抗心绞痛药及抗动脉粥样硬化药ppt课件

第第1212章章 抗心绞痛药及抗动脉粥样硬化药抗心绞痛药及抗动脉粥样硬化药 井冈山大学医学院药理教研室 授课教师 周细根 冠心病分型(WHO 1979) ： 一、无症状性心肌缺血 二、心绞痛 三、心肌梗死 四、缺血性心肌病 五、猝死(原发性心脏骤停) 第一节第一节 抗心绞痛药抗心绞痛药 2 由于心脏血(氧)供需 失衡引起的心肌急剧 、暂时的缺血与缺氧 的临床综合症。 世界卫生组织的分型（1979）： 1.劳累性心绞痛（angina pectoris of effort） 心绞痛分型心绞痛分型 3 稳定型心绞痛（stable angina pectoris） 初发型心绞痛（recent onset angina pectoris） 恶化型心绞痛（accelerated angina pectoris） 2.自发性心绞痛（angina pectoris at rest） 卧位型心绞痛（angina decubitus） 变异型心绞痛（variant angina pectoris） 梗死后心绞痛（postinfarction angina pectoris） 中间综合症（intermediate syndrome） 4 现临床使用的分型(Brauwald分型)： 1.稳定型心绞痛(stable angina pecroris) 2.不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris) 3.变异型心绞痛(variant angina pectoris) 5 1.稳定型心绞痛(stable angina pecroris) 在冠脉狭窄的基础上，由于心肌负荷的 增加而诱发的心绞痛。 特点：阵发性的前胸压榨性疼痛，可放 射至心前区和左上肢尺侧。常发生于负 荷增加时，持续数分钟，休息或用硝酸 酯类药物后消失。 诱因：体力活动（最直接的原因）、情 绪激动、饱食、受寒等 稳定型心绞痛 6 2.不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris) 冠脉内不稳定的粥样斑块继发病理改变 (如斑块 内出血，斑块纤维帽出现裂隙、表面上有血小板 聚集及/或刺激冠脉痉挛)，使局部血流量明显下 降。 诱因：可因劳力负荷诱发，但劳力负荷中止后胸 痛并不缓解。 特点：不稳定性心绞痛的疼痛更强，持续时间更 长，较低的活动量就可诱发，休息时也可自发出 现(卧位心绞痛),性质呈进行性(恶化型）。大约 30%的不稳定性心绞痛病人在发作后3月内可能 发生心肌梗死。猝死少见，胸痛时心电图的明显 变化是发生心肌梗死和猝死的重要标志 。 不稳定型心绞痛 3.变异型心绞痛(variant angina pectoris) 主要由冠脉痉挛所致，血管腔径短暂、急剧而明 显的缩小，造成心肌缺血，其发生与心肌需氧量 增加无关，累及的血管既可是病变的冠状动脉， 亦可是正常的冠状动脉。 诱因：无明确的诱发因素。 特点：心绞痛在安静时发作，与劳累和精神紧 张等无关，但可因卧床休息而缓解，并伴有ST段 抬高的一种特殊类型，它能导致急性心肌梗死、 严重心律失常（包括室速、室颤）和猝死。 变异型心绞痛 冠状动脉痉挛处 心绞痛的病理生理基础心绞痛的病理生理基础 心肌供氧 冠脉管腔径 冠脉灌注压 侧支循环 心肌耗氧 心率和收縮力 血管阻力 心室壁张力 正常时 心肌供氧 冠脉管腔径 冠脉灌注压 侧支循环 心肌耗氧 心率 心肌收縮力 心室壁张力 发作时 抗心绞痛药的分类抗心绞痛药的分类 一.