现临床症状或血生化指标异常，停 药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。 肝损害大多出现在用药14周内，但也有在用药数月后出现肝病表现，少 数药物的潜伏期更长 初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象 周围血液中嗜酸粒细胞6 有肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象 淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性 肝炎标志物阴性 偶尔再次给药后又发生肝损害 凡具备上述加上条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝 损害。当然需要排除肿瘤的进展(肝脏多发转移)、并存的肝脏基础病和其他 药物引起的肝损害等。 药物性肝损害诊断（化疗药物相关性） 药物引起肝损害的可能机制 药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用 机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）或 代谢异常（代谢特异质肝损害） 药物性肝损害的病理 肝细胞变性、坏死 肝内胆汁淤积 纤维化 肝血管病变 药物性肝损害机制与病理 肝脂肪变性 肝窦阻塞综合征 1687起药物性肝病的药品分类 抗生素 371(21.99%) 解热镇痛剂 200(11.86%) 消化病药物 124(7.35%) 化疗药 122(7.23%) 心血管用药 109(6.46%) 精神科用药 101(5.99%) 一般市售药 97(5.75%) 中药 80(4.74%) 激素制剂 78(4.62%) 抗过敏剂 63( 3.73%) 抗凝药 61(3.62%) 抗癌剂 48(2.85%) 神经科用药 30(1.78%) 维生素制剂 13(0.77%) 抗真菌剂 13(0.77%) 保健药 12(0.71%) 痛风用药 12(0.71%) 降血脂药 11(0.65%) 非治疗药 9(0.53%) 呼吸病用药 6(0.36%) 免疫抑制剂 6(0.36%) 泌尿生殖系用药 4(0.24%) 骨代谢改善药 2(0.12%) 其它 68(4.03%) 化疗药物肝损害的相关因素 影 响 药 物 代 谢 药 物 毒 性 增 加 药物相互作用 基础肝病 年龄 性别 基因多态性 肝 脏 代 谢 功 能 除环磷酰胺及异环磷酰胺外，其他烷化剂 肝毒副作用罕见，有肝脏基础病时一般也无 需减量。 化疗药物-烷化剂 环磷酰胺 标准剂量 肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死 CTX肝损害的可能机制：是特质性反应，而非对肝 细胞的直接损害 联合用药 CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损害发生率增加 大剂量联合治疗方案中(预处理) VOD(肝静脉阻塞综合征)发生率2040% King JH，The oncologist, 2001,6:162-176 抗代谢类药物主要在肝脏代谢，肝损害表 现复杂多样，肝功能异常时通常需减量。 化疗药物-抗代谢药物 甲氨喋呤-急性肝毒性 可逆性转氨酶升高，发生率14% 随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停 药1月多能恢复 大剂量化疗： 转氨酶升高可达40倍 可伴高胆红素血症 表现为急性肝炎提示急性坏死性肝损害 甲氨喋呤慢性肝毒性 MTX长期应用 肝纤维化 肝硬化 MTX致肝硬化的病理表现： 从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质 影响MTX经肾脏排泄、导致其毒性增加的药物 氨基甙类、青霉素、头孢类、磺胺类抗生素 环孢素 水杨酸类药物 乙醇 阿糖胞苷 大部分阿糖胞苷经肝代谢，严重肝功能不良时为 避免治疗相关中枢神经系统毒性，需减量。