药品质量受权人培训课件质量管理体系的监控及决定权行使等

质量管理体系的监控 和 质量管理决定权的行 使 陆家东 （一）（一）质量管理质量管理 （二）药品生产质量管理（二）药品生产质量管理 （三）受权人与药品生产质量管理体系的关系（三）受权人与药品生产质量管理体系的关系 （四）药品生产质量管理体系的监控（四）药品生产质量管理体系的监控 （五）委托加工、委托检验中受权人的职责（五）委托加工、委托检验中受权人的职责 一、质量管理体系的监一、质量管理体系的监 控控 （一）质量管（一）质量管 理理 质量管理三个主要发展阶段 质量检验阶段、统计质量管理阶段、全面质量 管理阶段 质量检验阶段 事后把关 耗费资源 增加成本 n n 统计质量管理阶段 管理新思路 - “事先控制，预防废品”！ 存在局限性 人的因素 组织机构 团结协作 n n 全面质量管理阶段 管理新思路 - “全员、全过程、全面”！ 特点： 重视人的因素 系统管理 顾客至上 质量改进 追求质量效益 （二）药品生产质量管（二）药品生产质量管 理理 药品 n复杂性、专属性、两重性、科学性、局限性 n安全性、有效性、稳定性、均一性、合法性 药品质量 GMP法规 验证/受权人/质量保证管理理念 药品生产质量管理体系 药品生产质量管理体系 药品质量的保证，同样依赖于企业内部的全面的生产质 量管理体系。它涉及的范围很广，包括：设计、管理、 机构、检验、评审、改进、各种资源、生产过程、市场 等诸多环节，其中每个环节都必须进行严格的规范和管 理。 药品生产质量管理体系基本要素： 硬件 软件 人员 质量管理 是一个复杂的系统工程,它包含五个子系统 1、GLP药品非临床研究质量管理规范 2、GCP药品临床试验质量管理规范 3、GMP药品生产质量管理规范 4、GAP中药材栽培质量管理规范 5、GSP药品经营质量管理规范 临床前阶段 GLP 药政检查 医院/消费者 经销商 GSP 商业化生产 GMP 临床阶段 GCP 注册审批 生产IV期临床 GMP、GCP、GAP 经营许可 新药证书 生产许可 质量保证的基本原则 设计、生产的产品应优质、安全和有效； 产品质量不是检验出来的； 应最大限度地控制工艺的每一步骤，以便最终产 品符合全部质量要求及设计的规格标准。 药品质量是设计和生产出来的，而不是检验出来的 。 （三）受权人与药品生产质量管理体系的（三）受权人与药品生产质量管理体系的 关系关系 受权人与QMS、GMP、QA及QC的关系 n受权人行使职权基于完善的QMS、GMP n受权人在QMS中发挥核心作用 QMS、GMP、QA、QC、受权人之间是互相联系、协调统一 的有机整体。 受权人与质量管理负责人的主要异同点 相同点：都要求其对企业GMP的实施负责，对产品质量 负责，保证产品质量符合预定用途、注册批准 和质量标准的要求。 具有相应的专业和技术资格要求。 受权人是具有相应专业技术资格和工作经验，经企业法人 授权，全面负责药品生产质量的高级专业管理人员 。 相同点： 有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正 确的判断，独立的履行其职责。 依靠企业内部的质量管理体系履行其职责。通过这 个体系，各部门既明确各自的职责和权力，又被共 同的目标有机地结合在一起，最后实现质量目标。 相同点： 变更受权人或质量管理负责人均需向食品药品监督 管理部门备案。 必须有明确的、书面的工作职责的描述。 受权人管理制度与企业现行的质量管理体系目标是 一致的，是完全可以融合的。 不同点： 任职条件不同： 受权人的资质要求高于企业质量负责人。企业质量负 责人仅要求具有医药或相关专业大专以上学历，并具 有药品生产质量管理的经验。而受权人不仅有学历要 求，还有职称或执业资格的要求，还有药品生产质量 管理的年限的要求。 确认方式不同： 企业质量管理负责人仅需要企业的任命即可，而受权 人还要求必须企业法人的书面授权书。 不同点： 质量管理的职责不同： GMP条款中，基本上是强调质量管理部门的职责和责 任，并没有企业质量管理负责人的具体职责。 受权的职责即包括了企业质量管理负责人的质量管 理职责，也包含质量管理部门的部分质量管理职责 ，特别要求对于产品放行这一受权人的核心职能。 如何实施受权人制度 建议分五步进行： n第一步：上级主管部门的培训； n第二步：评价质量管理体系； n第三步：确定受权人地位； n第四步：实施受权人制度； n第五步：总结评价，完善受权人制度。 第一步：上级主管部门的培训 目的：统一认识、加快实施、实施效果； 内容：对受权人制度的理解，对实施受权人制度的目 的、重要性、意义、制度解读、实施方式等； 对象：受权人、准受权人、企业法人、总经理等； 形式：培训班、座谈会、经验介绍等。 第二步：评价质量管理体系 分析评价现有质量管理体系的结构、运行效果； 比如：质量管理体系是否健全、职责分工是否明确等 。 分析现有质量管理体系人员状况； 比如：质量管理体系内人员数量、能力等。 清楚现有质量管理体系与受权人管理制度所要求达到 的目标差距。 第三步：确定受权人地位 召开讨论会，根据企业情况，讨论受权人在企业的定位 ，充分听取相关人员的意见； 分析评价现有组织机构图，及质量管理体系图； 比如：在这个体系中，受权人/转受权人的位置和关系 、分别承担什么样的职责、有什么样的权利等。 