革兰阴性菌感染治疗策略课件

2009年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细菌株数 细菌株数 大肠埃希菌799225.78 金杆菌属2080.67 克雷伯菌属495916.00 摩根菌属1460.47 铜绿 假单胞菌491215.84 产碱杆菌1130.36 不动杆菌属479615.47 气单胞菌属1130.36 肠杆菌属16845.43 沙门菌属990.32 嗜麦芽窄食单胞菌16565.34 罗尔斯顿菌属760.25 变形杆菌属9072.93 志贺菌属740.24 流感嗜血杆菌8942.88 普罗威登菌属370.12 沙雷菌属3891.25 博特菌属360.12 柠檬酸杆菌属3451.11 多源菌属320.10 其他假单胞菌3361.08 丛毛单胞菌240.08 其他嗜血杆菌3111.00 奈瑟菌属130.04 伯克霍尔德菌属3040.98 黄杆菌属120.04 莫拉菌属2360.76 其他2980.96 合计31002100.0 超级细菌（ Superbugs ）PDR Superbugs:are super-bacteria that are resistant to almost all antibiotics。 MRSA、VRE、 hVISA、VISA 、VRSA 碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌 碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌 碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（KPC、 IMP、NDM-1) 碳青霉烯耐药其它肠杆菌科细菌 。 （是指对其有效治疗药物几乎均耐药的细菌） 主要超级细菌菌种： 2009年14家医院16750株肠杆菌科细菌耐药率（% ） 抗菌药物耐药敏感 亚胺培南1.398.4 美罗培南1.398.5 厄他培南2.496.7 阿米卡星10.586.5 头孢哌酮 /舒巴坦7.577.1 哌拉西林/他唑巴坦9.280.0 头孢他啶22.770.8 头孢吡肟20.270.8 庆大霉素42.056.0 2009年14家医院12823株非发酵菌耐药率（% ） 抗菌药物耐药敏感 头孢哌酮 /舒巴坦20.558.3 美罗培南41.356.0 阿米卡星36.359.8 头孢 他啶36.457.6 头孢 吡肟37.654.5 哌拉西林/他唑巴坦39.055.9 亚胺培南44.452.9 厄他培南54.924.7 环丙沙星40.053.0 肠杆菌科细菌 临床关注的主要-内酰胺酶 超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC) MDR PDR or XDR Prevalence of ESBLs CHINET surveillance, China, 2005-2009 染色体介导的头孢菌素酶 Enterobacter cloacae ACT-1,DHA-1,CMY (Peking) DHA-1,CIT,ACT-1 (Shanghai) DHA-1 (Zhejiang) DHA-1,ACT-1 (GuangZhou) DHA-1 is The Predominant Type in China 质粒介导的头孢菌素酶 2005-2010年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌 对碳青霉烯类的耐药率（%） 肺杆株数 200 5 213 6 200 6 283 4 200 7 303 7 200 8 343 5 200 9 455 6 201 0 209 3 年份革兰阴性菌株 数 非发酵菌株数 铜绿假单胞菌株数 菌株数百分比(%) 菌株数百分比 (%) 200515234688545.2 264617.4 200620783835240.2 359117.3 200723637962840.7 398816.9 2008251841031641.0 413016.4 2009310021282341.4 491215.8 201032284 1304740.4 478214.8 2005-2010年CHINET监测非发酵菌 在革兰阴性菌中所占的比例 05-09年 CHINET监测不动杆菌占革 兰阴性菌比例 Acinetobacter as Nosocomial Pathogen Mostly in ICU: mechanical ventilation, catheter Ventilator-associated pneumonia Skin and soft-tissue infections Wound infections Urinary tract infections Secondary meningitis Blood-stream infections 2009年11家医院1690株铜绿铜绿 假单单胞菌耐药药率（%） 对多数测试药的耐药率在1230，近年来较稳定。 对美罗培南和亚胺培南耐药率分别为24.3和30.1%，与2008年相仿 2005-2010年CHINET耐药监测铜绿药监测铜绿 假单单胞菌 对对碳青霉烯类烯类 的耐药药率（%） 铜绿株数 20052646 20063591 20073988 20084130 20094912 20102265 碳青霉烯类抗生素耐药菌株耐药机制研究外膜 孔蛋白OprD2 （mRNA的相对表达水平） 7% 61% 19% 13% OprD缺失 OprD表达显著降低 OprD表达降低 OprD表达不降低 碳青霉烯类抗生素耐药 铜绿假单胞菌 Real-time RT-PCR 外膜孔蛋白OprD2转录水平 与亚胺培南MICs值之间的关系 l以管家基 因rspL为参 照基因 l以野生株 PAO1为对 照菌株 2009年不动杆菌碳青霉烯类耐药率（%） (CHINET数据） 碳青霉烯类抗生素耐药性逐年增加 % year 耐药性(CHINET数据；不动杆菌） 鲍曼不动杆菌耐药机制 L. Silvia Munoz-Price 358:1271-81. OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶 Zhou H, et al. JCM. 2007, 45:4054-4057 Incidence of Pathogens Isolated from Patients