37 一85的白血病患者使用阿糖胞苷时出现肝功能 损害，但往往多因素混杂(如同时存在溶血、脓肿 等)。较少引起胆汁淤积。 化疗药物-其他抗代谢药物 氟尿嘧啶：氟尿嘧啶主要在肝脏经DPD酶代谢，因此肝功 能衰竭时(血清BIL5 mgdL)应避免静脉使用；肝损害罕 有报道，肝功能异常多出现在与其他药物合用时(如奥沙 利铂等)。 脱氧氟脲苷：多用于肝动脉灌注化疗，与静脉氟尿嘧啶相 比，肝毒副作用增加。可引起肝细胞损伤和胆系狭窄。肝 毒副作用是时间和剂量依赖的，大多停药后可减轻，若出 现继发性硬化性胆管炎，病情不可逆。 化疗药物-其他抗代谢药物 蒽环类抗生素：代表药物为阿霉素，在肝脏代谢，80经 胆汁排泄。胆汁淤积会延迟阿霉素及其代谢产物的清除， 使毒副作用增加(如骨髓抑制、口炎)。肝硬化或单纯转氨 酶升高不影响药物代谢，不增加肝脏毒副作用。 博来霉素：50经尿排泄，其余在多种组织内灭活。较少 引起肝功能异常。 丝裂霉素：主要在肝脏代谢，虽然肝毒副作用少见，但有 大剂量丝裂霉素引起VOD和转氨酶升高的报道。 化疗药物-抗肿瘤抗生素 伊立替康 2550的患者可出现脂肪变性或脂肪肝 如在肝切除之前使用，会增加脂肪肝的发病率 奥沙利铂 6080的患者可出现血管变化；肝窦阻塞或扩张 综合症 常见引起肝损害的化疗药物 Chemo-blue Liver (化疗药物奥沙利铂引起的大体上可见的蓝色肝脏) Courtesy of Professor Gilles Mentha, University of Geneva 奥沙利铂相关的肝窦阻塞综合症 伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝伊立替康相关的肝脂肪变性及脂肪肝 Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2065 2072. 脂肪肝增加了术后的 肝衰竭及90天内的死 亡率 分子靶向药物的肝毒性 小分子酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼 厄洛替尼 伊马替尼 拉帕替尼 索拉非尼 舒尼替尼 CYP3A4抑制剂（部分抗真菌药、抗病毒药物 ）可使此类药物血药浓度升高，增加肝毒性 分子靶向药物的肝毒性 Imatinib 大多为轻度异常 ALT/AST升高发生率1-5% 严重肝毒性（临床试验数据） 3-4度转氨酶升高发生率 1-5.1% 3-4度胆红素升高发生率 0.4-3.5% 已经有数例因严重肝损害死亡的病例报告 Ridruejo F, et al. World J Gastroenterol 2007, 13(48): 6608-6611 Ikuta K, et al. IJH, 2005, 82:343-346 Imatinib-肝损害的病理表现 Ohyashiki K,et al. Leukemia,2002, 16, 21602161. 化疗药物相关性肝损害临床表现(1) 一般表现为血清转氨酶和胆红素的暂时升高 重者可有明显临床症状，如乏力、食欲低下、黄 疸等表现，还可有血清直接和间接胆红素增高， 表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸 严重者可表现为中毒性重症肝炎，胆汁淤积，肝 细胞坏死，肝纤维化或肝脂肪变性 化疗药物相关性肝损害临床表现(2) VOD(肝静脉阻塞综合征) 化疗药物导致肝窦内皮细胞受损肝内小静脉阻塞，静脉回流障 碍继之有血栓形成和缺血并引起肝细胞坏死 高剂量化疗时可能出现此并发症 典型的临床表现为肝酶和胆红质的显著升高、腹水、伴有疼痛 的肝肿大及肝性脑病 Johns Hopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例， 22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3 位 化疗药肝脏毒性反应分级标准(CTCAE) 不良反应 1级 2级 3级 4级 胆红素 N1.5N 1.53.0N 3.010.0N 10.0N ALT/ AST N 2.5N 2.55.0N 5.020.0N 20.0N GGT