理顺组织机构，合理分配权利和责任，从而使得组织整 体有条不紊地实现保证产品质量这个战略目标。 第四步：实施受权人制度 编写一套可行的操作规程（SOP），使得各项工作“有 法可依，有序进行”； 全员培训、企业高管培训：受权人管理办法、新的 质量管理体系、新的文件体系； 受权人及转受权人的培训学习。 第五步：总结再评价，完善受权人制度 跟踪总结问题； 制度纠偏措施，弥补不足； 建立、修改相关文件及流程，体系得到完善。 新文件的培训； 再实施、再总结、使企业质量管理体系不断完善。 受权与转授权 因工作需要，受权人可以将部分或全部的质量管理职责 转授权给相关专业人员。这类接受转授权的人，称为转 受权人。 实施转授权的情况举例 生产过程复杂、生产工艺复杂； 生产品种多，产量大； 生产辅料种类多，检验过程复杂； 生产场所分散，生产周期长； 委托加工委托检验等情况。 受权人对转受权人的确认 资质条件； 工作经验、分析判断能力； 协调沟通能力； 培训、考核、指导； 书面协议。 授权不授责授权不授责 （四）药品生产质量管理体系的（四）药品生产质量管理体系的 监控监控 培训 n培训基本内容 新员工培训； 安全知识培训； 法律法规及SOP培训； 工作技能的培训； n培训主要方法：全体会议/小组会议/自我/岗位实操 n培训的考核评估与记录：编码/归档/评价/回顾 质量管理部门的管理 n人员的管理 人员的设置 人员资质 人员能力 n文件的管理 文件体系； 变更控制； 年度回顾评价； nSOP的执行情况的监管 自检 是否存在违反法律法规； 符合性检查，准确、真实、可靠； 保持GMP状态； 采取纠正措施； 发现问题，改进完善，使体系有效运行，持续地保持 有效性。 （五）委托加工（五）委托加工/ /检验中受权人的检验中受权人的 职责职责 委托活动前的审计 审计方案、审计内容、审计报告等 委托协议的审核 内容、责任、样品（原辅包）交接转移、OOS 、记录等 委托活动的监控 现场检查、信息交流、产品放行等 二、质量管理决定权的行二、质量管理决定权的行 使使 （一）物料及成品放行的批准 （二）质量管理文件的批准 （三）工艺验证和关键工艺参数的批准 （四）工艺规程及主批生产记录的批准 （五）物料及成品内控质量标准的批准 （六）变更的批准 （七）不合格品处理的批准 （八）产品召回的批准 （一）物料及成品放行的批准 n物料放行的批准 物料是否由有资质的供应商提供， 关键物料的供应商是否经过公司内部审计合 格 物料进库验收 n货物与采购文件一致 n化验证书 n标签 n包装完好 物料放行的批准 n原厂检验报告单、送货单等随货凭证齐全，原 厂检验报告单检验项目、检验结果符合本企业 的采购标准； n待验物料的贮存条件符合该物料贮存条件的要 求 n按SOP取样、留样，样品按规定储存条件待验 n按内控质量标准进行了检验并符合标准 物料放行的批准 质量受权人：原料放行流程 物料放行的批准 n质量受权人领导的协作过程 QA经理 QA评价人员 取样人员 QC经理 QC实验人员 n质量受权人转授权 授予QA经理物料无重要偏差时的放 行权 成品放行的批准 n批生产记录的审核 n批检验记录的审核 n偏差调查与批准（如存在偏差） n批成品放行决定 批生产记录的审核 n生产部门负责人应保证生产过程符合GMP和生 产方法的要求 n生产严格按照生产指令及批生产记录要求实施 ，每个生产步骤都已完成并记录在案； n填写了所有在线控制、检查的记录，包括现场 环境记录； n所有相关设备及现场的准备工作，如：清场、 清洁或灭菌记录、滤器的完整性，灭菌设备校 验情况； n物料投放后所有配料标签已收集齐全； 批生产记录的审核 n关键加工过程数据如灭菌曲线、冻干曲线； n中间控制取样情况记录； n生产过程中的异常情况报告、调查及现场措施 ，变更； n批生产结束后的清场记录； n各工序的物料平衡，包括收率、产品及标签等 包装材料的数额平衡； 批检验记录的审核 nQC对批检验过程负责 n样品及检验指令接收、分发记录，样品不立即 检验时的保存 n检验过程符合GMP和质量标准规定 n中间产品、成品所有的检验均完成，检验记录 内容完整，检验结果已复核，对照品信息、原 始图谱完整，检验人与复核人签名 n检验超标结果已按SOP报告、调查并批准； 批记录的审核 n受权人负责批记录再评估审核 n批记录包括批生产、取样和批检验记录，偏差调查报告、预防与纠 正（CAPA）报告 n取样记录完整准确，法定留样已完成 n审核批生产记录和批检验记录，完成质量评价表，重要内容包括： 物料的称量与复核 前清场 关键设备的准备（清洁、灭菌） 物料投料 重要工艺参数和实际记录 灭菌过程曲线，冻干过程曲线 各步骤物料平衡 灭菌前微生物含量、环境监控 产品有效期 各项检验合格等 成品放行的批准 n偏差调查 分类：关键、重要、轻微 与产品相关的偏差必须经过调查并 结案 n质量受权人综合评价后对该批作出决定 质量受权人：成品放行流程 物料管理部 生产计划 QA 评价员 取样员 取样通知 QC 收样 样品 化验员 样品 QC 经理 QA 经理 OOS调查报告 初审 偏差报告 偏差登记/报告 受权人 偏差报告 化验合格证书 放行决定 批准偏差报告 批记录 空白批化验记录 批化验记录 批检验记录 留样管理 生产部 批生产记录 批化验记录 QA中控 中控记录 OOS调查 成品放行的批准 n质量受权人领导的团队协作过程 QA经理 QA评价人员 取样人员 QC经理 QC实验人员 n质量受权人转授权 授予QA经理成品无重要偏差时的放 行权 特殊情况的处理 n委托加工产品 质量协议，明确双方各自所要承担 的职责 产品的最终质量责任在药品注册证 的持有人 （二）质量管理文件的批准 n无固定的模式，涵盖相关内容。 