小儿iga肾病的诊治现状课件

小儿IgA肾病的诊治现状 前言 w 1968年，Berger首次报道了这一疾病 w 成人慢性肾衰的主要原因 w 发生率高、起病隐匿、预后不良 w 早期发现、早期治疗以防止或延缓肾功能损害 发生率 w 日本、新加坡:占原发性肾小球疾病的50 w 美国、加拿大:占原发性肾小球疾病的2%-10 w 我国:占原发性肾小球疾病的30 w 我院儿科： IgA肾病约占肾活检30% 发生率差异原因 w 环境和遗传因素 w 肾活检的指征不同 w 对肾活检的接受程度 w 尿液普查早期发现尿检异常 小儿IgA肾病的实际高发生率值得重视 发病机理 1. 含有IgA的循环免疫复合物在肾脏内的沉积 HBV感染？ 2. 血清IgA异常 3. 遗传因素 基因多态性 家族性IgA肾病 乙型肝炎病毒感染与IgA肾病的关系 w 我国是HBV感染的高发区 w IgA肾病又是我国最常见的肾小球疾病之一 w 研究HBV感染与IgA肾病的关系有着重要的现 实意义 乙型肝炎病毒感染与IgA肾病的关系 w 成人 HBV感染流行率高的地区，IgA肾病患病率也较高 IgA肾病患者HBV抗原血症发生率高于普通人群 肾组织HBsAg阳性率31%69%，沉积部位与IgA一致 伴HBV感染的IgA肾病患者肾病理损害严重，预后差 HBV自然清除或抗病毒治疗后，IgA肾病随之好转 World J Gastroenterol,2003,9:2004-2008 中华医学杂志,1999,79:417-421 Clin Med J,1989,102:159-164 乙型肝炎病毒感染与IgA肾病的关系 w 儿童 IgA肾病组血清HBV感染阳性率达31.4%，远高于普 通人群的携带率 肾组织HBV抗原阳性率高达30.6% HBcAg阳性者肾小管萎缩、间质炎症及纤维化程度 较阴性者严重 周利军,徐虹等.复旦学报(医学版)2004,31:146-148 乙型肝炎病毒感染与IgA肾病的关系 w 发病机制 目前仍不十分清楚 循环免疫复合物沉积是公认的发病机制之一 w 治疗 没有统一方案 抗病毒治疗，激素/免疫抑制剂，ACEI/ARB 发病机理 1. 含有IgA的循环免疫复合物在肾脏内的沉积 HBV感染？ 2. 血清IgA异常 3. 遗传因素 基因多态性 家族性IgA肾病 发病机理血清IgA异常 w IgA肾病患者IgA1水平显著高于正常人 w IgA1存在糖基化的异常 w IgA1分子所带净负电荷显著高于正常人 w 与肾小球系膜细胞的结合能力明显增强 JASN,2002,13:2309-2319 发病机理 1. 含有IgA的循环免疫复合物在肾脏内的沉积 HBV感染？ 2. 血清IgA异常 3. 遗传因素 基因多态性 家族性IgA肾病 发病机理基因多态性 w 胚泡激肽基因 w 血管紧张素原基因 w 白细胞介素1受体拮抗剂基因 w IL-4和-干扰素基因等 发病机理胚泡激肽基因多态性 胚泡激肽 免疫调节功能 抗炎功能 基因敲除小鼠模型表现出IgA肾病的 病理改变 Science,1997:1408-1412 发病机理胚泡激肽基因多态性 胚泡激肽基因第38位鸟嘌呤G 腺嘌呤A GG型：胚泡激肽水平正常 GA型：胚泡激肽水平基本正常 AA型：胚泡激肽水平明显降低 Am J Kid Disease,2002:36-41 发病机理胚泡激肽基因多态性 w AA基因型 IgA肾病易感基因型 肾功能不全发生率高 w 胚泡激肽基因多态性检测预测易感性和预后 Am J Kid Disease,2002:36-41; Lab Invest,2002:543-6 发病机理 1. 含有IgA的循环免疫复合物在肾脏内的沉积 HBV感染？ 2. 血清IgA异常 3. 