N2.5N 2.55.0N 5.020.0N 20.0N AKP N2.5N 2.55.0N 5.020.0N 20.0N N:正常值上限 化疗相关性肝损害的预防化疗前 化疗前 了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检 测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗 肝功能达到以下标准才可考虑化疗 血清胆红素 1.5 正常值上限（N） 无肝转移：AKP、AST 和ALT 2.5N 有肝转移：AKP、AST 和/或 ALT 5N 化疗相关性肝损害的预防化疗期及以后 化疗期间 密切监测肝功能 注意合并用药对肝脏的影响 合并肝炎者，监测病毒载量，必要时NAs治疗 对有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝 药物 出现肝损害应给予积极保肝治疗 化疗后随访监测 化疗相关肝损害后的化疗策略 出现2级的肝毒性时 l暂停化疗，直到毒性恢复至1级以内，然后 减少用药剂量至原剂量的75% l如第二次出现2级的肝毒性，则暂停用药 ，直到毒性恢复至1级以内，然后减少用药 剂量至原剂量的50% 如第三次出现2级的肝毒性，则考虑停用 此化疗药 化疗相关肝损害后的治疗策略 首先是停药或减量，其次是使用保肝药物。 分类作用机制 抗炎类 抗炎：抗抑制炎症因子、免疫性因子；免疫调节：刺激单核-巨噬细胞系统、诱 生-干扰素，增强NK细胞活性；可抗过敏、抑制钙离子内流 代表药物甘草酸二铵、异甘草酸镁、复方甘草酸苷等 修复肝细 胞膜类 与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝 功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞再生 代表药物多烯磷脂酰胆碱 解毒类参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，减 轻组织损伤，促进修复 代表药物为GSH（还原型谷胱甘肽）、硫普罗宁、N-乙酰半胱氨酸 抗氧化类 抗脂质过氧化，增强肝细胞膜对多种损伤因素的抵抗力 代表药物为双环醇、水飞蓟素类 利胆类促进胆汁酸转运，达到退黄，降酶的作用 代表药物为熊去氧胆酸（UDCA）、S-腺苷蛋氨酸 抗炎保肝药物应用方法及注意事项 对于抗炎保肝药应按照循证医学的原则选用，以提高疗 效。如甘草酸及其衍生物具有肾上腺皮质激素样作用， 可轻度抑制免疫，抗炎保肝，在机体炎症，免疫反应较 重时可考虑优先使用。 不宜不宜同时应用过多同时应用过多特别是特别是同类抗炎保肝药物，以免加重同类抗炎保肝药物，以免加重 肝脏负担及药物肝脏负担及药物间相互作用。间相互作用。 大多数药物以口服给入，但部分药物仅有针剂，部分药 物则兼而有之，其中部分药物如甘草酸药类两种途径作 用有一定差异，故肝衰竭时多以静脉给药为主，对肝炎 突发患者常见静脉滴注后改用口服的序贯疗法。 用药用药期间应定期期间应定期观察患者观察患者的症状、体征和肝功能变化，的症状、体征和肝功能变化， 必要时及时调整必要时及时调整用药用药方案方案。 部分药物有一定不良反应，如硫普罗宁可致发热、皮疹 等，用于肝衰竭时尤应谨慎并注意鉴别，以免误判误诊 。 肿瘤化疗相关肝损害小结（1 ） 抗肿瘤药物大多经肝代谢,肝脏毒性较为常见 临床表现多样,轻者肝功能异常，重者中毒性肝炎 或暴发性肝衰竭 抗肿瘤药引起的肝损害的预后差别较大,肝脏毒性 大多可逆,有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化 存在肝脏基础病的肿瘤患者,化疗可能使肝病加重 ,同时也增加化疗药物肝损害的风险。常见的肝脏 基础病是乙肝病毒和丙肝病毒慢性感染 肿瘤化疗相关肝损害小结（2 ） 化疗可以激活乙肝病毒复制,因此建议乙肝患者预 防性使用抗病毒药物,以降低病毒的激活 对于严重肝病的患者,有些化疗药物要慎用或减量 应用 出现肝损害时化疗药需要考虑停药、减量或换药 2. 肿瘤治疗放射性肝病 放射性肝病定义 radiation-induced liver disease，RILD： 是由于肝脏受到大剂量的射线照射而引起的损伤 。 