n制定受权人转授权的相应规程，明确什么类 型的文件批准是可以转授权的 n批准后培训。文件的变更，应与质量管理体 系中的变更控制管理相一致。 技术标准的批准 n质量标准及检验方法的批准 原、辅料和包装材料的质量标准的 批准 中间产品和待包装产品的质量标准 的批准 成品的质量标准的批准 n工艺规程批准 n验证规程的批准 管理标准的批准 n原辅料、包装材料或成品的标识、待验和贮 存的管理标准 物料或成品标识管理 原辅料、包装材料的仓储管理文件 成品的仓储管理文件 不合格品管理文件 n取样操作规程 n人员卫生管理文件 n人员培训管理文件 n环境监测管理文件 n偏差管理文件 n变更管理文件 记录文件的批准 n原辅料、内包装材料和印刷包装材料接收记 录 n主要或关键设备使用记录 n批生产记录 n不同生产阶段的物料、中间产品以及成品的 检验方法和检验记录 （三）工艺验证和关键工艺参数的批 准 工艺验证的重要性和受权人职 责 工艺生命周期各阶段的验证 工艺设计 工艺确认 - 前验证/同步验证 持续工艺确认 - 再验证/回顾 验证 变更控制 工艺验证所需文件 工艺验证的重要性和受权人职责 证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续 有效地生产出符合预定的用途，符合药品注册 批准或规定的要求和质量标准的产品。 n工艺设计是基础 n工艺验证是保证 工艺验证和关键工艺参数由受权人批准 质量管理部门负责确保生产工艺被验证 生产管理部门负责完成工艺验证并且维护生产 工艺在验证状态。 工艺生命周期各阶段的验证 工艺设计 验证状态 再验证 前验证 持续工艺确 认 变更 回顾验证 工艺 确认 开发/ 放大 同步验证 在整个工艺生命周期的一系列活动中，受权人理所应当的须介入所有过程 中，协调各个环节，听取并综合各方面信息反馈，做出最后决定。受权人 同时必须参与审核及最终批准(如验证主计划,验证方案及验证报告等) 。 工艺设计 DOE, PAT , PAR n质量受权人主要职责是批准最终的工艺研发验证报告并确 保临床样品在符合GMP条件下进行生产。 nDOE: 实验设计(Design of Experiment)研究可以帮助开发工 艺知识，它通过揭示相互关系，包括在可变输入(例如成分 特性或工艺参数)与结果输出(例如中间物料、中间体或成品 )之间多种因素的相互作用来进行。 n PAT: 工艺分析技术（PAT）可以发展和控制生产工艺， 此技术通过连续监测，评估和调整每个验证批使用的过程 检测。 nPAR: 是根据操作范围、控制范围及法规范围的要求，经确 认的可接受的范围。应验证至少三批，它包括：时间、温 度、压力、混合速度及变化比率等等。 功能要求 DQ 开发 PQ IQ OQ 工艺设计 工艺设计 工艺设计工艺设计 关键的参数/属性通常应该在开发阶段确定或根据历史数据确定；重 现性操作必须的范围也应当确定，包括： 根据关键产品属性定义API 确定可能影响API关键质量属性的工艺参数 确定期望用于常规生产和工艺控制的各关键参数的范围 靠什么确定关键的产品和工艺参数？靠什么确定关键的产品和工艺参数？ 1.生物化学特性 2.生物机理特性 3.潜在的多型性 4.水合、溶剂化状态 5.结晶形态 6.吸水性 7.亲油性 8.稳定性 9.溶解性和PH 10.分裂常数 11.赋形剂兼容性 12.毒性 13.临床功效 14.杂质特性 工艺设计的关键要素工艺设计的关键要素 1. 原料: 识别工艺对原料纯度的敏感性, 确认原料供应商 2. 关键的产品参数 3. 关键的工艺参数: 识别关键的工艺变量, 失败边缘建立 PAR, 确定工艺变量间的相互作用 4.工艺的耐用性：在物料和工艺发生适度地预期的、固有 的变化时，生产出同一结果(产品)的能力。 开发 建立可接受的工艺限度 放大 确认可接受的工艺限度 前验证 证明达到工艺目标持续可靠的结果 前验证/同步验证 n验证的前提：验证研究使用的主批文件须被批准，设施 ，设备和仪器须被适当确认，仪表须被校验，用于评估 物料和产品的分析实验和方法需被验证。 n高频率的取样：工艺验证将会有一个更高标准的取样， 额外的测试以及对工艺过程更严格检查。监控和检测的 水平应足以确认在加工批号产品的质量均一性。严格的 审查应该贯穿于工艺验证的全过程。 n连续三批验证批：工艺验证通常需要连续三批验证批。 应该根据最终的批量，使用在认可的工艺参数范围内的 目标值，在商业批使用的设备上生产。 功能要求 DQ 开发 PQ IQ OQ 工艺验证工艺验证 生产 前验证/同步验证 验证验证工艺运行次数工艺运行次数 验证工艺运行次数取决于工艺的复杂性或工艺变更 的大小。 对于前验证和同步验证，指南要求连续三批验证均 获成功，但在某些情形下，需增加验证次数以证明 工艺的一致性。 （行业公认，工艺运行可达到一定的保证水平，有 限的重现性，可以在合理的时间内生产，强调早期 工艺开发） 对于回顾性验证，通常需要考虑1030个连续生产 批的数据以评估工艺的一致性，但是，在可证明的 情形下，可以考察较少的批次 前验证/同步验证 工艺验证需求 检查主批记录和分析规程 检查设备的确认和校验 准备验证方案 批准验证方案 在选定的批中执行工艺验证 评估关键参数，分析偏差报告 准备、批准验证报告 验证成功 更新产品表 工艺被验证 验证方案 验证报告 修改验证方案 否 否 是 是 验证的一般步骤： 再验证/回顾验证 工艺验证不应视为一次性的行为，首次验证后应根据产 品质量回顾分析情况进行再验证。 当发生下列情况时须进行再验证： n变更控制：工艺、仪器设备、原料的变更 n产品质量回顾：年度回顾中发现的任何产品特性不符合 产品放行的趋势。 n风险评估：再验证的程度取决于对变更或年度产品回顾 中的问题进行风险分析的结果。 n特定的生产工艺验证范围， 可以只限定在工艺参数或受 影响的步骤。 n周期性再验证 ：灭菌工艺周期性再验证/再确认。 再验证/回顾验证 回顾验证必须满足下列条件： n基于对历史数据的回顾。 批生产记录、工艺控制图表、维 修日志、成品趋势和储存稳定性等 n质量特性和关键工艺步骤须被确定 n 工艺被很好的建立并且长期使用 n无重大变更 n至少10到30 连续生产批的药品和相关中间体 n选用有代表性的批次，包括任何不符合质量标准的批次及 充足的数量显示工艺的连续性。 n 适当工艺过程控制和药品质量标准被建立且检验现实批批 连续 n使用的API杂质分布图须确立 变更控制 n计划的工艺变更，其须确定是否进行工艺再验证及 验证范围。更改如果与质量特性相关则工艺须被验 证。 n当偏差如被彻底调查并确定是工艺原因时。须回顾 和优化受影响的工艺步骤，并基于风险评估对优化 的工艺进行验证。 变更控制 影响药品质量的变更举例： n生产：变更生产规程，质量标准，分析规程 。 n原料：变更合成途径，物理属性，质量标准 ，供应商 n辅料：变更供应商，更改质量标准 n设备：变更型号或大小，更改维修和/或校验 ，更改清洁规程。 n批量：变更超过药品批准的限度范围 n环境：空气更换次数，湿度，温度 n生产区供应系统：如变更工艺用水处理方法 n积累一定数量的单独不需要再验证的较小变 更, 非计划的变更 偏差 改变 产品 搁置 技术 评估 产品 评估 产品 OK？ 产品 放行 不合 合品 计划的变更计划的变更 变更 提议 QA 评估 影响 验证 提交 ？ 完成 批准 技术 评估 提交 再验证 YES NO NO YES 工艺验证所需文件 n验证主计划，是公司关于工艺验证的观念，验 证的目的和方法的文件。 n验证方案，规定了生产条件、控制、检测及预 期结果的书面方案。 n工艺验证报告，记录了完成的验证活动。 n工艺质量风险分析。 (四)工艺规程和主批生产记录的批准 n工艺规程：描述生产一定量的某一药品所需原料、 辅料、包装材料、中间产品和成品的质量标准 以及每批生产处方、生产流程、操作方法、中间控 制方法和注意事项的一个或一套文件。包括生产工 艺规程和包装工艺规程。 n主批生产记录：即原版空白批记录，用于记述每批 药品生产，质量检验，销售的所有文件和记录，可 追溯所有与成品质量有关的历史和信息。包括批生 产记录，批包装记录。 n工艺规程的制定须依据工艺验证的结果并应符合批 准的注册资料。而主批生产记录则是依据批准的工 艺规程制定的详细的指导操作和记录的文件。每批 产品的生产都须依据批准的空白主批生产记录的复 印件进行操作和记录，以确保所有与药品质量有关 的历史和信息可以被追溯。 n任何对工艺规程和主批生产记录的更改都须依据已 制定的更改规程并经过书面批准并确定是否需要进 行再验证及药品监督管理部门备案或批准。 n工艺规程和主批生产记录也需要定期进行回顾，以 确保其始终与最新的验证结果和注册资料及实际操 作一致。 文件中常见 错误 n与注册资料或工艺验证不符 工艺规程与注册资料、工艺验证不符，无更改规程， 未定期回顾 n不符合批准分发程序 无文件批准分发规程和分发记录，未经受权人批准， 空白记录管理混乱，未培训 n相关文件内容不符 批记录与工艺规程或实际操作不符，批记录主要内容 缺失，缺乏可操作性，内容繁琐，控制点无限度要 求或规定不明确，未明确相关职责，无相关安全操 作内容，文件缺乏可追溯性 （五）物料和成品内控标准的批 准 物料内控质量标准 n以法定标准为依据，同时考虑成品的质量要求以及影响成品质量 的不稳定因素。 对物料的描述 n企业统一指定的物料名称和内部使用的 物料代码 n药典各论的名称（如有） n经批准的供应商（最好是原始生产商） n印刷材料的样张 取样、检验演绎法中相关操作规程编号 定性和定量的限度要求 贮存条件和注意事项 有效期或贮存期 中间产品和待包装产品的质量标准 外购或外销的中间产品和待包 装产品应有质量标准；如果中间产品的检 验结果用于成品的质量评价，则也应制订 与成品质量标准相对应的中间产品的质量 标准。 成品内控质量 标准 应经过多个部门评估，质量管理部门制定 ，由受权人进行批准。 