遗传因素 基因多态性 家族性IgA肾病 家族性IgA肾病 w 70年代起认识到IgA肾病的家族聚集性 w 家族性IgA肾病定义 患者至少有另一血缘关系家庭成员经肾活检 证实为IgA肾病 w 可疑家族性IgA肾病定义 患者其他家庭成员有持续镜下血尿 w 遗传因素可能起关键作用，遗传类型尚不明确 家族性IgA肾病 w 临床表现缺乏特异性 发病年龄、血尿史、尿蛋白定量、肾脏病理 等与散发病例无差异 w ESRD比例明显高于散发病例（64% VS 8%） w 了解患者家族史，对家庭成员进行尿检 JASN,2002,13:453-460 IgA肾病动物模型的研究 w 胚泡激肽基因敲除模型 w CD89转基因小鼠模型 w 仙台病毒感染模型等 临床表现 w 年龄: 任何年龄 w 性别: 男女比例 2-3:1 w 典型病例发病前1-3天有呼吸道或胃肠道感染 w 血尿: 发作性肉眼血尿，镜下血尿 w 全身症状: 发热、乏力、腰部酸痛、腹痛等 临床表现分型 1.孤立性血尿型（包括肉眼血尿和镜下血尿型） 2.孤立性蛋白尿型 3.血尿和蛋白尿型 4.急性肾炎型 5.肾病综合征型 6.急进性肾炎型 7.慢性肾炎型 病理改变 w 光镜检查：典型改变为系膜细胞增生和系膜 基质增加，严重病例可有肾小球 硬化和新月体形成 w 电镜检查：典型改变为系膜区电子致密物沉积 w 免疫荧光检查：单纯IgA或IgA为主的免疫球 蛋白在肾小球系膜区的沉积 系膜增生，PASM 新月体，PAS IgA团块状沉积于系膜区 电子致密物大块丘状沉积于系膜区 病理1982年WHO病理分级 w I级轻微病变 w II级不严重变化 w III级局灶节段肾小球肾炎 w IV级弥漫性系膜增生性肾小球肾炎 w V级弥漫硬化性肾小球肾炎 轻微病变，PASM 硬化型，Masson 病理Lee氏分级系统 分级肾小球改变小管间质改变 I绝大多数正常，偶尔轻度系膜增宽，伴/ 不伴细胞增生 无 II肾小球局灶系膜增殖和硬化(45% 类似IV级病变，但更严 重 病理Hass分级系统 分级肾小球改变小管间质改变 I(轻微 病变） 肾小球仅有轻度系膜细胞增加，无节段 硬化和新月体 无病变 II(FSG S样病 变） 肾小球显现类似特发性FSGS样改变， 伴肾小球系膜细胞轻度增加，无新月体 无病变 III(局 灶增殖 性) 50%左右肾小球细胞增生，可见新月体无病变 IV(弥 漫增殖 性) 50%肾小球细胞增殖，可见新月体皮质小管40%的小管 萎缩或小管数减少 病理Katafuchi半定量积分法 w 肾小球积分（12分） 系膜增生04分 节段损害如新月体、节段硬化和球囊粘连04分 球性硬化04分 w 肾小管间质积分（9分） 间质炎症细胞浸润03分 间质纤维化03分 肾小管萎缩03分 w 血管积分（6分） 管壁增厚03分 玻璃样变性03分 病理 w Memphis肾活检积分系统 系膜细胞增殖 系膜基质增加 肾小球硬化 新月体 小管间质病变 血管病变 免疫复合物的沉积等 分型系统 w 希望诞生一个集临床、病理、组织化学、细 胞化学及基因分型等为一体的新分型系统 诊断与鉴别诊断 w 诊断:肾活检免疫荧光检查肾小球系膜区 有以IgA为主的免疫球蛋白的沉积 w 鉴别诊断:薄基底膜肾病 紫癜性肾炎 狼疮性肾炎 慢性酒精性肝病等 IgA肾病与薄基底膜肾病 w 均可以血尿为主要临床表现 w IgA肾病 多见于男性 肉眼血尿发生率高 蛋白尿较严重 肾功能不全发生率高 IgA肾病与薄基底膜肾病 w IgA肾病可合并GBM弥漫变薄 w IgA肾病伴GBM弥漫变薄者 病理改变较轻 预后良好 肾功能不全发生率较GBM正常的IgA肾病低 预后 w 成人肾活检确诊后20年约2040患 者发展为慢性肾功能不全 Clin Exp Nephrol,2003,7:93-97 w 儿童肾活检确诊后5年、10年和15年分 别有5、6和11%患者发展为慢性肾 功能不全 Pediatr Nephrol,2001,16:446 影响预后的临床指标 w 儿童中起病年龄轻者预后较好 w 有肉眼血尿者预后较好 w 肾活检时大量蛋白尿者预后差 w 高血压者预后差 Lancet,1999,353:860-862 影响预后的病理指标 w 以下组织学改变提示预后差 弥漫系膜增生 肾小球硬化比例高 新月体或球囊粘连 中、重度小管间质病变 上皮下电子致密物沉积 电镜下肾小球基膜溶解 Am