泰舒达在帕金森中治疗地位课件

吡贝地尔缓释片在帕金森病治疗中的作用 目录 帕金森病治疗现状及优化治疗方法 吡贝地尔缓释片在帕金森病治疗中的优势 全面控制帕金森病患者运动症状 显著改善帕金森病患者非运动症状 预防和减少帕金森病患者运动并发症 安全性良好 吡贝地尔缓释片的用法用量 帕金森病流行病学 l中国目前有170万名帕金森病患者(aged55 years) l65岁以上患者的发病率为1.7% l患病率与发达国家类似 l预计到2030年将有500万帕金森病患者 Zhen-Xin Zhang, et, al. Parkinsons disease in China: prevalence in Beijing, Xian, and Shanghai. Lancet 2005; 365: 59597 国际帕金森病治疗新理念 帕金森病治疗需兼顾控制症状与预防运动并发症 1.Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-236. 2.陈生弟. 帕金森病临床诊治手册. 人民卫生出版社. 2008; 9. 3.Lees AJ, et al. Lancet,2009,373(9680):2055-2066. 4.Gelb DJ, et al.Arch Neurol. 1999 Jan;56(1):33-39. 5. 李鑫，等. 中国实用内科杂志. 2011; 31(11): 838-40. 6. Miyasaki JM. J Neurol. 2010; 257(Suppl 2): S309-S313. 控制帕金森病症状 预防运动并发症 2011欧盟神经病协会(EFNS)指南强调，早期帕金森病初始治疗首要考 虑的两个因素1： 运动症状的危害 震颤常是帕金森病 的首发症状2 70%帕金森病患者 会发生震颤3 与运动迟缓、肌强 直、姿势步态异常 等症状相比，震颤 经常是更难于控制 4 运动并发症的危害 有时，与帕金森病本身症状相比， 异动症的致残性更高6 非运动症状的危害 非运动症状可能比 运动症状更加突出 或早于运动症状出 现，给患者的生活 质量带来很大的影 响5 左旋多巴起始治疗易诱发运动并发症 1. 李艳敏 等. 中国全科医学. 2011; 32: 3664-3665. 2. Garca Ruiz PJ, et al. . Arch Neurol.2004; 61(7):1044-1053. 运动并发症的发生随左旋多巴治疗时间的延长，风险逐年增加；在接受10年及以上 左旋多巴治疗的所有患者(尤其是年轻患者)中运动并发症的发生率接近100%1 运动并发症的发生，严重影响患者生活质量，是晚期帕金森病患者致残的重要原因1 症状波动发生率(%) 异动症发生率(%) 左旋多巴所致运动障碍的发生率(%) 帕金森病发病年龄与左旋多巴所致运动并发症高度相关 20 20-39 40-49 50-59 60-69 70 帕金森病发病年龄 70岁以下发病人群使用左旋多巴治疗更易发生 运动并发症 日本神経学会. 病治療. 2002.1-67. 运动并发症随左旋多巴剂量增加而增加 发生运动并发症的患者比例(%) 左旋多巴150mg/d (n=92) 左旋多巴300mg/d (n=88) 左旋多巴600mg/d (n=91) (n=90) * *P0.001 vs. 安慰剂 Fahn S,et al.N Engl J Med 2004;351:2498-508. ELLDOPA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究，纳入361例早期帕金森病患者，随机 分为4组(1组为安慰剂，另3组服用卡比多巴/左旋多巴治疗，日剂量分别为37.5/150mg、 75/300mg、150/600mg），治疗40周，停药2周。评估疗效及运动并发症的发生情况 左旋多巴剂量大于400mg/d，显著增加异动症发生率 P=0.01 发生异动症患者比例(%) STRIDE-PD 研究结果 (n=375)(n=370) Stocchi F, et al. ANN NEUROL. 2010; 68: 1827. 运动并发症严重影响患者生活质量 日常 生活活动 情绪 状态 羞耻感社会 支持 认知沟通运动身体 不适 总评分 PDQ-39*评分分值 帕金森病生活质量问卷各项评分情况 Chapuis S, et al. Mov Disord. 2005(20)2: 224-230 *PDQ-39(39-item version)：帕金森病生活质量问卷 多巴胺受体的脉冲样刺激 传统左旋多巴治疗 Activated Unactivated 正常 黑质Substantia nigra 纹状体Striatum 多巴胺受体状态 黑质神经元退化 Nigrostriatal neurons Degenerate PD (未治疗) Activated Unactivated 传统左旋多巴 Activated Unactivated *Levodopa dose * Obeso JA, Olanow W, Levodopa motor complications in Parkinsons disease. Trends Neurosci 2000;23 Nutt JG,Stocchi