格林巴利综合征研究进展课件

格林-巴利综合征(Guillain-Barr syndrome， GBS)由Guillain、Barr二氏及第三作者Strohl在 1916年首先描述。数十年来，国内外学者对这种原 因不明的综合征做了大量的病因学、病理学研究， 现认为 是由体液免疫和细胞免疫共同介导的神经系 统自身免疫性疾病。本病在我国一些地区较常见。 随着研究手段的不断发展与完善，对本病的发病机 制的研究有了较大进展，主要有以下方面。 GBS发病机制研究进展 GBS的亚型 GBS即急性感染性多发性神经根神经病， 经 典型者也称作急性炎性脱髓鞘性多发性神经病 (Acute Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy， AIDP)， 其病理特点为周围神经血管周围淋巴细 胞、巨噬细胞炎性浸润，伴节段性脱髓鞘。 近十年来，一些神经病学家又发现，部分临床诊断 为GBS的患者其电生理和病理学改变与经典型GBS ( 即 AIDP)有显著不同。这部分患者的病理改变主要表现为前 根和周围运动神经原发性轴索变性，少见节段性脱髓鞘 和炎性细胞浸润，后根和感觉神经正常。电镜下，髓鞘 结构基本完整，巨噬细胞进入相对完整的髓鞘而直接包 绕、破坏轴索。电生理方面的表现不是AIDP型表现的运 动、感觉神经传导 速度减慢,末端潜伏期延长，F波延长 或消失，而是运动神经传导 速度正常或仅轻度减慢，感 觉神经传导 速度及波幅正常，但运动诱发 波幅明显降低 ，提示轴索的数目减少。 据此，国内李春岩教授与国际著名神经病学 专家Mckhann、Asbury等联合提出了急性运动轴 索型神经病 ( Acute motor axonal neuropathy ，AMAN)。日本、印度、墨西哥、欧洲和北美均 有类似报道。也有学者报告急性运动感觉性轴索 型 GBS ( Acute Motor-Sensory Axonal Neuropathy, AMSAN )。 Miller-Fisher综合征也 被认为是GBS的一个亚型，其主要表现眼外肌麻 痹、共济失调和腱反射丧失三联征，伴有脑脊液 蛋白细胞分离现象，可伴有肢体肌力轻度减弱。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *6 前驱感染与GBS发病 在GBS病例回顾中可以发现，大约有1/3 到半数的患者发病前的一段时间内有前驱消 化系统感染症状，如腹痛、腹泻等，有约另 1/3患者有上感发热、周身不适的表现。因而 早就认为GBS发病与感染有关。近年来国内 外均有报告发现空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni，Cj)感染在GBS患者中占有相当的比例 ，国内外学者报告的GBS患者中，有Cj感染 证据者在1591%。认为本病有相当部分病 例与Cj感染有密切关系。 Cj为革兰氏阴性菌，归于弯曲菌属，适于在微 氧环境生长。Cj与其它革兰氏阴性致病菌相似，其 菌体表面含有内毒素，化学结构是脂多糖。有人用 特殊方法研究了脂多糖的结构，发现在能够引起 GBS的几种Cj亚型中，其所含脂多糖成分具有与人 神经细胞膜上一种与神经功能密切相关的糖脂 神经节苷脂相同的抗原决定蔟。据此推测，由于这 种交叉抗原性，人的免疫系统产生的抗体极易攻击 自身的外周神经而致病。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *9 不同亚型GBS的免疫病理 国外学者应用免疫组织化学技术证实 ，早期 AMAN病变中IgG和补体活性产物C3d沉积在运 动神经轴膜上，最集中的部位是郎飞结区轴膜 ，而髓鞘内外板均无免疫物质的沉积。补体活 化产物可作为趋化剂吸引巨噬细胞至郎飞结区 。在许多运动神经纤维结 区有巨噬细胞聚集并 穿过雪旺细胞的基底膜，包围结区轴索。继之 通过结区进入结间体髓鞘腔内轴索周围间隙， 包绕、破坏轴索。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *10 对早期AIDP(发病后39天内死亡)尸检标本 的观察发现由抗体介导的补体活性产物C3d及 其终末复合物C5b-9在有髓神经纤维 雪旺细胞 的表面及髓鞘外板层沉积，引起髓鞘空泡样变 性。随后淋巴细胞、巨噬细胞浸润，巨噬细胞 伸出指状突起从髓鞘外板层撕剥吞噬髓鞘，使 轴索裸露，重时继发轴 索损害。 由此推测在AMAN型和AIDP 型GBS中，免疫攻击的靶抗原可 能不同，因而造成损伤 的部位不 同。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *12 GBS发病的宿主因素 在临床和实验研究中，我们观察到这样 一个 事实，同一Cj菌株感染宿主后(例如都出 现腹泻)并不都出现神经系统损害。这说明 宿主对病原体入侵所产生的免疫反应可能存 在个体差异。 HLA即人类的主要组织相容性抗原，在 抗原识别、提呈，免疫应答与调控，破坏外 来抗原靶细胞等方面具重要作用。 