J Kidney Dis,2000,35:13-20 影响预后的其它指标 w 基因多态性 血管紧张素原基因TC型/CC型者 蛋白尿更严重，高血压和CRF发生率更高 Pediatr Nephrol,2001:350-355; Kidney Int,2002:980-985 IL1受体拮抗剂基因IL1RN*2等位基因 蛋白尿更严重，系膜细胞增生更明显 Kidney Int,2002:1079-85; Nephron,2002:744-6 我院56例儿童IgA肾病预后的影响因素分析 w 诊断时24h尿蛋白定量 w 肾活检肾小球积分 w 肾活检球性硬化积分 w 疗程的长短 吴滢,徐虹等.临床儿科杂志,2006,24:43-45 治疗 w 治疗方案存在争议 w 仍缺乏确切、有效的治疗推荐方案 w 治疗方案的选择根据临床表现和 肾活检病理改变 w 治疗重点减少蛋白尿，控制高血压， 延缓肾功能不全进展 一般治疗 避免劳累 避免上呼吸道感染 避免使用肾毒性药物 控制高血压等 主要治疗手段 糖皮质激素伴或不伴其它免疫抑制剂 ACEI和ARB 扁桃体摘除 鱼油和VitE 抗血小板粘附剂和抗凝剂 血浆置换 其它治疗如中医中药治疗等 激素和免疫抑制剂治疗 w 仍存在争议 w 缺乏较多的RCT研究 w 适应症？ w 疗程？ 小儿弥漫增生型IgA肾病治疗RCT研究 w 治疗组（n=40） 强的松 硫唑嘌呤肝素/华法令潘生丁 w 对照组（n=38) 肝素/华法令潘生丁 w 疗程2年 J Am Soc Nephrol 1999;10:101-109 小儿弥漫增生型IgA肾病治疗RCT研究 尿蛋白 血IgA 肾小球 系膜区 研究结束 浓 度 硬化数 IgA沉积 时 CRF 治疗组 下降 下降 无改变 减少 0 对照组 无变化 无变化 增加 无改变 1例 P0.5g/m2/d，肾功能正常， 肾活检提示中重度系膜增生型，随访2年 w 治疗组（n=12） 强的松龙 Mizoribine潘生丁依那普利 w 对照组（n=18) 强的松龙 环磷酰胺潘生丁 w 治疗组蛋白尿较对照组明显减少，但两组肾 功能改变无差别 Clin Exp Nephrol,2003,7:270-274 扁桃体摘除 w 效果各家报告不一 w 多数学者认为清除病灶对疾病有利 鱼油治疗 w 鱼油 抑制系膜细胞活化与增殖 改善肾小球组织病理损伤 除胃肠道反应外无明显副作用 未发现对凝血系统或血脂水平有显著影响 成人IgA肾病鱼油治疗RCT w 所有病人蛋白尿1g/d，肌酐50% ESRD 治疗组3/55(5%)6/55(10%) 对照组14/51(27%) P=0.002 20/51(40%) P=0.006 小儿IgA肾病VitE治疗RCT w 治疗组（n=28）：单用VitE口服，疗程2年 30kg 400IU Bid w 对照组（n=27）：无特殊治疗 w 治疗前两组在蛋白尿、高血压、肾功能、肾 组织学改变等方面无明显差别 Pediatr Nephrol,2003,18:1015-1019 小儿IgA肾病VitE治疗RCT GFR (ml/min/1.73m2) 尿蛋白/肌酐 (mg/mg) 治疗组127 500.24 0.38 对照组112 31 P=0.09 0.61 1.37 P1g/d：激素，ACEI，扁桃体切除 w 蛋白尿2g/d：可考虑加用MMF治疗 病例一 w 张XX，男，16岁 w 学校尿筛查发现尿蛋白+ w 肾活检 16个小球，5个完全硬化，1个接近 硬化，余小球系膜细胞中度节段性增生 伴基质增多，小管有小灶萎缩，间质中 等量炎症细胞浸润伴小灶性纤维化， IgA+，C3+ 病例一 w 治疗 激素+MMF+低分子肝素+潘生丁+ACEI w 随访3年余，肾功能正常，激素和MMF减 量中出现尿蛋白反复 病例二 w 伍X，男，10岁 w 以急进性肾炎起病 w 肾活检 18个小球，系膜细胞重度弥漫性增 生伴基质大量增多，4个小球有细胞性 新月体形成，小管有细胞管型，间质炎 症细胞浸润，IgA+，Fb+ 病例二 w 治疗 M