非小细胞肺癌化疗热点问题ppt课件

安徽医科大学第一附属医院 顾康生 非小细胞肺癌化疗热点问题 内容 l辅助化疗的热点 l晚期病人的化疗热点 辅助化疗 问题：IB期非小细胞肺癌需要辅助化疗？ International Adjuvant Lung Cancer Trial （ IALT） l 随机化，148个研究中心，33个国家，1867患者 进入研究，分术后观察组和辅助化疗组。 l 入组病人分期分布： IIII，I期 36%， II期 25%， III 期 39% 。 l 化疗方案：含铂联合方案。 l 观察指标：OS。 International Adjuvant Lung Cancer Trial （IALT） 组别 5y OSR P 化疗组 44.5% 4cm的患者获益。 小结 l IB期患者术后辅助化疗可能会带来生存获益，但 获益率很低，且限定于某些亚型。 l 长期随访显示生存获益随时间的延长而进一步减 少，可能是辅助化疗的毒副作用增加了患者的死 亡率。 l 根据药物经济学和临床获益率分析，IB期患者术 后辅助化疗的意义并不大。 l 目前对IB期患者术后辅助化疗可能存在过度治疗 问题。 晚期病人的化疗 问题：晚期NSCLC化疗疗效与生存相关？ 晚期病人的化疗 入组人数 缓解率 MST 1年生存率 2年生存率 SWOG 9509 诺维本/顺铂 202 28% 8.1月 36% 16% 泰素/卡铂 206 25% 8.6月 38% 15% ECOG 1594 泰素/顺铂 303 21% 7.8月 31% 10% 健择/顺铂 301 22% 8.1月 36% 13% 泰索帝/顺铂 304 17% 7.4月 31% 11% 泰素/卡铂 299 17% 8.2月 35% 11% TAX 326 泰索帝/顺铂 408 32% 11.3月 46% 21% 泰索帝/卡铂 406 24% 9.1月 38% 18% 诺维本/顺铂 404 25% 10.1月 41% 14% 晚期病人的化疗 晚期病人的化疗 l小结 晚期病人一线化疗的反应率与生存之间存在相 关，有反应者（包括）可有生存受益，所以 选择一线化疗方案时应充分考虑治疗的有效性。 晚期病人的化疗 问题：肿瘤组织类型与化疗方案的选择相 关？ 晚期病人的化疗 l结论： 非鳞癌组AP方案对患者生存的改善优于鳞癌 组，提示该联合方案对NSCLC有组织类型的选择 性，而GP方案无此作用。 研究设计设计 多中心、双盲、安慰剂对剂对 照期临临床研究 28 B/期 NSCLC患者 ECOG PS 0-1 既往接受4周 期含铂诱导铂诱导 化 疗疗未进进展 2:1比例 随机化 力比泰力比泰500 mg/m500 mg/m 2 2 (d1,q21d) + (d1,q21d) + BSC*BSC* N=441N=441 安慰剂安慰剂 (d1, q21d)(d1, q21d)+ BSC+ BSC N=222N=222 *BSC: 所有患者均接受VB12、叶酸和地塞米松 ASCO 2009 Belani et al. JMEN研究，维持治疗 首要终终点： l PFS 次要终终点： OS 客观观反应应率(CR+PR) 疾病控制率(CR+PR+SD) 安全性和毒性反应应 29 ASCO 2009 Belani et al., Abstract # CRA8000 研究终终点 30 研究结结果不同组织组织 学类类型的PFS 力比泰维维持治疗对疗对 非鳞鳞癌患者的PFS改善更显显著 研究结果不同组织学类型的OS 31 力比泰维持治疗对非鳞癌患者的OS改善更显著 健择紫杉醇 健择卡铂 紫杉醇卡铂 随 机 分 组 样本数 1135例 IIIB / IV期 的病人 主要研究终点：生存期 J. Treat et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008 Vol 3 No. 11, Supplement 4 NSCLC的病理分型与健择和紫杉醇 的疗效 202例鳞癌；555例腺癌；45例大细胞癌；333例其他 主要研究终点：生存期 J. Treat et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008 Vol 3 No. 11, Supplement 4 NSCLC的病理分型与健择和紫杉醇 的疗效 202例鳞癌；555例腺癌；45例大细胞癌；333例其他 腺癌鳞癌p值 缓解率（ ORR)28%35%0.04 mTTP(月)4.95NS mOS(月)8.79.5NS 小 结 健择和紫杉醇对于NSCLC患者的病理类型没 有选择性，而力比泰对非鳞癌组织类型有效性 和改善生存的优势更明显,有组织类型选择性。 晚期病人的化疗 问题：晚期NSCLC一线方案如何选择？ 