HLA的遗传区即人类的主要组织相容性 复合体(major histocompatibility complex, MHC)，位于第 6 对染色体短臂，包含大约4 百万个碱基，迄今已检出80多个座位，而一 个座位上又可有多个等位基因，已发现的等 位基因总数已达 494 个， 新的基因还在不 断发现。 因此，HLA是人类基因组中目前所 知的最复杂、最具多态性的复等位基因遗传 系统。 1973年发现强直性脊柱炎与HLA-B27高度关联， 使得HLA成为第一个被发现与疾病发生有明确关系的遗 传系统，受到医学界极大关注。目前，已发现70多种疾 病与HLA多态性相关联，其中大多数是自身免疫病。 GBS发病与HLA分型的关系目前还没有明确定论，已有 零散的研究报告。但由于HLA在不同种族甚至不同地理 区域其分布不同以及分型复杂等原因，研究的结果亦有 较大差别。这也是目前的前沿课题之一。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *16 GBS的诊断与鉴别诊断 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *17 GBS的诊断标准 一般临床上诊断本病可根据： v病前14周有感染史； v急性或亚急性起病； v四肢对称性弛缓性瘫痪，可有颅神经损害， 可有末梢型感觉障碍； v常有脑脊液蛋白细胞分离现象； v神经传导速度异常，包括F波潜伏期延长， 正 中神经、尺神经、腓神经等肢体神经的 传导速度减慢。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *18 1990年美国国立卫生研究院组织以Asbury为首 的委员会修订了GBS的诊断标准，科学性较强。 l肯定诊断要点 l强力支持诊断要点 l应对诊断提出疑问的要点 l否定GBS诊断的要点 GBS与其他疾病的鉴别 周期性麻痹：亦称周期性瘫痪，其发 病机制为钾代谢与分布异常。临床以肢体 对称性弛缓性瘫痪为主要表现，腱反射多 减弱或消失，少数严重病例可出现呼吸肌 麻痹。没有颅神经损害和感觉障碍，脑脊 液正常。病前常有过饱、饮酒、劳累史。 如果以往有过发作史则更易想到本病。国 内几乎仅见低钾型，发作时血钾降低，心 电图亦有低钾性改变。 多发性肌炎：合并皮肤损害时称皮肌炎。部 分患者不表现常见的肌肉疼痛、压痛，而以肌肉 无力为突出表现，可为对称性，多以近端肌无力 为著。少数严重病例可有呼吸肌麻痹。脑脊液正 常。如合并皮肤损害或肌肉握痛、压痛，较易鉴 别。鉴别困难时可行肌电图检查，可表现为肌源 性异常或肌源性/神经源性混合异常。肌肉活检 可见病理改变主要是肌纤维的变性、坏死和再生 ，伴有肌肉间质淋巴细胞为主的炎细胞浸润。 重症肌无力全身型：可表现四肢对称性 无力，呈弛缓性瘫痪。但一般起病较慢，症 状有晨轻暮重的波动特点，疲劳试验和新斯 的明试验阳性。电生理检查，重复电刺激可 见运动诱发电位波幅衰减超过10%。血清抗乙 酰胆碱受体抗体测定多为阳性。 急性脊髓炎：高位脊髓炎可有四肢瘫 痪，早期为脊髓休克期，肌张力低，呈弛 缓性。但同时伴有水平面型深浅感觉丧失 和大、小便功能障碍。脊髓休克期过后肢 体肌张力升高，腱反射亢进，病理反射阳 性。鉴别不难。 其他需鉴别疾病有脊髓 灰质炎、肉毒中毒、血卟啉 病及农药中毒等。 经典型GBS(AIDP) 与 AMAN亚型的鉴别 由于AIDP和AMAN在临床表现方面相似或相 同，仅以临床表现难于区分，而病理学检查又 难于成为常规，依靠电生理学结果进行分型就 成了临床较易接受的方法。目前电生理学分型 标准尚不统一。1997年 Cornblath 依据AIDP 和AMAN尸检资料与生前电诊断资料的对比，参 考以往其他专家的有关诊断标准提出了如下区 分两型GBS的电诊断标准。 上述标准尚不能将所有GBS患 者划入两型，部分GBS患者的电生 理表现介于两型之间。 GBS治疗研究进展 对GBS的治疗近来也有认识上的改 变。国外倾向于摒弃糖皮质激素疗法而 改用血浆交换和 / 或大剂量人血免疫球 蛋白静脉注射疗法。 血浆交换疗法(plasma exchange , PE) 又称血浆清除疗法(plasmapheresis)， 即用正常人血浆制品或晶体溶液置换患者 异常血浆，或用选择性血浆分离法清除患 者血浆中致病物质，把正常成分回输给患 者。 本疗法的治疗机制可能包括去除 致病的抗体、循环中的免疫复合物和 毒素，缓解疾病的严重状态；使单核- 巨噬系统功能恢复正常；使患者血中 数目和功能异常降低的抑制性T细胞恢 复正常而获得疗效。 本法仅仅适用于病情严严重的 GBS及 慢性复发发性脱髓鞘神经经病，在疾病早期 尤在发发病 2周内应应用效果较较明显显。血浆浆 交换换量成人一般为为3050mlkg-1次-1 ，隔日一次，一疗疗程35次。 缺点是需特殊设备 及专业 人员 操作，费用高。副作用可有枸橼酸 中毒、低蛋白血症、过敏、高凝状 态及低血容量、低血压、心动过缓 等。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 *35 免疫球蛋白静脉注射疗法(IVIG) IVIG疗法的可能机制是，对自然杀伤细 胞的非特异性作用，诱导非特异性抑制性淋 巴细胞的活性增高；FC段受体的阻滞