患者接受过肝脏较高剂量放疗； 在放疗结束后发生； 临床表现：首先B超或CT等检查均未发现肿瘤进展。 典型RILD患者短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大，伴AKP 升高到正常值2倍以上，或ALT上升至正常值5倍以上； 非典型RILD仅有肝脏功能损伤，AKP升高到正常值2倍以上， 或ALT上升至正常值5倍以上，无肝肿大和腹水。 放射性肝病病理改变 病理学改变表现为肝静脉闭塞病，特征为肝小叶中央区淤血。镜下可见 损伤区的肝窦内淤血伴中心区域坏死。 疾病进程可分为4个阶段： 急性放射性肝炎期：多发生于受照后1个月内，肝内小静脉及肝窦扩张 、充血及出血，电镜下可见肝窦血浆蛋白渗出，间隙水肿。 肝纤维化前期：受照后1-3个月，可见汇管区、肝窦及中央静脉周围成 纤维细胞增多，呈条索状排列，肝细胞点状坏死，窦壁网状纤维增多， 枯否细胞增多，电镜下可见肝窦壁增厚，基膜样物质出现。 肝纤维化期：常见于受照后半年，大体可见肝体积缩小，肝细胞片状 变性及坏死，窦壁及小血管壁增厚。电镜下可见肝细胞内、间隙内和肝 窦内大量成片、成束的胶原纤维。 肝硬化期：多发生于受照后9-12个月，小血管壁和窦壁网状纤维、 型和型胶原蛋白明显增加，肝细胞大面积坏死，电镜下见内皮细胞脱 落、肝窦出血等。 放射性肝病临床表现 放射性肝病的发生多呈亚急性过程，最常发生在受照后的 4-8周，可出现右上腹部不适或疼痛、肝肿大、腹水等症 状和体征，但很少出现黄疸。 部分放射性肝损伤患者在临床上可表现为慢性过程，出现 症状时间较晚，可在受照后1年出现腹水、门脉高压及呕 血，症状类似肝硬化，但在病理上仍可见与急性患者类似 的特征性改变。 放射性肝病影像学表现 放射性核素扫描：图像显示肝脏受照区域的放射性核素稀疏或缺损。 该项检查较灵敏，可在临床症状出现前即有所表现，是诊断放射性肝病 的重要手段。 CT：CT平扫显示界限清晰的低密度改变，改变的范围与照射野相对应 ，而与肝脏解剖结构无关。这种影像学改变在很大程度上是可逆性的。 低 密度带范围及其周围没有异常强化表现，可与肝脏肿瘤扩散、进展相鉴 别。 MRI：改变多在受照后4周出现，表现为与照射范围完全一致的T2信号 增强，而与肝小叶的解剖范围无关，Tl信号则无明显改变或可能减弱。 此改变可能与受照的肝细胞发生水肿，组织含水量增加有关。 B超：B超提示低回声，可发现轻症或病变早期查体不易发现的少量腹 水及轻度肝肿大。特别是全肝受照者，在受照后的短时间内即可出现腹 水。 放射性肝病影响因素 照射剂量 受照体积 分割次数和完成照射时间 联合化疗加重放射性肝病 3. 肿瘤患者HBV再激活 HBV 再激活的定义和诱因 不同指南对于HBV 再激活的定义不同，常用的定义有以 下三种： 慢性HBV感染或过去感染HBV 者在化疗或免疫抑制治疗 期间或之后： 血清中HBV DNA 水平较治疗前增加1 log10copies /ml； HBV DNA 的绝对水平超过20000 IU/ml； 血清HBVDNA检测的水平从阴性转变为阳性 HBV 再激活风险因素 疾病的类型 高基线HBV水平； 男性； 年轻； 化疗方案包括皮质类固醇或利妥昔单抗，而后者风险 更大； HBeAg 血清学阳性； 治疗前anti-HBs 的低滴度。 利妥昔单抗对HBV的影响 用药后可能导致乙肝病毒再激活！ 2001 ,Dervite等报道了 1例出现抗HBS（+）患者的 HBV再激活，这是首次揭示HBV再激活与 rituximab 的 关系 陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的 报道 2004.10 美国FDA 报告rituximab与暴发性肝炎的关系 ，向全球发出用药警告 2009，NCCN NHL指南重要更新 利妥昔单抗和病毒再激活 预防性抗HBV的策略确定人群 HBV 血清学阴性: 推荐急性HBV免疫接种 。 HBsAg（ ）：需要检测基线HBVDNA，且无论治疗前HBVDNA水平的 高低，都应给予抗HBV治疗。考虑到治疗后DNA水平通常下降很快， 因此一般