成品内控质量标准制定考虑的因素 n新产品、成熟产品、其它因素 成品的质量标准应包括 n产品的指定名称以及产品代码（必 要时） n对应的产品处方及编号 n对产品形式和包装的详细说明 n取样、检验演绎法中相关操作规程 编号 n定性和定量的限度要求 n贮存条件和注意事项 n有效期 n药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期 内任何与原来不同的规定和做法。 I类： 次要变更，对产品安全性、有效性和质量可控 性基本不产生影响或影响不大。 II类： 中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更 对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。 III类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对产 品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响 。 (在此不详述) （六）变更的批准 （七）不合格品处理的批准 n任何不合格的物料、中间产品和成品被拒绝放行前，都 需要是通过超标（OOS）调查、偏差处理和质量风险评 估分析，并由质量人员介入整个流程，由质量受权人最 终把关。 超标（OOS）调查 n超标（OOS）检验结果的确定 n超标结果的初步评估 n进一步调查 n调查结论 偏差情况调查 n报告 n偏差的调查和处理 所有不合格或非正常结果都必须做出彻底调查，包括之前也发生过 及其它批次或产品可能受影响 实验室调查初步评估 n一旦OOS被确定之后,对对所有数据进进行评评估: 时间时间 及人员规员规 定:48小时时,由实验实验 室负责负责 人或其委 托人负责负责 使用预预先制定的检查表如下 n正确的操作规程 n使用的试剂、参考品、工作品 n仪器设置 n计算 n采样和样品储存 n环境条件 n人员培训及资质 每一步做好记录 检验结果异常的调查 处理 n在原有初步评估的基础上进行全方位的实验室调查 由工厂实验室牵头进行 质量部及其它相关部门介入 内部规程 n必须对其它样品的潜在影响进行评估. 例如: 使用相同仪器检测样品 样品安排在同一实验进行 在相同区域检测样品 由相同人员检测样品 使用相同标准检测样品 全方位的实验室调查 n需要重新取样的情况（尽可能避免）: 原始样样不够够或没有 原始样不正确 原始样污染 n再取样 注意采用相同的取样方法 n多取样备着，条件应一致 n原始样的结果一般保留在实验记录里, 如果认为其没 有代表性可以认为其无效并且不纳入到批处理意见中 。 实验室调查: 重新取样 n30个工作日内结束 n实验室及质量部管理人员审核批复报告 n年度产品回顾中对OOS的处理情况进行回顾性审核 调查结调查结 束 管理偏差/故障的系统: 识别与通知 归类 调查与评估 跟进及偏差趋势分析 偏差 管理 识别与通知 n偏差报告须包括: 唯一号 清晰简洁的陈述 发生的日期、时间及地点 涉及产品及工艺阶段,所涉及的系统 起因人（发现人） 涉及文件 紧急措施 偏差调查 n偏差相关部门进行彻底及时的调查 定一名调查负责调查负责 人 与质量部协调 必要时多部门跨专业团队合作 n找出根本原因 偏差调查 n所有重大偏差在上报药监部门前要进行评估 n如确认偏差潜在影响注册的生产工艺，必须 报备药监部门并得批准，注册事务须介入调 查工作并采取相应措施。 解决问题的工具箱 Brainstorming自由讨论 6 个基本工具 Check Sheets检查表 Pareto排列表 Process Mapping流程图 Control Charts控制图 Cause 纵纵座标标左示发发生频频率,右示累 积积百分率 Tools 工艺流程图 Process Mapping 以图图表的方式描述一个工艺艺:步骤骤+走势势 目的在于： 1. 对对工艺艺的步骤骤、流向及互相制约约性 有进进一步的认识认识 2. 记录记录 及分析 3. 鉴鉴定及集中在发发生问题问题 的区域 4. 直观观了解团队团队 的分布 Tools 自由讨论 其目的在于: 1 鼓励创创造性思维维 2 迅速产产生来自各方的意见见 3 释释放压压抑 4 作为为其它工具的支持 Brainstorming 集思广议 它是激发发并获获取大家意见见的手 段,是在传统传统 思维维模式上的延伸 Tools 因果图图 结果 人员设备 措施 环境 物料 益处处: 集中多方位人员员到 相关的问题问题 上 收取各方意见见,形 成初步判断 集中在起因上而不 是表象上 Tools 方法 结案 n偏差报告应在个工作日结束 如果超过天，应进行登记 n与批产品相关的结束并得到确认后才 能结案 n偏差报告的签署要求 小偏差，由质量部资深人士签（转 授权） 大偏差，由受权人签 跟进及趋势分析 n质量部门通过绩效考核（KPI）系统监控偏差 处理的进展情况 监控的有效性 进行趋势分析，是否采取行政措施 n质量部门准备报告及趋势分析报告 趋势分析由企业质量委员会审核 趋势一旦确认有效，应立即采取行动 不合格品处理 流程 n不合格原辅料的处理 不合格原辅料，来货检验不合格 的，应立即移入隔离管理的上锁区域，等 待按照相关程序进入一下步的处理。 