Hospitalized with Pneumonia Clin Infect Dis 2010; 51 Suppl 1: S81-7. SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003-2008) Percentage of bacterial isolates associated with nosocomial infection (NNIS) Clin Infect Dis 2005; 41: 848-54. In 1975 In 2003 非发酵菌耐药率变化（上海地区 ） 2000年-2009年上海地区细菌耐药性监测数据 鲍曼不动杆菌占 ICU院内获得性 肺炎病原菌的比 例及对常用抗菌 药物的耐药率 Clin Infect Dis 2005: 41: 848-854 ICU病房不动杆菌流行状况 The clinical impact of hospital acquired Acinetobacter infection is variable StudyInfection Longer ICU stay Longer ventilator dependence Higher Mortality reference Retrospective matched cohort study Nosocomial bacteremia YesYesNo Intensive Care Med 2003; 29:4715 Retrospective matched case- control study VAPYesYesYes Crit Care Med 2003; 31:2478-82 Systematic review VAP and bacteremia Yes-Yes Crit Care. 2006; 10(2): R48. Retrospective matched cohort study Trauma patients Yes -No Crit Care Med 2010; 38:2133-38 解决耐药菌感染的治疗问题：是巨大挑战 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA)-多药耐药 医院获得MRSA -55.9% 社区获得MRSA-毒力强 万古霉素耐药肠球菌VRE)-耐青霉素、氨基糖苷类、万古霉素 万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA)-我国还没有 多药耐药鲍曼不动杆菌 多药耐药铜绿假单胞菌 产超广谱-内酰胺酶（ESBLS）革兰阴性菌 高产头孢菌素酶革兰阴性菌 碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌 喹诺酮类药物耐药的细菌 MIC (g/mL) SIR S = Susceptible I = Intermediate R = Resistant LowHigh Bacterial Population 32 Assessment of In Vitro Potency MIC Breakpoints 针对耐药菌人类应对策略 开发新的抗菌药物 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯类 替加环素 开发灭活酶抑制剂 最主要的是-内酰胺酶抑制剂 通过现有抗菌药物的联合 利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案 应对-内酰胺抗生素耐药策略 开发对-内酰胺酶更稳定的抗生素 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯类 开发-内酰胺酶抑制剂 开发-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂的复合制剂 利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案 site of action of beta-lactamases Chemical structures of beta-lactams chemical structures of beta-lactamase inhibitors used in clinical practice Introduction 克拉维酸 小棒链霉菌 舒巴坦 制药工业 他唑巴坦 制药工业 其他 研制开发 1970197819802010 三种-内酰胺酶抑制剂均与 青霉素结构类似（右图：青霉素G钠） 抑制剂作用克拉维酸VS舒巴坦 克拉维酸可在G-细菌中诱导产生-内酰胺酶，舒巴坦未有此类报道 ：舒巴坦优于克拉维酸 CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Jan. 2010, p. 160201 F. D. Wang et al. International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 590595 舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究 头孢哌酮-舒巴坦与其他-内酰胺类抗菌活性比较 J. Clin. Microbiol. 25(9):1725-1729 20株酶抑制剂耐药的肺炎克雷伯菌对各抗菌药物的MIC结果* 抗菌药物 MIC (g/ml) 药敏结果 MIC范围MIC50MIC90 SIR PRL256-512512512 100% PRL/CA#8-512256512 30%20%50% TZP64-512128512 30%70% TZP/CA8-51216512 55%20%25% SCF16-12864128 5%25%75% SCF/CA0.5-32232 85%15%0% CEP256256256 100% CEP/CA1-2564256 70%10%20% CAZ8-25616256 15%50%35% CAZ/CA1-1284128 75% 25% CTX64-256128256 0% 100% CTX/CA2560.25256 75% 25% CN0.5-2568256 45% 55% AK2-2564256 50% 50% FEP256 70%525% IMP25616256 40% 60% FOX2-2564256 60%535% 复合制剂的作用问题 