药理学抗心绞痛药ppt课件

2626章章 抗心绞痛药抗心绞痛药 chapter26 Antianginal pectorischapter26 Antianginal pectoris 河北医科大学药理教研室河北医科大学药理教研室 oo 心绞痛（心绞痛（angina pectorisangina pectoris）是冠状动脉供血不）是冠状动脉供血不 足，心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的以发足，心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的以发 作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征 。心绞痛是心脏缺血反射到身体表面所感觉的。心绞痛是心脏缺血反射到身体表面所感觉的 疼痛，特点为前胸阵发性、压榨性疼痛，可伴疼痛，特点为前胸阵发性、压榨性疼痛，可伴 有其他症状，疼痛主要位于胸骨后部，可放射有其他症状，疼痛主要位于胸骨后部，可放射 至心前区与左上肢，劳动或情绪激动时常发生至心前区与左上肢，劳动或情绪激动时常发生 ，每次发作持续，每次发作持续3 35 5分钟，可数日一次，也可分钟，可数日一次，也可 一日数次，休息或用硝酸酯类制剂后消失。本一日数次，休息或用硝酸酯类制剂后消失。本 病多见于男性，多数病多见于男性，多数4040岁以上，劳累、情绪激岁以上，劳累、情绪激 动、饱食、受寒、阴雨天气、急性循环衰竭等动、饱食、受寒、阴雨天气、急性循环衰竭等 为常见诱因。为常见诱因。 一、概 念 oo 心绞痛心绞痛(angina (angina pectoris)pectoris)：是缺血性心肌病的：是缺血性心肌病的 常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌急剧常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌急剧 的、暂时的缺血和缺氧所引起的临床综合征的、暂时的缺血和缺氧所引起的临床综合征 。 oo 典型表现典型表现：发作时胸骨后部压榨样疼痛，并：发作时胸骨后部压榨样疼痛，并 向左上肢放射。向左上肢放射。 oo 最常见的原因最常见的原因：冠状动脉粥样硬化，临床：冠状动脉粥样硬化，临床9090 以上与此有关，又称以上与此有关，又称冠心病，冠心病，也叫也叫缺血性缺血性 心脏病心脏病。相对缺血缺氧亦可引起。相对缺血缺氧亦可引起。 疼痛的原因：心肌缺氧造成代谢产 物堆积，刺激心脏局部交感神经末梢 ，传入中枢后在相应的皮肤区域产生 痛觉感受。 oo WHOWHO分型（两型）分型（两型） n n 劳力性（劳力性（angina pectoris of effort)angina pectoris of effort) oo 初发型：病程在初发型：病程在1 1个月以内个月以内 oo 稳定型：病情稳定，且病程稳定型：病情稳定，且病程1 1各月以上各月以上 oo 恶化型：有心绞痛史，近恶化型：有心绞痛史，近1 1月内突然出现频繁、持续久、疼月内突然出现频繁、持续久、疼 痛重的心绞痛，可发展为心梗痛重的心绞痛，可发展为心梗 n n 自发性（自发性（spontaneous angina pectorisspontaneous angina pectoris） oo 卧位型：卧位、安静状态下引起心绞痛发作卧位型：卧位、安静状态下引起心绞痛发作 oo 中间综合症：胸痛介于心绞痛和心梗之间，中间综合症：胸痛介于心绞痛和心梗之间， oo 梗塞后综合症：急性心梗一个月后又反复发作心绞痛，梗塞后综合症：急性心梗一个月后又反复发作心绞痛， oo 变异性心绞痛变异性心绞痛 二、心绞痛临床分类 劳累、情绪激动或其他使心肌耗氧量增加等 因素诱发；经休息或舌下含化硝酸甘油后， 疼痛常迅速消失。主要由冠状动脉粥样硬化 引起。 胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系。同劳 力性心绞痛相比，其疼痛一般持续时间较长程度 较重，并且不易为硝酸甘油所缓解。无心肌酶检 查改变。心电图常出现暂时的ST段压低或T波改 变。它可单独发生或与劳力性心绞痛合并存在。 