需退货的，由仓管员办理退货手 续，做好退货记录。 如不能退货的，要及时办理销毁 手续，经受权人或转授权人批准同意进行 销毁的，在规定的时间内，由质量管理人 员现场监督销毁，并做好销毁记录。 n不合格包装材料的处理 包装材料来货时由供应部门仓库质检员进 行初验。 供应部门根据检验报告书中质量管理部的 审批意见，对不合格的包装材料进行处理。 个别检验项目不合格但属轻微缺陷、使用 后不会影响产品质量的包装材料（如外包装材料的颜 色、规格稍有偏差，外包装材质稍异等），供应部门 根据受权人或转授权人的处理意见执行 车间在包装生产过程中发现有不符合质量 要求并且影响生产及产品质量的包装材料，需要进行 退换货时，提出书面意见，受权人或转授权人进行审 批。 对于不能使用的包装材料以及发现有问题 的纸类包装材料统一实施销毁。销毁时要有质量管理 人员现场监督销毁，并做好销毁记录。 n不合格中间产品的处理 可进行返工处理的不合格中间产品 n不合格中间产品如属水分、装 量差异、外观等项目通过再处理后可以合格 的，由受权人或转授权人批准后，按经同意 的返工处理办法进行返工，返工后的中间产 品要重新检验，经检验合格，该批中间产品 才能流入下工序。 n受权人或转授权人不同意进行 返工处理的，要及时办理报废销毁手续。经 批准同意进行销毁的，在规定时间内，有质 量管理人员现场监督销毁，并做好销毁记录 。 n不合格成品的处理 不合格成品经质量管理部进行风险评估 后，判定不合格的项目可以通过再处理达到合格水 平，不影响产品内在质量，如包装材料用错版号、 打印模糊等，可以经受权人批准进行返工，返工后 的产品沿用原批号、生产日期及有效期，并重新取 样，检验合格后凭受权人签名的“成品放行条”才能 出厂销售。质量管理部判定不能使用的成品，经受 权人批准后实施销毁，销毁时要有质量管理人员现 场监督，并做好销毁记录。 超有效期的成品，要及时办理报废销毁 手续。经受权人批准后进行销毁，销毁要有质量管 理人员现场监督，并做好销毁记录。 不得将未经受权人批准处理的不合格成 品放行或销售。 （八） 产品召回的批 准 n药品召回（Recall）是指由药品生产厂家或经销商从市场 上收回一批或几批仍在政府管理当局销售许可有效期内的 产品。还有另一种情形，即产品撤回(Withdrawal)，是指 由生产厂家或经销商从市场上收回由药政管理当局暂停或 永久取消的产品，即通常所说的被动召回。一般来说，统 一用召回(Recall)这个术语。无论哪种情况，召回都是应 在药监部门的监督下进行的。 n潜在可能发生的产品召回，就整个公司而言，是非常严重 的事件，需要采取紧急措施及所有相关人员的界入。一旦 情况发生，所有其它业务，哪怕是事先安排要优先进行的 任何工作都要停下来，所有相关人员应随叫随到 1、有利于风险控制； 2、更大限度地保障公众用药安全； 3、强化企业责任，充分体现药品安全企业第 一 责任人意识。 药品召回目的和意义 药品召回管理办 法 2007.12.10公布实 施 n两类: 主动召回 责令召回 n三级: 一级召回，可能引起严重健康危害（24小时） 二级召回，可能引起暂时或可逆的健康危害（48小时 ） 三级召回，一般不会引起健康危害，但由于其他原因 需要收回（72小时） n美国FDA 药品召回一般分三类： 召回预计会导致严重健康问题或死亡的 危险或缺陷产品，比如急救用药的标签混淆或有缺陷 的人工心脏瓣膜等。 召回可能暂时性导致健康问题或具有轻 微威胁性的药品，比如一种药品未达到标准浓度但该 药品不用于治疗威胁生命安全的疾病。 召回那些未必带来不利于健康后果但违 反FDA对产品标签管理规定的药品，比如药品容器具 有缺陷(用塑料分层或盖子未密封)。 召回工作流程实例 了解潜在召回的形势 n收到存在潜在召回可能的信息 n通告管理层 n初步分析 n沟通/结案（没有必要召回时适用） 决定召回 n信息汇总 n风险评估 n做出决定 执行召回 n召回特别行动小组组成及工作策略 召回等级 召回的深度和广度 召回通告发放范围 召回有效性检查 召回产品的返回 n召回的准备和通告 所有影响的产品； 所发现的问题或潜在的问题，发现的时 间及目前的境况； 这些问题或潜在问题可能导致的后果； 产品发货的总数及产品效期； 召回通告的复印件； 召回联系人联络方式。 执行召回 n呈交给客户、分销商、批发商的召回通告应简明扼要 ，指出用户、分销商及批发商必须采取的行动。产品 信息内容可以包括：产品名；批量；效价；规格；批 号；产品代码及其它针对产品的信息；召回理由简述 ；特别需要注意的地方，例如：产品的处理，信贷问 题及其他需要补充的地方。 n负责风险管理及保险的人员应考虑是否采取保险理赔 。 n如果确实需要公之与众，则由召回特别行动小组起草 新闻稿，经过风险评估并由董事会批准后，在媒体上 发表。