肾小球疾病的免疫治疗新进展ppt课件

肾小球疾病免疫治疗新进展 2011-KDIGO指南解读 Kidney Disease Improving Global Outcomes 改善全球肾脏疾病预后 KDIGO 现任主席（由上至下）： Kai-Uwe Eckardt, MD Garabed Eknoyan, MD Norbert Lameire, MD As a Global Leader: 已颁布KDIGO国际指南 2011年 肾小球性肾炎指南 KDIGO指南推荐等级50(6):2047-53. Presented by Gabriel Contreras. University of Miami. USA 针对70例LN患者为期30年的回顾性研究 肌酐未翻倍的可能性(%) p=0.00001 时间(年) 无肾病及蛋白尿复发 肾病复发 49* 4# 27*5* 10#21# *无肾病及蛋白尿复发患者数；# 肾病复发患者数 狼疮性肾炎 MMF用于狼疮性肾炎诱导治疗 疗效与环磷酰胺相当，感染发生率更低 Presented by Gabriel Contreras. University of Miami, USA 狼疮性肾炎MMF Chan TM et al. N Engl J Med. 2000 Oct 19;343(16):1156-62. Weixin H, et al. ChinMed J 2002; 115:705-9. Ong LM et al, Nephrology (Carlton). 2005 Oct;10(5):504-10. Ginzler E, et al. N Engl J Med. 2005 Nov 24;353(21):2219-28. Sinclair A et al. Lupus. 2007;16(12):972-80. MMF用于LN维持治疗，疗效与硫唑嘌呤相当， 优于环磷酰胺，感染发生率更低 Presented by Gabriel Contreras. University of Miami. USA Contreras G et al. N Engl J Med. 2004 Mar 4;350(10):971-80. Sinclair A et al. Lupus. 2007;16(12):972-80. 狼疮性肾炎MMF 利妥昔单抗-抗CD20单克隆抗体 FDA已批准RTX用于： n CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤 n 类风湿关节炎 RTX已应用于： n 肾小球疾病的非对照研究 n SLE和LN的(非)随机对照研究 狼疮性肾炎RTX Presented by Gerald B Columbia University. USA 凋亡 CD20 MAC 细胞裂解 CD20 补体依赖性细胞毒作用 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 补体激活(C1qC1rC1s) 抗CD20抗体 细胞裂解 巨噬细胞， 单核细胞或 自然杀伤细胞 FcRI, FcRII, FcRIII B细胞 RTX单药治疗系统性红斑狼疮总有效率为71% Presented by Gerald B Columbia University. USA Arthritis Rheum. 2010 Aug;62(8):2458-66. 136例SLE患者RTX治疗63个月时的疗效结果 71 7274 88 0 20 40 60 80 100 有效率 % 总体 关节 皮肤 肾脏 血液 70 狼疮性肾炎RTX 52周肾脏反应 LUNAR研究：MMF+RTX vs. MMF 对LN疗效无差异 nLUNAR研究是评估RTX对LN疗效的最大的随机、安慰剂对照临床研究 n52周研究终点无统计学差异，尽管RTX组获得反应的患者数更多(57% vs. 46%) n两组不良反应和严重不良反应事件发生率相似 Presented by Gerald B.Appel. Columbia University. USA 平均MMF剂量：安慰剂组，2.40.62g；RTX组，2.70.41g MMF+安慰剂(n=72)MMF+RTX(n=72)80 30.6 26.4 15.3 30.6 54.1 43.0 0 20 40 60 患者比例(%) PRCRNR 狼疮性肾炎RTX 小 结 狼疮性肾炎能否缓解，以及是否复发严重影响患者长期存活率。 MMF用于狼疮性肾炎诱导治疗疗效与环磷酰胺相当，感染发生率更 低； 用于维持治疗，疗效与硫唑嘌呤相当，但优于环磷酰胺，感 染发生率更低；但仍需要大型RCT研究加以验证。 RTX单药治疗复发或难治性狼疮性肾炎，总有效率为60%-70%。 