二、心绞痛临床分类 oo 临床常用分类临床常用分类 n n 稳定型：稳定型： n n 不稳定型：不稳定型： n n 变异型：变异型： 三、病理改变 1 1、正常解剖结构及功能特点、正常解剖结构及功能特点 冠状动脉起于主动脉根部，分左右冠状动脉起于主动脉根部，分左右 两支，行于心脏表面。两支，行于心脏表面。 正常情况下，它对血液的阻力很小正常情况下，它对血液的阻力很小 。从心外膜进入心壁的血管，一类呈。从心外膜进入心壁的血管，一类呈 丛状分散支配心室壁的外、中层心肌丛状分散支配心室壁的外、中层心肌 （丛支）；一类垂直进入室壁直达心（丛支）；一类垂直进入室壁直达心 内膜下内膜下( (穿支穿支) )，直径几乎不减，并在，直径几乎不减，并在 心内膜下与其它穿支构成弓状网络，心内膜下与其它穿支构成弓状网络， 然后再分出微动脉和毛细血管。丛支然后再分出微动脉和毛细血管。丛支 和穿支在心肌纤维间形成丰富的毛细和穿支在心肌纤维间形成丰富的毛细 血管网，供给心肌血液。血管网，供给心肌血液。 冠状动脉在心肌内行走，显然会受冠状动脉在心肌内行走，显然会受 制于心肌收缩挤压的影响。心脏收缩制于心肌收缩挤压的影响。心脏收缩 时，血液不易通过，只有当其舒张时时，血液不易通过，只有当其舒张时 ，心脏方能得到足够的血流，这是冠，心脏方能得到足够的血流，这是冠 状动脉供血的特点。状动脉供血的特点。 左旋支 Left circumflex artery 右冠状动脉 Right coronoary artery 左前降支 Left anterior descending artery 三、病理改变 2、冠状动脉粥样硬化导致血管狭窄，造成 供应心肌的血流不足，即心肌缺血。心肌缺 血缺氧是导致心绞痛的主要原因。不稳定性 心绞痛与粥样硬化迅速发展，斑块破裂+痉 挛+血栓形成+血小板激活有关。 四、病理生理机制四、病理生理机制 动静脉 氧分压差 心肌 收缩力 心率 心室壁 肌张力 左心室 压力 心室容积 心肌组织血 流分布状态 冠脉血流 主动脉 压力 冠状血管 阻力 心肌耗氧心肌供氧 心绞痛 心肌耗氧量的估算方法心肌耗氧量的估算方法 三项乘积法：三项乘积法： 收缩压心率左心室射血时间 二项乘积法：二项乘积法： 收缩压心率 抗心绞痛药的治疗基础抗心绞痛药的治疗基础 1 1、 增加冠状动脉增加冠状动脉( (缺血区心肌的缺血区心肌的) )供血供血 舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支循环的形成 。 2 2、 降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 降低心室壁肌张力、减慢心率、抑制心肌收缩力降低心室壁肌张力、减慢心率、抑制心肌收缩力 。 3 3、 抗血小板聚集和血栓形成。抗血小板聚集和血栓形成。 五、临床常用药物 oo 按作用机制分为三类：按作用机制分为三类： n n硝酸酯类硝酸酯类 n n - -肾肾肾肾上腺素受体阻断上腺素受体阻断药药药药 n n钙钙钙钙通道阻滞通道阻滞药药药药 第一节 硝酸酯类(nitrate esters) oo 硝酸酯类包括硝酸酯类包括 n n 硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerinnitroglycerin） n n 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 （isosorbide dinitrateisosorbide dinitrate） n n 单硝酸异山梨酯（单硝酸异山梨酯（isosorbide isosorbide mononitratemononitrate） n n 戊四硝酯（戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitratepentaerythrityl tetranitrate ） 硝酸甘油 nitroglycerin 【化学结构化学结构】硝酸多元酯，硝酸多元酯，18461846年合成，年合成， 18791879年用于治疗心绞痛年用于治疗心绞痛 。 【体内过程】 n n 口服：首过效应明显，生物利用度口服：首过效应明显，生物利用度10%10%； n n 舌下含服：避免舌下含服：避免“ “首关效应首关效应” ”，生物利用度，生物利用度80%80%，1 12 2分分 钟起效钟起效, ,持续持续20-3020-30分。分。 