必要时，新闻稿应经药监管理部门审核后才能 公开发表落实召回行动 执行召回 n启动召回 召回的书面通知及新闻稿等一旦经药 监部门批复，马上组织开始召回行动，特别行动 小组肩负着以下使命： n协同支持所有相关人员执行召 回任务； n分发召回通知及产品的退回表 格； n负责处理退回产品的入库及处 置； n彻底调查引起产品召回的根本 原因； n及时更新及汇报召回行动的执 行情况 执行召回 n落实召回行动 引起产品召回的根本原因的调查报告及召回 行动的执行报告应定期审核，跟进工作的主要方面应该 包括： n所有召回要通知到的单位和/或个人的 数量、发送日期及发送方法； n被通知的单位和/或个人的信息反馈情 况，包括收到通知时还在手上的产品数量； n被通知的单位和/或个人没有反馈的数 量； n从被通知的单位和/或个人召回的产品 数量； n任何有效的检查信息，包括数量和结 果等； n实际产品量和在市场上流通的产品量 之间数量平衡； n完成召回的时间表。 这份随时更新的跟进报告经定期审核，并撰 写成总结表按需要上报到药监部门。行动小组的成员应 随时相互沟通，直到召回工作的结束。 结案 n决定终止召回 :经药监部门同意之后,才能做出决定 n总结报告 导致产品召回的根本原因及内部调查 结果； 有计划的纠正措施和预防措施，应该 包括执行措施的时间表和负责人员； 在召回流程或质量管理体系中应该变 更的建议； 其它需要补充的有关与外部沟通召回 信息； 列出所召回产品的数量和最终没能实 现召回的数量。 与召回相关的准备和计划 n紧急情况发生时联系人员名单 质量部人员和注册部人员及其它关键 人员 名单上人员应提供额外的联系方式 名单上人员应接受相应培训 信息应当保密，但也应让所有相关人 员知道 n非上班时间电话联系表 n模拟召回:每三年应进行一次 n其它应该考虑的问题:内外合同审核,涵盖召回内容 国外药品质量受权人制度概述 浙江省局安监处 董作军 内容 国外实施受权人制度基本情况 l欧盟受权人制度概述 lWHO对受权人的有关规定 l美国FDA对产品批放行的有关规定 国外对受权人的理解认识 国外受权人面临的挑战和未来 欧盟实施受权人制度带给我们的启示 受权人的称呼 Qualified Person 欧盟法令和GMP指南中的表述 字面意思：具备资质的人 Authorized Person WHO和PIC/S GMP中的表述 字面意思：接受授权的人 两种称呼含义相同 注意是“受权人”，而非“授权人” 国外实施受权人制度基本情况 欧盟从1975年开始引入（欧盟法令、 GMP、各成员国法律、指南） WHO GMP ，1997年关于受权人作用和 职责的解释性文本 PIC/S GMP，与WHO GMP非常相似 l澳大利亚 GMP（PIC/S成员国） 美国未实施 受权人制度起源于欧盟，在欧盟范围内以法 律形式强制实施，已有30多年历史 WHO 和PIC/S GMP 属指导（推荐）性 GMP PIC/S PIC: 国家间法律条约，1970年由欧洲自由贸易联 合体（EFTA）创立 PIC scheme：始于1995年的非正式协议，参与的 官方（监管机构）由其GMP检查员作为代表 PIC和PICS平行运作，合称PIC/S 目前共有35个成员国，另外还有4个合作伙伴：欧 洲药品质量理事会(EDQM)、欧盟药物评价委员会 （EMEA）、联合国儿童基金会（UNCF）和世界 卫生组织（WHO）。 PIC/S的工作目的是促进成员国政府药品监管机构 在GMP检查领域的建设性合作。 欧盟受权人制度概述 实施的背景和目的 制度的主要内容 l受权人制度的法律体系 l受权人的法律地位 l受权人的职责 l受权人的资质要求 l受权人的批准和管理 l各成员国实施情况 欧盟的发展历程 欧盟(European Union) 是在欧洲共同体基 础上发展来的，历经5次扩大，目前共有27 个成员国。 1951，德、法、意大利、比荷卢在巴黎签 订了建立欧洲煤钢共同体条约，1957年， 欧洲经济共同体和欧洲原子能共同体成立（ 罗马条约） 1965年，三个共同体机构合并，统称欧洲 共同体 1957年罗马条约申明，各成员国“决心 在欧洲各国人民之间建立愈益密切的联合基 础”，“消除分裂欧洲的壁垒”，“保证它们国 家的经济和社会的进步”。“不断改善人民的 生活和就业的条件”，“保证稳定”，并“通过 共同贸易政策”，“为逐步废止国际交换的限 制作出贡献”。 欧盟铭言：“多元一体” 经济、外交安全、内政司法一体化 欧盟实施受权人制度的初衷和主要目的，是 标准化进程的一部分，是为了统一整个欧盟 的药品生产质量标准，从而实现在欧盟区域 内药品的自由采购和销售。 如果各企业负责产品放行的人员接受了同等 标准的教育并根据他们的专业知识按照相同 的标准对产品进行评估，那么药品质量标准 就可能达到一致。 欧盟药品管理的法律体系 三级法律体系 区域法令法规 技术规范 技术指南和对一些法规条款所作出的解释。 （成员国法律） 法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框 架，各成员国需要立法将其转化为国内法实 施 受权人制度的法律体系 区域法令 l2001/83/EC(人用药) l2001/82/EC（兽药） l2001/20/EC（临床试验用药物） l2004/24/EC（ 2001/83/EC 增补：传统注 册草药产品） 技术规范 ：欧盟GMP（附录13、附录16） 成员国法律 有受权人要求的领域 人用药品的生产 临床试验药物的生产 兽药的生产 75/319/EEC法令（制药法令） 1975年颁布，首次引入受权人的概念，要 求受权人对批产品出具合格证明 每个生产许可持有者必须有一个受权人，这 个受权人必须达到一定的教育和专业水准。 