LUNAR研究显示，MMF联合RTX vs. MMF联合安慰剂对狼疮性肾炎 疗效无差异 狼疮性肾炎 肾小球疾病与免疫抑制剂 狼疮性肾炎(LN)与免疫抑制剂 膜性肾病(MN)与免疫抑制剂 - 吗替麦考酚酯(MMF) - 利妥昔单抗(RTX) - 吗替麦考酚酯 - 利妥昔单抗 - 他克莫司(TAC)序贯利妥昔单抗 膜性肾病的治疗原则 膜性肾病 Presented by Daniel Cattran *降低风险措施 *考虑药物风险 ACTH：促肾上腺皮质激素 重度蛋白尿 8g/天， RFT 中度蛋白尿 41g/d时，推荐长期使用ACEi或ARB治疗 (1B) 当蛋白尿为0.5-1g/d时，建议ACEi或ARB治疗(儿童：0.5-1g/d/1.73m2) (2D) 若可耐受，建议ACEi或ARB逐渐加量，直至尿蛋白1g/d者，血压达标值应为50mL/min患者接受6个月的激素治疗 (2B) IgA肾病KDIGO指南推荐意见 不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且 肾功能迅速恶化 (2D) 不建议GFR20%)现象，建议对CNI血 药浓度进行监测(未分级) Presented by Vivekanand Jha Postgraduate Medical Institute. INDIA 膜性肾病KDIGO指南推荐意见 对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病 建议对烷化剂初始治疗抵抗者使用CNI类药物(2C)， 建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物(2C) 建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案(2D)； 如果初始治疗使用激素-烷化剂(6个月方案)，建议复发时该方案仅 重复使用1次(2B) Presented by Vivekanand Jha Postgraduate Medical Institute. INDIA 膜性肾病KDIGO指南推荐意见 KDIGO指南-肾小球肾炎 讨论版 IgA肾病（IgAN） 膜性肾病 （MN） 微小病变肾病 （MCD ） 局灶节段肾小球硬化 ( FSGS ) 狼疮性肾炎 ( LN ) 微小病变肾病 推荐激素用于肾病综合征的初始治疗 (1C)，建议剂量为1mg/kg/d(最 大剂量80mg)或隔日2mg/kg(最大剂量120mg) (2C) 建议高剂量激素维持治疗；如获得CR，则治疗不少于4周； 如未获得CR，治疗不超过16周 (2C) 建议获得CR后，逐步撤除激素并至少持续24周 (2D) 建议对高剂量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI类药物 (2D) 建议对非反复复发的复发患者重复使用初始疗程的激素类药物 (2D) 建议有急性肾损伤的患者使用激素类药物治疗 (2D) Presented by Vivekanand Jha Postgraduate Medical Institute. INDIA 微小病变肾病KDIGO指南推荐意见 反复复发/激素依赖或激素抵抗的微小病变肾病 反复复发/激素依赖MCD 激素抵抗MCD Presented by Jai Radhakrishnan n 建议口服CTX 2.0-2.5mg/kg/d，8-12周 (2C) n 对于使用CTX后复发患者和育龄期患者，建议使用CNI类药物： CsA剂量为3-5mg/kg/d，TAC剂量为0.05-0.1mg/kg/d (2C) n 建议不能耐受激素、CTX和CNI类药物者使用MMF 0.75-1.0mg bid (2D) n 对患者进行再评估，是否有其他引起肾病综合征的原因 (未分级) n 考虑进行重复肾活检（警惕FSGS） 微小病变肾病KDIGO指南推荐意见 IgA肾病（IgAN） 膜性肾病 （MN） 微小病变肾病 （MCD ） 局灶节段肾小球硬化 ( FSGS ) 狼疮性肾炎 ( LN ) KDIGO指南-肾小球肾炎 讨论版 推荐激素和免疫抑制剂仅用于以下FSGS患者： 特发性FSGS和肾病综合征 (1C) 局灶节段性肾小球硬化 Presented by Jai Radhakrishnan 局灶节段性肾小球硬化KDIGO指南推荐意见 FSGS初始治疗 建议泼尼松或泼尼松龙每日单剂量为1mg/kg (最大剂量为 80mg)或隔天2mg/kg(最大剂量为120mg) (2C) 建议使用高剂量激素：至少4 周；若耐受最长16周，或直 至获得CR(以较早 时间为准) (2D) 获得完全缓解后，建议在3-6个月内激素逐渐减量 (2D) 对高激素有使用禁忌或不耐受者(如不能控制的糖尿病、 精神疾病、重症骨质疏松)，建议CNI作为一线药物 (2D) 局灶节段性肾小球硬化 激素抵抗性FSGS 建议CsA 3-5mg/kg/d，分次服药，至少使用4-6个月 (2B) 如果获得缓解，建议继续使用CsA治疗至少12个月，之后 逐渐减量(2D) 局灶节段性肾小球硬化 IgA肾病（IgAN） 膜性肾病 （MN） 微小病变肾病 （MCD ） 局灶节段肾小球硬化 ( FSGS ) 狼疮性肾炎 ( LN ) KDIGO指南-肾小球肾炎 讨论版 狼疮性肾炎 Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline Presented by Prof Brad H Rovin -USA I, II型狼疮性肾炎 激素和免疫抑制剂治疗只用于有肾外损害的SLE （未分级） 如果患者尿蛋白3g/d, 我们建议使用激素或者钙调磷酸酶抑制剂治疗微小 病变或局灶节段肾小球硬化 （2D） 足细胞病，特征为广泛的足突融合，不伴有肾小球毛细血管壁免疫复合物沉积和毛细 血管内增生，在SLE患者中更普遍 VI型狼疮性肾炎 激素和免疫抑制剂治疗只用于有肾外损害的SLE （2D） 作为CKD，病因治疗，降蛋白尿，降压以及肾脏保护治疗旨在保护残存肾功能尽可能 延缓ESRD进程 增殖性狼疮性肾炎的治疗策略 初始治疗 恶 化 选择其他 初始治疗 稳定 好转 部分缓解 完全缓解 维持治疗完全缓解 部分缓解 继续考虑逐渐 停止治疗 3-6M6-24M 12M 随时 Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline Presented by Prof Brad H Rovin -USA III/IV型狼疮性肾炎的初始治疗方案 Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline Presented by Prof Brad H Rovin -USA III/IV型狼疮性肾炎其他初始治疗方案 硫唑嘌呤 欧洲RCT： AZA +激素 vs. IV-CYC +激素 2年结果：治疗反应率无差异； AZA的副作用更少 长期随访： AZA 组复发率更高, 肌酐翻倍的风险更高，肾活检慢性病变更多 环孢素A 小型开放性RCT(N=40) ： CSA (9 M) vs. 静脉 Boumpas, et al, Lancet, 1992; Contreras, et al, NEJM, 2004; Houssiau, et al, Ann Rheum Dis; Grootscholten, et al, Kidney Int, 2006; Chan, et al, JASN, 2005; Mok, et al, AJKD, 2001 7个RCT统计： 平均治疗：3.5年 中位治疗：2年 范围：1.5-7年 Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline Presented by Prof Brad H Rovin -USA Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline Presented by Prof Brad H Rovin -USA RCT显示： * 40%达到完全缓解的患者，肾脏复发的中位时间为缓解后41个月 * 63% 达到部分缓解的患者，肾脏复发的中位时间为缓解后11.5个月 * 预示复发的最有力的因素为是否达到完全缓解，风险指数（HR）为6.2 狼疮性肾炎复发的治疗 LN在达到完全缓解或者部分缓解后复发，建议给予初始的诱导治疗方案（2B） 如果重复初始治疗导致环磷酰胺累计治疗量超过限制，建议采用非环磷酰胺的 初始治疗（2B） 如果怀疑LN的病理类型有改变，或者LN活动性VS慢性病变有不确定性，可考 虑在复发时做重复肾活检 (未分级) Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline Presented by Prof Brad H Rovin -USA 难治性狼疮性肾炎的治疗 对于经过一种初始治疗后出现肌酐和/或蛋白尿恶化的患者，可考虑重复肾 活检以明确狼疮性肾炎是否活动或者结瘢 (未分级) 如果患者采用初始治疗仍有活动性狼疮性肾炎（未分级） 对于一种以上推荐的初始治疗无反应的患者可考虑： 静脉免疫球蛋白 （2D） 环孢素或者他克莫司 （2D） 利妥昔单抗 （2D） Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline Presented by Prof Brad H Rovin -USA 狼疮性肾炎和妊娠 在达到完全缓解之前应避免妊娠 (2D) 妊娠期间不应用CYC, MMF, ACEi, 和ARB治疗 (1A) 妊娠期间应该继续使用羟氯喹 (2B) 患者在应用MMF治疗期间妊娠，应该转为硫唑嘌呤治疗 (1B) 妊娠期间如果狼疮性肾炎复发，应给予激素和硫唑嘌呤（根据严重性）治疗 如果妊娠的患者正在接受激素或硫唑嘌呤治疗，不要减量，继续治疗至产后 至少3个月 (未分级) 妊娠期间给予低剂量的硫唑嘌呤可减少胎儿丢失的风险 (2C) Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline Presented by Prof Brad H Rovin -USA 狼疮性肾炎和妊娠 缓解期的狼疮性肾炎患者，胎儿丢失率为 8-13% 活动性狼疮性肾炎患者，胎儿丢失率为 35% 低补体血症致胎儿丢失的相关风险系数为19 低剂量的硫唑嘌呤致胎儿丢失的相关风险系数为 0.11 妊娠期间或妊娠后有 10-69%的患者会复发 部分缓解，受损肾功能或蛋白尿大于1g/d的患者，复发更多 Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline Presented by Prof