n n 皮肤吸收：避免皮肤吸收：避免“ “首关效应首关效应” ”（2%2%硝酸甘油软膏或贴膜剂硝酸甘油软膏或贴膜剂 ），维持时间长，可预防发作。），维持时间长，可预防发作。 n n 肝脏代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出。肝脏代谢，代谢物与葡萄糖醛酸结合经肾排出。 【药理作用与机制】 oo作用：松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，扩作用：松弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，扩 张冠状血管和体循环血管，这是防治心绞痛张冠状血管和体循环血管，这是防治心绞痛 的药理基础。的药理基础。 oo作用机制：作用机制： n n硝酸甘油扩血管机制硝酸甘油扩血管机制 n n抗心绞痛机制抗心绞痛机制 1 1、扩血管机制、扩血管机制 硝酸甘油硝酸甘油血管内皮血管内皮NONO 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶 GTPGTPcGMPcGMP cGMPcGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶 内钙释放内钙释放 、外钙内流、外钙内流Ca2+iCa2+i 平滑肌平滑肌 舒张舒张 同时抑制血小板聚集黏附，抗血栓形成，有利于心绞痛治疗。 2、抗心绞痛机制 1)1)降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 n n 治疗量治疗量可扩张可扩张容量容量血管（大静脉），回心血量血管（大静脉），回心血量 ， 心脏心脏前负荷前负荷 ，室壁张力，室壁张力 ，耗氧，耗氧 。 n n 较大剂量较大剂量舒张阻力血管（舒张阻力血管（动脉）动脉），心脏后负荷，心脏后负荷 。 缺点： 缺点：大剂量时，动脉血压下降大剂量时，动脉血压下降反射性兴奋交感神经反射性兴奋交感神经， 使心肌收缩力使心肌收缩力 ，心率，心率 ，心肌耗氧量，心肌耗氧量 。 n n 影响心脏区域性耗氧量：实验表明可选择性缓解心影响心脏区域性耗氧量：实验表明可选择性缓解心 内膜缺氧内膜缺氧 2) 2) 改善缺血心肌的血供改善缺血心肌的血供 扩张心外膜输送血管扩张心外膜输送血管 增加心内膜下血流量增加心内膜下血流量 开放侧支循环开放侧支循环 3) 3) 抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成。抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成。 心内膜下血管因系垂直贯穿心 壁，易受室壁肌张力和压力的 影响。心绞痛发作时，室内压 增高，易造成内膜下缺血。 硝酸甘油扩张静脉和动脉，使 左室舒张末压力、容积降低， 有利于血液从外膜流向心内膜 缺血区。 2、抗心绞痛机制 选择性扩张心外膜较大血管， 对小阻力血管影响小。但缺血 区局部处于高度扩张状态（腺 苷等代谢物堆积），大血管阻 力下降后，有利于血液流向缺 血区。 刺激侧支生成或已 有侧支开放，血液 通过侧支流向因缺 氧被动扩张的缺血 区血管。 心肌局部缺血时给硝酸甘油后 输送血管 阻力血管 侧枝血管 冠脉窃血现象 【临床应用】 pp治疗心绞痛：预防和缓解治疗心绞痛：预防和缓解各类各类心绞痛。心绞痛。 n n 缓解急性发作：硝酸甘油舌下含服、气雾吸入或口颊片；对发缓解急性发作：硝酸甘油舌下含服、气雾吸入或口颊片；对发 作频繁的重症心绞痛患者，首选硝酸甘油静脉滴注，症状减轻作频繁的重症心绞痛患者，首选硝酸甘油静脉滴注，症状减轻 后改为含服；后改为含服； n n 预防发作时，选用预防发作时，选用硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯或或单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯口服，也可口服，也可 选用硝酸甘油贴剂，戊四硝酯含片选用硝酸甘油贴剂，戊四硝酯含片。 pp治疗急性心肌梗塞：治疗急性心肌梗塞： n n 降低心肌耗氧量，增加缺血区的供血，抑制血小板聚集和粘附降低心肌耗氧量，增加缺血区的供血，抑制血小板聚集和粘附 ，缩小梗塞范围。血压过低者慎用。