晚期病人的化疗 l晚期NSCLC一线方案的选择依据 1。疗效。 2。安全性和使用方便性。 3。经济费用。 晚期病人的化疗 l疗效 1.有效性：三代含铂方案有效率相当。 2.生存期和1年生存率相似。 l安全性：各有不同 1.NP骨髓毒性和脱发显著。 2.GP骨髓毒性显著但无脱发。 3.TP脱发和累积神经毒性明显。 晚期病人的化疗 l使用方便性 卡铂使用方便性优于顺铂，但疗效和生存优势以 顺铂为佳。 l经济费用 就国产药物比较，每疗程以NP和TP方案费用低于 GP，而进口药比较NP 费用低于TP和GP。 晚期病人的化疗 l小结 晚期NSCLC一线方案的选择主要依据疗效、安全 性和使用方便性及经济费用做出选择。 晚期病人的化疗 问题：如何改善晚期NSCLC的生存？ 晚期病人的化疗 治疗方案 1年生存率 1年生存期 支持治疗 10% 4m 二代含铂 2025% 68m 三代含铂 3040% 910m _ 晚期病人的化疗 治疗方案 1年生存率 1年生存期 支持治疗 10% 4m 二代含铂 2025% 68m 三代含铂 3040% 910m 化疗与晚期NSCLC生存 结论：化疗在改善晚期NSCLC的生存已达平台期 E4599研究: 晚期非鳞癌的非小细胞肺癌用紫杉醇加卡铂伴或不伴用贝 伐单抗的/期随机研究 研究目标： 比较PC方案的基础上加用贝伐单抗是否能提高初 治的非鳞癌NSCLC患者的OS，其次包括RR、 TTP和耐受性。 结果 组别 RR PFS MOS PC+B 27% 6.4 12.5 PC 10% 4.5 10.2 P值 0.0001 0.0001 =0.0075 结论： 初治的非鳞癌的NSCLC患者中，PCB方案较PC方案 有明显的生存优势。 C225联合化疗一线治疗晚期NSCLC FLEX研究设计 FLEX研究结果 FLEX研究结论 l 化疗联合C225可延长晚期NSCLC OS期。 l 最新FLEX研究的分层数据,显示皮疹是西妥昔单抗 的疗效预测因子,有早发皮疹者接受西妥昔单抗+化 疗,其OS期可达15月。 恩度联合TC方案治疗化疗获益NSCLC 随 机、双盲、对照、多中心临床试验初步疗 效评价与安全性研究 上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠等 研究设计 试验组：TC方案恩度 对照组：TC方案安慰剂 21天为1周期 TC方案1周期 疗效达SD以上(含SD) 随机分组 试验组3周期 对照组3周期 d1-14 临床设计 全国 10个中心。 随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验 初治 试验组：对照组=1：1 T C 化 疗 达 稳 定 疗 效 每三周重复X4疗程 4次化疗稳定者推荐继续恩度治疗 NSCLC 初治 126例 PS 0-2 B 期 d1 CDDP 75mg/m2 第8-21天 TAX 175mg/m2 恩度 7.5mg/m2+NS 250ml IV gtt d1 CDDP 75mg/m2 第8-21天 TAX 175mg/m2 安慰剂(NS 3.5ml)+ NS 250ml IV gtt 恩度二个双盲临床研究的比较 NPEndostarNP+PlaceboP CR+ PR(%)CR+ PR(%) 35.435.419.519.50.00030.0003 First lineFirst line40.040.023.923.90.0030.003 2nd line2nd line23.90.030.03 (n=61)(n=61)(n=55)(n=56) P=0.0778P=0.1074 晚期病人的化疗 问题：如何进行个体化化疗？ 肿瘤生物标记物检测 lERCC1 lTubulin lUGT1 lRRM1 晚期病人的化疗 l ERCC1:错配切除修复蛋白-1 l 研究显示： l ERCC1第118位密码子的多态性可影响患者的生 存率和疗效；尤其是预测以顺铂为基础的疗效。 l ERCC1mRNA的表达与疗效呈负相关。 l ERCC1蛋白表达与无病生存期呈负相关。 晚期病人的化疗 l Tubulin：微管蛋白 l 研究显示： Tubulin基因突变和表达的改变可影响对紫 杉类药物的疗效；突变或表达者，对紫杉类化疗 疗效较差。 晚期病人的化疗 l UGT1：UDP-葡萄糖醛基转移酶 l 研究表明： UGT1参与伊立替康的代谢，其基因多态性与 NSCLC对伊立替康化疗疗效相关。 晚期病人的化疗 l RRM1:核苷酸还原酶 l 研究表明： RRM在DNA合成和修复中发挥重要作用， RRM1mRNA的表达与GP方案化疗疗效相关， 表达低，对G疗效好。 晚期病人的化疗 问题：晚期NSCLC维持治疗有意义吗？ DDP / Taxol DDP / GEM DDP / TXT CBP / Taxol 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 051015202530 Months Survival % Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98. NSCLC一线化疗：不同方案的疗效 NSCLC一线化疗的疗程 ASCO NSCLC治疗指南更新 2004年JCO 晚期病人的化疗 对于NSCLC 一线化疗4-6个周期后达到疾病控制（ CR+PR+SD）的患者，如果PS较好，能否通过 继续化疗而获得巩固疗效，延长无进展时间的结 果值得研究。 长春瑞滨用于维持治疗 n仅一项大规模III期研究（Westeel V. et al, J Natl Cancer Inst 2005;97:499 506） n该入选期甚长: 1993年7月1日至2000年1月31日 n使用的一线方案为MIC方案：MMC 6mg/m2 d1, IFO 1.5g/m2 d1-d3, CDDP 30mg/m2 d1, q4w，非目前标准 的含铂两药联合方案 n维持治疗期毒性明显（血液毒性、感染等） n维持治疗未能延长OS和PFS 长春瑞滨不适于维持治疗 紫杉醇用于维持治疗：研究设计 主要终点： 缓解率 PFS 一线化疗的三种方案 组 1, 紫杉醇 100 mg/m2 d1,8,15, 卡铂 AUC 6 d1 q4w 4周期 组 2, 紫杉醇 100 mg/m2 d1,8,15, 卡铂 AUC 2 d1 q4w 4周期 组 3, 紫杉醇 150 mg/m2 d1 (第一周期), 100 mg/m2 d1 (第二周期), 卡铂 AUC 2 d1,8,15,22,29,36, q8w 2周期 n390n130(33.3%) 紫杉醇 70mg/m2 d1,8,15 q4w 观察 NSCLC患者 nIIIB 或IV期 n一线4周期 紫杉醇卡铂 n能耐受继续化疗 CR+PR+SD 1:1 J Clin Oncol 2003:21:2933-2939. 安全性: 在维持治疗阶段, 86%紫杉醇组病人报告 至少1次不良事件，45%报告至少一次3或4级。 Fig. Patient survival by Kaplan-Meier method during maintenance phase 小结: 维持化疗期的分析提示，Paclitaxel单药维持与BSC相比, 在临床疗效指标上的优势没有得出统计学显著性，而3,4级毒副作 用相应明显增加，不适合维持治疗。 Belani CP, et al. J Clin Oncol 2003;21:29332939. p=0.124 P=0.243 紫杉醇用于维持治疗：结果 吉西他滨用于维持治疗：研究设计 CRPRSD 吉西他滨 1250mg/m2 d1,8 q3w 直至进展 最佳支持治 疗（不包括 放疗） NSCLC患者 nIIIB 或IV期 n一线4周期 吉西他滨顺铂 n能耐受继续化疗 2 :1 主要终点：TTP Lung Cancer. 2006;52(2):155-63 疾病进展时间维持治疗阶段 GEM组TTP为3.6个月 BSC组TTP为2.0个月 健择单药显著延长了维持治疗阶段的TTP P0.001 Brodowicz T. et al, Lung Cancer (2006) 52, 155163 吉西他滨用于维持治疗：TTP 培美曲噻 JMEN 研究 研究设计：随机双盲研究 主要终点：OS 次要终点：PFS, RR , 安全性 研究入组已完成 培美曲噻 500mg/m2 +BSC 安慰剂+BSC IIIB/IV期NSCLC , 含铂两药联合化疗 4周期 (n=660) CR,PR,SD ClinicalT 登记号:NCT00102804 培美曲噻 JMEN 研究结果 PEM PLAC P值 PFS(m) 4.4 1.970.00001 OS(m) 13.01 10.18=0.06 培美曲噻 JMEN 研究结果 PEM PLAC P值 Squamous PFS(m) 2.43 2.50=0.896 Squamous OS(m) 9.6 11.9=0.231 Non-Squamous PFS(m) 4.37 1.840.00001 Non-Squamous OS(m) 14.4 9.4=0.005 化疗药物用于NSCLC维持治疗小结 l疗效 .吉西他滨和培美曲噻可以延缓肿瘤进展。 .培美曲噻在维持治疗已显示延长腺癌总生存期。 l安全性 化疗药物用于维持治疗毒性不容忽视，尤以血液 学毒性为主。 维持治疗的思考 选择性维持是维持治疗最重要的理念 l 患者的PS状况 l 一线用药情况 l 肿