硝酸酯类： 硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯 、戊四硝酯、 4 二.-受体阻断药： 普萘洛尔、卡维地洛 三.钙拮抗药： 硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氨氯地平 四.其他药物： 尼可地尔、吗多明等 硝酸甘油硝酸甘油（多元酯多元酯） NitroglycerinNitroglycerin H2CONO2 H2CONO2 H2CONO2 一、硝酸酯类一、硝酸酯类 【药理作用药理作用】 2.心脏 直接作用：负性肌力， 间接作用：血压降低引起的反射性变化 前后阻力降低引起的功能变化 1.血管 舒张全部血管，包括静脉和动脉。 舒张容量血管舒张阻力血管 3.舒张非血管平滑肌 胃肠道、呼吸道、泌尿道 6 【作用机理作用机理】 硝酸甘油 NO 鸟苷酸环化酶 GTPcGMP CGRP KATP 保护心肌扩张血管 PGs Ca 2+i 【抗心绞痛作用机制抗心绞痛作用机制】 2.增加冠脉血流量，改善缺血区的血流供应 舒张较大的心外膜血管、狭窄的冠状血管及侧支血 管，增加灌注与供氧。 使冠状动脉血流量重新分布，增加缺血区的供血。 1.降低心肌氧耗 舒张容量血管 回心血量 前负荷 室壁张力 3.保护缺血的心肌细胞 13 舒张阻力血管 外周阻力 后负荷 心脏做功 非缺血区 缺血区 心肌局部缺血时 给硝酸甘油后 非缺血区缺血区 输送血管阻力血管 【临床应用临床应用】 1.心绞痛 用于各型心绞痛的治疗。 发作期治疗：能迅速缓解疼痛症状，改善 心电图的缺血性改变。 硝酸甘油硝酸甘油 缓解期治疗(长效制剂)：提高患者的运动耐 量，预防发作。 2.急性心肌梗死 硝酸甘油能减少心肌耗氧量，增加缺血区 的供血，缩小心肌梗死范围，降低左心 室充盈压而减轻肺充血。 续硝酸甘油临床应用续硝酸甘油临床应用 3.充血性心力衰竭 硝酸甘油降低前负荷，降低心室充盈压， 缓解肺瘀血，降低后负荷，减轻射血阻 抗，有利于增加每搏量和心排出量。 16 【不良反应不良反应】 1.血管舒张所致：搏动性头痛，面、颈部皮肤 潮红，体位性低血压，晕厥，心率加快，氧 耗增加，颅内压升高。剂量过大会加重心绞 痛症状。 硝酸甘油硝酸甘油 2.高铁血红蛋白症或发绀 3.耐受性 与SH消耗有关。 可用间歇疗法、不用药的时间大于8小时， 补充含SH化合物如N乙酰半胱氨酸等。 4.停药反跳 二、二、-受体阻断药受体阻断药 【抗心绞痛作用及机制】 1.降低心肌耗氧量 阻断-受体，而使心率减 慢及心肌收缩力减弱。 3.改善心肌代谢 改善缺血区对葡萄糖的用， 维持缺血区的能量供应。 2.改善缺血区的供血供氧 HR减慢、舒张期延 长，有利于冠脉灌注和血液从外膜流向内膜 缺血区。耗氧降低，非缺血区血管阻力增加 ，血流流向缺血区增加供血。 4.抑制ADP及肾上腺素诱导的血小板聚集作用。 18 【临床应用临床应用】 2.心肌梗死 二级预防(ABCDE综合措施) 1.稳定型及不稳定型心绞痛，对兼有高血压 与心律失常者更为适用。但不宜用于冠状动 脉痉挛有关的变异型心绞痛患者。 A: Asprin, Anti-anginals B: Beta-blocker, Blood control C: Cholesterol lowing, Cigarettes quiting D: Diet control, Diabbetes treatment E: Education, Exercise -受体阻断药受体阻断药 -受体阻断药与硝酸酯类合用，可使疗效 增强，副作用相互抵消。 一方面：两类药通过不同的作用机制降低 心肌耗氧量，增加心肌缺血区供血供氧， 故两类药物合用可使疗效增强。 