，缩小梗塞范围。血压过低者慎用。 pp治疗心衰：治疗心衰： n n 降低前后负荷（见抗心衰药物）降低前后负荷（见抗心衰药物） pp治疗急性呼衰、肺动脉高压：治疗急性呼衰、肺动脉高压： n n 舒张肺血管，降低肺血管阻力，改善肺通气。舒张肺血管，降低肺血管阻力，改善肺通气。 【不良反应及耐受性不良反应及耐受性】 oo 血管扩张反应血管扩张反应 n n 最常见：面红（皮肤血管扩张）、反射性心率最常见：面红（皮肤血管扩张）、反射性心率 加快（合用加快（合用 阻断阻断剂剂剂剂）、搏）、搏动动动动性性头头头头痛（痛（脑脑脑脑膜血膜血 管舒管舒张张张张）等。）等。颅脑外伤，颅内出血者禁用。颅脑外伤，颅内出血者禁用。 oo 高铁血红蛋白血症：高铁血红蛋白血症： n n 硝酸盐硝酸盐亚硝酸盐（强氧化性），亚硝酸盐（强氧化性），FeFe2+ 2+ FeFe3+ 3+ （用美蓝对抗）（用美蓝对抗） o 耐受性： n 连续服用23周可出现耐受性（与体内还原性 巯基耗竭有关），停药1-2周可消失。 耐受机制：耐受机制： n n 血管耐受机制：血管内硝酸酯受体巯基被耗血管耐受机制：血管内硝酸酯受体巯基被耗 竭。竭。 n n 非血管机制（伪耐受）：鸟苷酸环化酶活性非血管机制（伪耐受）：鸟苷酸环化酶活性 受损，及扩血管后反射性交感和受损，及扩血管后反射性交感和RAASRAAS系统系统 激活，也可使其作用减弱而出现耐受性。激活，也可使其作用减弱而出现耐受性。 克服耐受性的方法：克服耐受性的方法： 1. 1. 间歇给药，减少给药次数，间歇期换药维持间歇给药，减少给药次数，间歇期换药维持 。 2. 2.补充含巯基的药物，如卡托普利、甲硫氨酸补充含巯基的药物，如卡托普利、甲硫氨酸 、半胱氨酸等。、半胱氨酸等。 耐受机制及预防耐受机制及预防 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯( (消心痛消心痛) )： 长效，作用弱但持久，用于预防长效，作用弱但持久，用于预防 单硝基异山梨酯：单硝基异山梨酯： 消心痛代谢物，消心痛代谢物，无首过消除，生物利用度高 戊四硝酯： 长效，作用较弱，起效较慢，作用维持时间长 。 其它硝酸酯类药物其它硝酸酯类药物 二、 受体阻断药 oo 种类繁多、作用广泛、抗心绞痛一线药物种类繁多、作用广泛、抗心绞痛一线药物 oo 抗心绞痛国内临床常用药物抗心绞痛国内临床常用药物 oo 普萘洛尔普萘洛尔(propranolol) (propranolol) 多用多用 oo 吲哚洛尔吲哚洛尔(pindolol)(pindolol) oo 噻马洛尔噻马洛尔(timolol)(timolol) oo 美托洛尔美托洛尔(metoprolol)(metoprolol) oo 醋丁洛尔醋丁洛尔(acebutolol)(acebutolol) 【抗心绞痛作用机制抗心绞痛作用机制】 1 1、减慢心率、降低心肌耗氧量（主要机制）、减慢心率、降低心肌耗氧量（主要机制） 心绞痛发作时常伴有交感活性增强。心绞痛发作时常伴有交感活性增强。 阻滞心脏的阻滞心脏的 1 1 - -受体受体, ,心率心率 心肌收缩性心肌收缩性 心肌耗氧量心肌耗氧量 。 心肌收缩力心肌收缩力 , ,心室容积心室容积 , ,射血时间射血时间 , ,心肌耗氧量心肌耗氧量 。 总的总的 结果：降低心肌耗氧量结果：降低心肌耗氧量。 2 2、改善心肌缺血区供血、改善心肌缺血区供血 n n减慢心率减慢心率, ,舒张期相对延长舒张期相对延长, ,冠脉灌注时间延长冠脉灌注时间延长, ,有利于血液有利于血液 从心外膜血管流向易缺血的心内膜区；从心外膜血管流向易缺血的心内膜区； n n降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量, ,扩张冠状动脉扩张冠状动脉, ,促使血液流向已代偿性扩促使血液流向已代偿性扩 张的缺血区张的缺血区, ,增加缺血区血流量；增加缺血区血流量； n n此外此外, ,增加侧支循环增加侧支循环, ,增加缺血区血流灌注量。增加缺血区血流灌注量。 3 3、改善心肌代谢情况：、改善心肌代谢情况：抑制脂肪分解抑制脂肪分解, ,降低血中游离脂肪酸降低血中游离脂肪酸 ；增加对糖的利用；增加对糖的利用, ,降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 【临床应用】 oo 用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞稳定型心绞 痛痛，可减少发作次数；尤其适用于伴有心律失，可减少发作次数；尤其适用于伴有心律失 常及高血压者。