F. Continuous dopamine-receptor stimulation in advanced Parkinsons disease. Trenda Neurosci 2000; 23 Olanow WC, Schapira AHV, Continuous dopamine-receptor stimulation in early Parkinsons disease. Trenda Neurosci 2000; 23 Brotchie JM. The neuronal mechanism underlying levodopa-induced dyskinesias in Parkions disease. ANN Neurol 2000; 47 CDS理念持续多巴胺能刺激 在帕金森病的治疗中，持续多巴胺能刺激已成为一个主要治疗概念。 该概念指出：用多巴胺能药物对纹状体进行持续性，即非间歇性或非脉冲 式的刺激会推迟或阻止与左旋多巴相关的运动并发症的发生。 中国帕金森病药物治疗现状 年龄小于65岁且无认知障碍的新发帕金森病患者初始治疗药物分布 2010年10月至2011年7月期间进行的一项代表性问卷为基础的调研，纳入612名医生， 调查国内医师治疗帕金森病的药物选择 Chen W, et al. BMC Neurology. 2012, 12:155. 多巴胺受体激动剂虽为指南推荐作为年轻患者的首选用药，但处方比例不足50% 约有1/3的医师选择左旋多巴初始治疗 指南推荐：多巴胺受体激动剂为早期帕金森病患者 治疗首选 1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2009; 42(5): 352-355. 2.Ferreira JJ, et al. European Journal of Neurology. 2013; 20: 515. 早期帕金森病治疗可选择口服或 透皮多巴胺受体激动剂，普拉克 索、吡贝地尔、罗匹尼罗、罗替 伐汀均有效 (Level A) 推荐年轻患者选择多巴胺受体激 动剂初始治疗(GPP) 权威指南一致推荐DA受体激动剂 1. Miyas aki JM , et al. Neurology. 2002 8; 58(1): 11-17 2. W. H. Oertel, A, et al. European Handbook of Neurological Management:,2nd Edition, 2011; 217-236 3. NICE帕金森病诊疗指南.2006 多巴胺受体激动剂可以减少晚期帕金森病患者的症状 波动，且应用时应滴定至临床有效剂量3 -2006NICE帕金森病诊疗指南 多巴胺受体激动剂显著降低运动并发症出现的风险1 -2002美国帕金森病治疗指南 早期应用多巴胺受体激动剂较左旋多巴能降低运动并发 症的发生(级推荐) -2011欧洲帕金森病治疗指南 初始治疗 首选药物推荐 2011年日本神经学会 帕金森病治疗指南1 2011年欧盟神经病协会 帕金森病治疗指南2 首选 DA受体激动剂 小于70岁患者， 无认知功能障碍 年轻患者，GPP* 首选 左旋多巴 70-75岁 或有认知功能障碍 老年患者，GPP* 2011年最新国际指南推荐： DA受体激动剂是70岁以下帕金森病患者初始治疗的首选 1. 日本神経学会. 病治療. 2011; 1-197. 2. Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-236. * GPP:良好的实践经验 多巴胺受体激动剂起始治疗显著降低运动并发症的风险 CALM-PD研究结果显示：普拉克索起始治疗组与左旋多巴起始治疗组对比，2年后，运 动并发症*发生风险减少约55%1，4年后，减少约52%2 *出现剂末现象，异动症或开关现象中任意一种 1.Parkinson Study Group. JAMA. 2000; 284: 1931-8. 2.Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2004; 61: 1044-53. P0.001 早期帕金森病患者使用多巴胺受体激动剂治疗， 显著降低异动症的发生率 多巴胺受体激动剂和左旋多巴的比较研究终点时异动症的发生情况 异动症发生率(%) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 罗匹尼罗研究普拉克索研究卡麦角林的研究 左旋多巴 多巴胺受体激动剂 123 45% 20% 30.7% 9.9% 21.2% 9.5% 1. Rascol O, et al. N Engl J Med. 2000; 342(20): 1484-91. 2. Parkinson Study Group. JAMA. 2000; 284: 1931-8. 3. Bracco F, et al. CNS Drugs. 2004; 18(11): 733-46. * *P0.001 * * 为了减少运动并发症的发生，已使用左旋多巴治疗的帕金森病患者， 应在左旋多巴300mg/天时，即开始添加DA受体激动剂治疗 1. Antonini A.Neurol Sci. 2008;29 Suppl 5:S371-4. 