在极大多数情况下，发挥抗菌作用的是 母体 酶抑制剂所起的作用仅仅是保护母体或 恢复母体抗菌活性的作用 大多数情况下，母体和酶抑制剂有较好 的协同作用 母体和酶抑制剂均需要一定的和合适的 量 -内酰胺酶抑制剂抗菌活性 一般来说，抑制物不灭活PBPs，因此其本身抗 菌活性可忽略不计，但是以下情况例外: Sulbactam：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌 (Binding to PBP2) Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌 Tazobactam：伯氏疏螺旋体 肠杆菌科细菌复合制剂的作用 发挥抗菌作用的是母体 酶抑制剂保护母体的抗菌活性 母体和酶抑制剂有较好的协同作用 母体和酶抑制剂均需要合适的量 头孢哌酮/舒巴坦 铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮 鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦 嗜麦芽窄食单单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮 伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮 肠肠杆菌科细细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮头孢哌酮 厌厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦 MIC Strategies to Improve Efficacy: Dose Escalation 0.1 10 100 1000 1 Concentration (g/mL) 01224204816 Time (hours) Dose (g) 2 x Dose (g) Nicolau DP. Critical Care 2008;12(Suppl 4):1-5. MIC 舒普深1.5g可提供更好的PK/PD 舒普深两种剂型常规剂量的TMIC比较显示，给药方式优先度为 3g q12h 2g q12h。2,3,5 舒普深(1:1) 2g q12h MIC%TMIC* 649 3223 1637 851 465 280 194 0.5108 0.25122 0.125136 0.0625150 舒普深(2:1) 3g q12h MIC%TMIC* 6422 3235 1648 862 475 288 1102 0.5115 0.25128 0.125142 0.0625155 2. 舒普深1.5g说明书；3. REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509 ；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 *基于舒普深药代动力学参数计算。 如何选择抗菌药物？ 社区获得革兰阴性菌感染 医院内获得革兰阴性菌感染 碳青霉烯类抗生素使用后（暴露后） 的感染 一、社区获得性（发作的）革兰阴 性菌感染 病原菌分布 耐药状况（危险因素评估） 抗菌药物选择 GuangzhouGuangzhou ZhejiangZhejiang ShanghaiShanghai BeijingBeijing WuhanWuhan HenaHena n n Hong Hong KongKong 菌株来源 1. 2002-2003年 2. 中国7个地区 3. 社区获得性感染 病人分离的革兰 阴性菌共2099株 2099株革兰阴性菌分布 Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. 主要肠杆菌科细菌耐药性 All (1651) E. coli (953) Klebsiella (357) Enterobacter Citrobacter, Serratia (175) ESBL +?1617? Imipenem0000 Ertapenem0000 Cefotaxime14.714.415.425.1 Ceftazidime(5.9)(2.7)(8.1)20.0 Pip/taz9.57.113.221.7 Ciprofloxacin40.850.625.222.9 Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. Species Distribution of GNB Causing Species Distribution of GNB Causing IAIsIAIs 2,292 Isolates, ChinaChina, SMART, 2002-200, SMART, 2002-2007 7 Rates of ESBL-producing E. coli and K. pneumoniae from Community-onset (Data from SMART 6000，000病人 产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败 血症危险因素的多变量分析 Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8. 影响预后的因素 Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8. 头孢哌酮/舒巴坦对产ESBLs菌株MIC分布 PK/PD参数模拟（头孢哌酮2g） MIC90 （64ug/ml) TMICs 60%以上 MIC （8ug/ml) MIC 32ug/ml 亚胺培南对产ESBLs菌株MIC分布 美罗培南和亚胺培南的血浆浓度（1g ） MIC90 Dreetz M et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:105-109. 亚胺培南 美罗培南 （常规剂量：0.5 Q6H；最少剂量： 0.5 Q8H） TMICs 40%以上 二、医院内获得革兰阴性菌感染 ESBLs高比例 不动杆菌明显增加 碳青霉烯类抗生素耐药不动杆菌明显增加 Prevalence of ESBLs CHINET surveillance, China, 2005-2009 Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):528-531 美国医护安全监测网（NHSN）：多重耐药G-菌感染 05-09年 CHINET监测不动杆菌占 革兰阴性菌比例 不动杆菌耐药性（CHINET数据） % year 2009年11家医院1900株不动杆菌属(鲍曼不动86.1%) 细菌的耐药率（%） 汪复等，CHINET，2009 恰当的抗菌药物选择？ 