也可与硝酸甘油合用，协同、常及高血压者。也可与硝酸甘油合用，协同、 互补。互补。 n n 不适用于变异性心绞痛。不适用于变异性心绞痛。 oo 对心肌梗塞也有效，能减小梗塞范围，慎用，对心肌梗塞也有效，能减小梗塞范围，慎用， 抑制心肌收缩力。抑制心肌收缩力。 oo 注意事项注意事项：用药做到个体化，从小剂量开始给：用药做到个体化，从小剂量开始给 药，停药时应逐渐减量，避免突然停药诱发和药，停药时应逐渐减量，避免突然停药诱发和 加重心绞痛。加重心绞痛。 常用药物： 普萘洛尔(心得安)： 阿替洛尔(氨酰心安)、美托洛尔(倍他洛克)： 选择性1-受体阻滞 剂。 注意事项： 心绞痛伴有重度心力衰竭、休克、窦性心动过缓、度以上房 室传导阻滞者，禁用-受体阻滞剂； 支气管哮喘及严重阻塞性肺气肿者，慎或禁用； 避免突然停药诱发心绞痛、心肌梗死或心律失常。 血脂异常慎用。 三、钙拮抗药 常用的钙拮抗药常用的钙拮抗药 n n 硝苯地平硝苯地平( (nifedipinenifedipine，心痛定，心痛定) ) n n 维拉帕米（维拉帕米（verapamilverapamil） n n 地尔硫卓（地尔硫卓（diltiazemdiltiazem） n n 哌克昔林（哌克昔林（perhexilineperhexiline） n n 普尼拉明（普尼拉明（prenylamineprenylamine） 是是7070年代以来防治心绞痛的另一类一线药物，可单年代以来防治心绞痛的另一类一线药物，可单 独应用，也可与硝酸酯类或独应用，也可与硝酸酯类或 受体阻断药合用。受体阻断药合用。 【抗心绞痛作用机制抗心绞痛作用机制】 oo 降低心肌耗氧量降低心肌耗氧量 1 1）扩血管：减轻后负荷，降低心肌耗氧量。）扩血管：减轻后负荷，降低心肌耗氧量。 2 2）心肌收缩力减弱；心率减慢：阻断心肌细胞）心肌收缩力减弱；心率减慢：阻断心肌细胞Ca2+Ca2+通道通道 ，抑制，抑制NANA释放，使心肌耗氧量降低。释放，使心肌耗氧量降低。 oo 增加缺血心肌的血流供应增加缺血心肌的血流供应 1 1）舒张冠脉血管，尤其是）舒张冠脉血管，尤其是痉挛状态痉挛状态的，增加冠脉流量；的，增加冠脉流量； 2 2）促进侧支循环。）促进侧支循环。 oo 保护心肌细胞保护心肌细胞 减轻减轻“ “Ca2+Ca2+超载超载” ”。 oo 抑制血小板黏附和聚集。抑制血小板黏附和聚集。 1 1、对变异型心绞痛最有效对变异型心绞痛最有效，也可用于稳定型和，也可用于稳定型和 不稳定型心绞痛的治疗。不稳定型心绞痛的治疗。 n n 适用于伴有哮喘和阻塞型肺疾病的心绞痛患者适用于伴有哮喘和阻塞型肺疾病的心绞痛患者 。或伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛患者。或伴有外周血管痉挛性疾病的心绞痛患者。 2 2、急性心肌梗塞有效。、急性心肌梗塞有效。 n n 钙拮抗药对急性心肌梗塞能促进侧枝循环，缩钙拮抗药对急性心肌梗塞能促进侧枝循环，缩 小梗塞面积小梗塞面积 【临床应用】 【临床应用】 oo 硝苯地平：硝苯地平：对对冠状动脉痉挛及变异型心绞痛冠状动脉痉挛及变异型心绞痛 最为有效，也可用于稳定型及不稳定型心绞最为有效，也可用于稳定型及不稳定型心绞 痛，痛，与与 - -受体阻断药合用有协同作用受体阻断药合用有协同作用。 oo 维拉帕米：维拉帕米：对变异型和稳定型心绞痛都有较对变异型和稳定型心绞痛都有较 好疗效，可好疗效，可解除冠脉痉挛，解除冠脉痉挛，但与但与 - -受体阻断受体阻断 药合用应非常慎重（抑制心脏作用强，引起药合用应非常慎重（抑制心脏作用强，引起 心衰）。心衰）。 oo 地尔硫卓：地尔硫卓：变异型心绞痛，不稳定型和稳定变异型心绞痛，不稳定型和稳定 型心绞痛都可应用，可减慢心率。型心绞痛都可应用，可减慢心率。 第四节第四节 其他抗心绞痛药其他抗心绞痛药 一些新型抗心绞痛药物： 扩血管药物： 尼可地尔：可促K通道开放，扩血管 吗多明：钙拮抗剂，扩张静脉作用强，各型适 用。 ACEI：血管保护作用，抗粥样硬化，抗血小板 聚集。适度降压也可减少发作次数。 抗血栓药物： 阿司匹林、肝素等