2. Antonini A.JND.2008;suppl N3. 左旋多巴 治疗患者 左旋多巴的用药 剂量尽量不超过 300-400mg/天 运动症状 控制不佳 剂末现象异动症 在左旋多巴低剂量 时，可考虑添加DA 受体激动剂 增加的左旋多巴 的给药频率，并 使用用液体制剂 考虑添加COMT 抑制剂 减少左旋多巴剂量 已使用左旋多巴剂量达300mg/天的患者，应尽早添加DA受体激动剂治疗 已使用左旋多巴帕金森病患者的临床用药路径图 意大利帕金森 病专专家 Angelo Antonini推荐 中国指南推荐的非麦角类多巴胺激动剂 泰舒达 /吡贝地尔缓释片 泰舒达 最早进入中国的非麦角类DA受体激动剂 在中国拥有17年临床经验的非麦角类DA受体激动剂 循证历程 20032001 美国精神病学杂志 2010年影响因子： 12.759 2002 神精病学杂志 2010年影响因子： 8.017 2006 运动障碍疾病杂志 2010年影响因子： 4.48 Rascol O, et al. Mov Disord .2006(21)12:2110-5 Ziegler M, et al. Mov Disord. 2003 (18) 4:418-25 Hubert Kwiecinski, et al. Neurology. 2002(58)7Suppl 3:A163 Nagaraja D, et al. Am J Psychiatry. 2001, 158(9):1517-9 1996年 泰舒达 ：半衰期最长的多巴胺受体激动剂 1. 1.Lebrun-Frenay C, et al. Choosing the right dopamine agonist for patients with Parkinsons disease. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):209-14 2. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组, 中国帕金森病治疗指南(第二版) .中华神经科杂志2009年5月第42卷第5期. 6-8罗平尼咯 8-12普拉克索 21泰舒达 半衰期(小时)1非麦角类多巴胺受体激动剂 “这类长半衰期制剂能避 免对纹状体突触后膜多 巴胺受体产生脉冲样刺 激，从而预防或减少运 动并发症的发生。”2 中国帕金森病治疗指南 (第二版) 1.7 6.9 砒贝贝地 尔缓释缓释 片 吡贝地尔缓释片帕金森病治疗一线用药 全面控制运动症状 显著改善非运动症状 预防和减少运动并发症 安全性良好 治疗7个月时患者UPDRSIII* 评分改善 P0.0001 P0.0001P0.0005 P0.0001 总体评分运动迟缓静止性震颤肌强直 安慰剂(n=199) 吡贝地尔缓释片(n=187) 为期2年的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究 吡贝地尔缓释片剂量：150-300mg/d 早期单用吡贝地尔缓释片可全面控制 帕金森病患者各项运动症状 * UPDRS :统一帕金森病评分量表 Rascol O, et al. Mov Disord .2006;21(12):2110-2115 震颤评分 天天 *P0.001 28% 39% 21%35% 震颤评分 吡贝地尔缓释片单药治疗抗震颤疗效尤为出色 *P0.001 为期3个月的多中心、开放性临床研究(n=90) 吡贝地尔缓释片剂量： 50mg/d起始，第3个月剂量逐渐增加至150- 250mg/d * 第90天 vs 第0天 静止性震颤发作频率 静止性震颤幅度 Rondot P, et al. J Neurol. 1992(239 )Suppl 1:s28-s34 吡贝地尔缓释片帕金森病治疗一线用药 全面控制运动症状 显著改善非运动症状 预防和减少运动并发症 安全性良好 泰舒达：唯一具有2受体拮抗作用的选择性 D2D3受体激动剂1-4 1.Millan MJ，et. Pharmacol Ther. 2010 Jul 3. Epub ahead of print 2.Lebrun-Frenay C, et al. Curr Med Res Opin. 2002(18) 4:209-14 3.陈生弟.帕金森病 ，2006，45 4.喻东山等.精神科合理用药手册，2005，8:4-5 20-23 26-27 218-219 受体/ 药物 溴隐 亭 吡贝 地尔 普拉 克索 罗平 尼咯 作用 D2+ 主要发挥抗帕金森作用，减轻运动并发症、预防认知功能损害、影响催乳素水平、调控 心血管功能，中枢温度、觉醒、睡眠等方面 D3+对注意力，工作能力、执行功能，胆碱能传递有影响，降低冲动风险 5-HT+可引起5-HT再摄取抑制，发挥抗抑郁，抗焦虑作用 2+ATG+ 改善运动功能、增强认知功能、改善抑郁情绪、保护多巴胺能神经元、降低过度镇静、 睡眠袭击等副作用风险 5-HT： 5-羟色胺; ATG：拮抗剂; ：没有影响 ； + 激动剂;+ + 强激动剂 泰舒达显著改善老年患者认知功能 Nagaraja D, et al. Am J Psychiatry. 