需评估致病菌 v肠杆菌可能性大？（ESBLs高） v非发酵菌可能性大？（不动杆菌：CRAB ） 抗菌药物使用剂量 静脉给予美罗培南或亚胺培南1g后 血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系 Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):461-3. S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62. （不动杆菌） 不动杆菌 （泰能或美平剂量最小：1.0Q8H） 被 抑 制 不 动 杆 菌 累 计 % 舒巴坦的浓度 g/ml 舒巴坦对不动杆菌有内源性抗 菌活性 按照舒巴坦计算MIC分布 PK/PD参数模拟(sulbactam 1.0g) MIC值 （8ug/ML） 头孢哌酮/舒巴坦协同和相加作用 TMICs 50%以上 如果CRAB治疗选舒普深 您认为舒巴坦的量应该是多少？ A：1.0 Q12H B：1.0 Q8H C：1.0 Q6H D：1.0 Q4H 临床病例 患者沈，女，50 2010-5-11行桥小脑角肿瘤切除术 术后患者出现鼻孔流液，考虑脑脊液鼻漏可能 ，于5月16日行腰大池持续引流 2010-5-20开始发热，体温39度，头痛明显 5月21，23，24，27，29，31日，6月1，2，4，6 ，7，10，11，13日脑脊液培养结果一致 舒普深 3.0g Q6H CSF：WBC 2000，N 97.5% 鲍曼 术后第二周 脑脊液常规、生化及培养 日期 WBC 个/UL N% 蛋白 mg/l 葡萄糖 mg/dl 氯化物 mmol/l 培养 5.20200097.5187352121 醋酸钙 鲍曼不 动杆菌 5.21775096216223122 5.22285083169724116 5.2518031117043121 5.273303066138120 培养阳 性 Population analysis profiles of A. baumannii Both the reference strain and the clinical isolate had an MIC of 1.0g/ml. Resistant subpopulations ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2006, p. 29462950 PAPs of ZP06 ZP06 Colistin MIC=0.5g/mL Free (1:106 dilution) 0.5g/mL Colistin (1:106 dilution) 10g/mL Colistin No dilution Unpublicated data A case: PDRAB meningitis cefoperazone/cefoperazone/ sulbactamsulbactam 35d PolymyxinPolymyxin E E 三、碳青霉烯类抗生素暴露后的革 兰阴性菌感染 肠杆菌科细菌极少（除非为耐药株） 碳青霉烯类抗生素耐药非发酵菌（尤其是 不动杆菌）明显增加 After Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia Clostridium difficile MRSA VRE Fungi 碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现 的唯一独立的高危因子 应策略性地选用碳青霉烯类 Ye JJ, et al. PLoS One. 2010 Apr 1; 5(4):e9947 Suggestion: R. Smolyakov et al. Journal of Hospital Infection (2003) 54, 3238 患者存在MDR-AB危险因素时， 可经验性使用A/S Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii. JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Nov. 2000, p. 40864095 Carbapenem Exposure Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa (CR-PA) Carbapenem Exposure CR-PA RISK OF CR-PA CARRIAGE IN ICU PATIENTS. PENA ET AL. AAC, June 2007, p. 19671971 Journal of Hospital Infection (2005) 59, 96101 我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞耐药机制研究 外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制 7% 61% 19% 13% OprD缺失 OprD表达显著降低 OprD表达降低 OprD表达不降低 碳青霉烯类抗生素耐药 铜绿假单胞菌 Real-time RT-PCR 绿脓杆菌感染：治疗原则 首先区别定植和感染 绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束 v缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验 下列情况下考虑联合治疗 v绿脓杆菌肺炎合并菌血症 v感染性心内膜炎 v在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明 确后 再考虑是否停用一种药物。 权衡利弊，使用多粘菌素 ATS指南推荐联合抗绿脓 ：若疑为ESBLs，如肺炎克雷伯菌或不动杆菌，碳青霉烯类抗生素是可以信赖的选择。 若疑为嗜肺军团菌，则应考虑与大环内酯类（如阿齐霉素）或氟喹诺酮类（如环丙沙