受权人负责确保每批药品按照产品许可中规 定的程序进行生产、包装和检查，还必须对 批准（放行）的批产品进行登记或记录，证 明确实完成了这些检查。 2001/83/EC法令（综合制药法令） 2001年颁布，延续75/319/EEC中有关受权人的要 求并且更加全面细致。 l第41条生产许可申请人必须至少有一名受权 人为其服务 l第48条各成员国应采取措施确保生产许可持 有人长期持续地拥有至少一名受权人的服务 l第49条受权人的教育背景和实践经验 l第51条受权人的职责 l第52条各成员国应采取措施确保受权人履行 职责 2001/20/EC 要求成员国确保临床试验药物（IMP）生产 商有相应的生产许可且拥有至少一名受权人 的服务 受权人负责确保EC/EEA内生产的每一批 IMP的生产和检查符合GMP原则和指南。 英国 药品法 GMP（药品生产及销售的法规和指南 ，俗称橙色指南） 制药行业中受权人行为守则（从两个药品法 案-Medicines Act Leaflet 45、69演变而来） 制药行业受权人要求具有的知识及实践经验指 导：学习指南 1978年制定，经三次修订 受权人的定义 欧盟GMP附录16 术语 受权人：2001/83/EC 第48 条和2001/82/EC 第52 条所定义的人员。 2001/83/EC 第48 条 各成员国应采取各种 有效措施来确保生产许可的持有人长期持续 地拥有至少一名受权人的服务。 无完整定义，通过法律来界定 受权人的法律地位 受权人是取得生产许可的前提条件 2001/83/EC法令第41条 要取得生产许可，申请 人至少应符合以下要求： (a)应详细说明将要生产或进口的药品和药物剂型 ，同时列明生产和/或检验的地点; (b)为生产和进口上述产品，申请人应根据第20条 的规定拥有足够且合适的厂房、生产和检验设 备，符合各成员国关于在药品生产、检验和储 存方面的法定要求； (c)至少有一名受权人按照第48条要求为其服务 英国药品生产及销售的法规和指南 所有被批准产品的生产商或批发商（进口） 许可证持有者都必须配备受权人，并必须在 其许可证上注明受权人的姓名。 受权人签发合格证明是产品放行销售的前提 条件 法令第51条 任何情况下，特别是当药品被批准放行 销售时，受权人必须签发合格证明或以放行为目的 的类似文件，以确认每批产品符合本法规的要求 欧盟GMP附录16 对于每一批要在EC/EEA（欧委会 、欧洲经济区）销售、供应或出口的最终产品，在 放行之前都必须由受权人证明合格。 生产许可持有人、各成员国主管当局都有责 任确保受权人履行职责，受权人履行职责受 到法律保护 第46条 生产许可的持有者应确保受权人能按规定履 行其职责 第48条 各成员国应采取各种有效措施来确保生产许 可的持有人长期持续地拥有至少一名受权人的服务 第51条 各成员国应采取有效的措施确保受权人履行 职责时不受到生产许可持有人的干涉 法律责任 欧盟GMP:制造许可持有人以及受权人有额外 法律责任。 小结 受权人具有明确而重要的法律地位 l要取得生产许可必须有受权人 l产品放行必须由受权人签发合格证明 l受权人履行职责受到法律保护 l受权人承担额外的法律责任 受权人的职责(Responsibility/Role) 法令第51条 1.各成员国应采取有效的措施确保受权人履行职责时 不受到生产许可持有人的干涉，从而确保： (a)在成员国内生产的每一批药品都按照该成员国的法 规进行生产和检验，并与上市许可的要求相一致。 (b)当药品来源于第三国时，无论该产品是否在欧共体 内生产，每一批产品都必须经过一个成员国的全项 定性分析、至少对所有活性成分的定量分析，以及 其它所有确保药品质量所必需的检验和检查，以符 合上市许可的要求。 如某批次的药品已在一个成员国内进行了上述 检验，并由受权人签发了检验报告，则该批次 药品在其他成员国销售时可不再检验。 2.当药品从第三国进口时，如果欧共体与出口国 已有相关协议，确保药品的生产方按照不低于 欧共体的GMP标准进行生产，同时已按照第一 段的第一小段（b）点中的要求在出口国进行 了检验，则受权人无需再进行这些检验。 3.任何情况下，特别是当药品被批准放行销售 时，受权人必须签发合格证明或以放行为目 的的类似文件，以确认每批产品符合本法规 的要求；上述放行记录或类似文档必须自产 品放行之日起，按照主管当局根据该成员国 法规所规定的期限进行保存，至少保存五年 。 批放行的目的 欧盟GMP第2部分指出，批放行的目的是： 保证在进入市场前该批产品是按照上市许可 的要求、欧盟GMP或在互认协议下认为等 效的第三国GMP的原则和指南，以及其它 有关法规要求生产和检查的。 确保在在缺陷需要调查或进行批产品召回时 ，可以容易地确认证明该批产品合格的受权 人及相关记录。 受权人的常规职责（Routine Duties） 欧盟GMP指南附录16： 8.1受权人在批放行前出具合格证明时应确认至少符 合以下要求： a.批产品及其生产符合上市许可（包括相关进口的许 可）的规定。 b.批产品是按照GMP生产的，或当从第三国进口时， 该批产品的生产是按照至少等效于欧盟GMP的标 准进行的。 c.主要的生产工艺及检验过程是经过验证的，并考虑 了实际生产条件及生产记录。 d.生产或质量控制中一切偏差及有计划的变更都