2001, 158(9):1517-9 MMSE评分均值 n=30n=30n=26n=28n=24n=27 基线第60天第90天 * P0.01 vs. 基线 泰舒达可显著改善轻度认知功能损伤老年患者的认知功能 MMSE：简易精神状态筛查表 安慰剂组 泰舒达组 吡贝地尔缓释片联用左旋多巴改善帕金森病患者的认知功能显著优于 溴隐亭 治疗12个月WCST*评分改善 溴隐亭+左旋多巴 吡贝地尔缓释片+左旋多巴 P0.032 n=215 n=209 吡贝地尔缓释片显著改善帕金森病患者认知功能 为期1年的多中心、随机、双盲对照临床研究 吡贝地尔缓释片剂量：50mg/d起始，第5周剂量逐渐增加至 150mg/d * WCST：威斯康星卡片分类测验 Castro-Caldas A, et al. Mov Disord. 2006, 21(4):500-509. HARD抑郁评分 28% HARD总评分 P0.001 P0.01 P=NS P0.001 P0.05 H评分A评分R评分D评分 28% 13% 38% 42% 基线第90天基线 第90天基线第90天基线 第90天基线 第90天 泰舒达显著改善帕金森病患者抑郁症状 早期单用泰舒达显著改善抑郁症状(n=90) Rondot P, et al. J Neurol. 1992, 239(Suppl 1):S28-34 H评分: 心境障碍评分 A评分:焦虑评分 R评分:迟缓评分 D评分:危险评分 基线 第90天 吡贝地尔缓释片帕金森病治疗一线用药 全面控制运动症状 显著改善非运动症状 预防和减少运动并发症 安全性良好 总体评分静止性震颤肌强直运动迟缓 治疗6个月患者UPDRSIII各项 评分改善 P=0.037 安慰剂+左旋多巴组 (n=53) 吡贝地尔缓释片+左旋多巴组 (n=55) 吡贝地尔缓释片添加治疗显著改善左旋多巴控制不佳 帕金森病患者的运动症状 为期6个月的随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究 吡贝地尔缓释片剂量：150mg/d Ziegler M, et al. Mov Disord. 2003 (18) 4:418-25 早期单用泰舒达 可显著推迟帕金森病患者左旋多巴使用时间 泰舒达 150-300mg(n=197) p0.0001 安慰剂(n=204) 超过80%单用泰舒达的患者，至少6个月以上不需要使用左旋多巴 左旋多巴的使用时间(天) 患者比例(%) 在治疗第7个月， 仅17%服用泰舒达 的患者需要补充 左旋多巴 在治疗第7个月， 40%服用安慰剂的 患者接受左旋多巴 补充治疗 Rascol O, et al. Mov Disord .2006(21)12:2110-5 吡贝地尔缓释片添加治疗： 显著减少左旋多巴用量 Hubert Kwiecinski, et al. Neurology. 2002(58)7Suppl 3:A163 时间 左旋多巴平均日增加剂量 (mg) n=273，治疗6个月 p0.05 减少75% 5.4 21.5 左旋多巴+安慰剂左旋多巴+泰舒达 治疗4个月后患者使用 左旋多巴的剂量变化z(mg) 吡贝地尔缓释片+左旋多巴 安慰剂+左旋多巴 吡贝地尔缓释片减少左旋多巴用量，有效减少运动并发症 为期6个月的随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究 吡贝地尔缓释片剂量：150mg/d n=53 n=55 Ziegler M, et al. Mov Disord. 2003; 18(4): 418-425. 权威EFNS指南推荐： 泰舒达改善中晚期帕金森患者的症状波动 对开关现象的改善 泰舒达能减少晚期帕金森病患者的“关” 期时间 对剂末现象的改善 非麦角类DA受体激动剂是一线药物，麦 角类是二线药物 迄今无证据显示某种DA受体激动剂优于 其他种类的DA受体激动剂 对于某些患者从一种DA受体激动剂转换 为另一种可能有效 W. H. Oertel, A, et al. European Handbook of Neurological Management:,2nd Edition, 2011; 237-267 2011欧洲帕金森病治疗指南 药药物2012-3-282012-4-282012-12-72013-2-13now 美多巴1/4qid 息宁1/2qid1/2bid1/2bid1/2qid1/2bid 泰舒达50mgbid 50mgbid50mgbid 普拉克素 0.375mgtid0.375mg*2 0.25mg*1 金刚烷刚烷 胺 0.1bid0.1，0.050.1qd0.1qd 症状 异动动症幻 觉觉 消失 晚上幻觉觉 行为为异常 消失 轻轻微异 动动症 调 整 调 整 维 持 维 持 介绍绍1例病人，女，76岁岁，15年病史 2009年开始 吡贝地尔缓释片帕金森病治疗一线用药 全面控制运动症状 显著改善非运动症状 预防和减少运动并发症 安全性良好 吡贝地尔缓释片整体安全性与安慰剂相当 不良事件发生率(%) 体位性 低血压 高血压 焦虑 头晕失眠便秘抑郁嗜睡周围水肿腹痛 安慰剂组(n=205)吡贝地尔缓释片(n=200) 恶心 吡贝地尔缓释片安全性良好 Rascol O, et al. Mov Disord .2006;21(12):2110-2115 泰舒达对