Brad H Rovin -USA 内 容 肾小球疾病与免疫抑制剂 l狼疮性肾炎 l膜性肾病 KDIGO指南循证讨论 lIgA肾病 l膜性肾病 l微小病变肾病 l局灶节段性肾小球硬化 l狼疮性肾炎 他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展 l基础研究 l临床应用研究 他克莫司在肾小球疾病应用中的新进展 基础研究 临床应用研究 -膜性肾病患者足细胞表达的检测 -体内外钙调磷酸酶激活均能促进肾小球足细胞凋亡 -他克莫司稳定足细胞骨架蛋白降低IgAN患者肾病性蛋白尿 -低剂量他克莫司有效用于狼疮性肾炎诱导治疗 -他克莫司单药长期可有效缓解特发性膜性肾病 -他克莫司与IVCY用于成人激素抵抗微小病变肾病综合征比较 -他克莫司对出现急性肾衰的激素抵抗微小病变肾病患者的补救治疗 膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶表达的检测 n 研究对象：49例MN患者 n 研究结果： 20例患者足细胞CnA表达增加，伴synaptopodin（突触足蛋白） 表达下降及分布异常 TAC显著降低CnA表达，增加足细胞synaptopodin表达 n 研究结论： n MN患者中TAC降低钙调磷酸酶（CN）表达，增加synaptopodin表达； n 维持足细胞正常形态，缓解蛋白尿。 Detection of Calcineurin Expression in Podocytes of Patients with Membranous Nephropathy Abstract F-PO1188 Zhao-Hong Chen, et al. Nanjing University, China 基础研究 体内外钙调磷酸酶激活均可促进肾小球足细胞凋亡 Calcineurin (CN) Activation Promotes Apoptosis of Glomerular Podocytes Both In Vitro and In Vivo n 研究方法： 体外：使用血管紧张素II(ANGII)或内皮素-1(ET-1)处理足细胞，观察TAC对足细胞凋亡的影响 体内，使用TAC或溶剂处理1型糖尿病模型鼠1周，观察TAC对足细胞凋亡的影响 n 研究结果： n 研究结论：无论体内或体外，TAC均可抑制足细胞凋亡，从而发挥治疗肾小 球疾病的作用 Abstract SA-PO2167 Liming Wang, et al. Chung-ang University. Korea 体外 TAC能够阻止 ANGII或ET-1 诱导的足细胞凋亡 体内 TAC能够显著降低 1型糖尿病模型鼠的 足细胞凋亡 基础研究 他克莫司稳定足细胞骨架蛋白降低IgA肾病蛋白尿 n 研究对象：12例持续性蛋白尿IgA肾病患者 n 研究结果：IgA肾病患者CN表达增加伴随足细胞synaptopodin表达下降 ；TAC治疗后重复肾活检证实蛋白尿获得CR的患者，CN表达下降而 synaptopodin表达增加 n 研究结论： n IgAN患者中TAC降低钙调磷酸酶（CN）表达，增加synaptopodin表达； n TAC可以维护足细胞骨架蛋白完整性，从而降低IgA肾病蛋白尿 Tacrolimus Reduces Nephrotic-Range Proteinuria of IgA Nephropathy Via Podocyte Actin Cytoskeleton Maintenance Abstract PUB619 Qingxian Zhang, et al. Peking University. China 基础研究 低剂量他克莫司有效用于狼疮性肾炎的诱导治疗 n 研究方法： 低剂量TAC用于活动性LN诱导治疗的回顾性分析 研究对象：13例使用TAC进行诱导治疗的成人患者 平均给药剂量：强的松 ：34.614.5mg/d ； TAC：2.70.6mg/d n 研究结果：除2例停用他克莫司的患者外，其余均获得CR(100%) n 研究结论：低剂量TAC对活动性LN的诱导治疗有效 Efficacy of Low-Dose Tacrolimus (TAC) in Induction Therapy of Lupus Nephritis (LN) Abstract SA-PO2244 Satoshi Takahashi, et al. Gunma University. Japan 临床应用研究 他克莫司单药治疗特发性膜性肾病的长期结果 n 研究结论：TAC长期治疗对MN有效并减少复发 n研究对象：29例膜性肾病并使用TAC单药初治，随访45个月结果 n研究结果： Tacrolimus Monotherapy for Idiopathic Membranous Nephropathy: Long Term Outcomes Abstract SA-PO2310 Marie B. Condon, et al. Imperial College Kidney and Transplant Institute. UK 临床应用研究 他克莫司与静脉环磷酰胺治疗成人激素抵抗性微小病变肾病比较 n 研