另一方面：-受体阻断药能抗硝酸酯类所 引起的反射性心率加快，而硝酸酯类又可 缩小-受体阻断药引起的心室容积增大和 心室射血时间延长，故两类药物合用有些 副作用可相互抵消。 1.从小量开始逐渐增量，不能突然停药。 【不良反应不良反应】 3.-受体阻断药与硝酸酯类药物合用，两药均 降低心肌氧耗量，可获协同效应。又可相互拮 抗对方的不良反应。 -受体阻断药受体阻断药 1.常见有消化道反应。 2.诱发或加重支气管哮喘。 3.停药反应。 4.升高血脂。 【注意事项注意事项】 2. 支气管哮喘病人和血脂异常病禁用。 三、钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药 A.选择性钙通道阻滞药 1 苯烷胺类：维拉帕米等 2 双氢吡啶类：硝苯地平 , 尼莫地平，非洛地平， 氨氯地平等 3 地尔硫卓类:地尔硫卓 等。 B.非选择性钙通道阻滞药 4 氟桂利嗪类 氟桂利嗪，氟多利嗪等 5 普利拉明类; 普尼拉明等。 6 其它类：哌克昔林等 。 【钙通道阻滞药的分类】 【抗心绞痛作用及机制抗心绞痛作用及机制】 1.降低心肌耗氧量： 减慢心率，抑制心力，降低外周阻力。 2.增加缺血区血流量： 扩张冠脉、增加侧支循环，解除冠脉血管痉 挛，增加冠脉和缺血区血流量，改善供氧。 3.对缺血心肌的保护作用 降低胞内Ca2+ ，防止Ca2+超负荷所致细胞损 伤。 16 【临床应用临床应用】 硝苯地平、氨氯地平：对变异型心绞痛最为有 效，对伴高血压者尤为适用。也可用于稳定型及 不稳定型（伴有冠脉痉挛时）心绞痛。氨氯地平 增快心率作用不明显，为其优点。 维拉帕米、地尔硫卓：维拉帕米对稳定型 心绞痛有效。地尔硫卓对各种心绞痛都有 效。两者兼有抗心律失常作用，适用于伴 有心律失常的心绞痛患者。 21 【不良反应和注意事项不良反应和注意事项】 1.常见反应：颜面潮红、头痛（硝苯地平），眩 晕、恶心、便秘（维拉帕米），心动过缓（维 拉帕米和地尔硫卓），踝部水肿（大剂量硝苯 地平）。 2.严重心绞痛或急性心肌梗死：常见于硝苯地平 ，与受体阻滞药合用可减少心肌缺血的各种 危险。 3.冠心病或脑卒中：多见于硝苯地平，舌下含 服或夜间应用更为危险。 四、其他抗心绞痛药四、其他抗心绞痛药 尼可地尔(nicorandil) 1.NO供体 此作用与硝酸酯类药物相似。 2.开放KATP，扩张血管。 23 增加冠脉流量，保护缺血心肌，改善心功能。 适用于各种心绞痛，不易产生耐受性。 常用抗心绞痛药的比较常用抗心绞痛药的比较 硝酸酯类 受体阻断药 钙拮抗药 血压 下降 下降 下降 心肌收縮力 增加 降低 降低 心率 加快 减慢 减慢 心脏体积 縮小 增大 () 心室内压力 降低 增加 降低 心内膜下供血 增加 增加 增加 灌注时间 縮短 增加 增加 射血时间 縮短 延长 () 总血管阻力 降低 增加 降低 侧支血流 增加 增加 增加 22 第第2 2节节 抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药 （Antiatherosclerotic Drugs） l动脉硬化是动脉管壁增厚、变硬，管腔 缩小的退行性和增生性病变的总称。 l动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS ）是动脉硬化中常见的类型，为心肌梗 死和脑梗死的主要病因。 l可用于AS治疗的药物主要有扩血管药、 调节血脂药、抗血小板药等。 l以下主要对调节血脂药加以介绍。 脂蛋白分类脂蛋白分类 （根据超速离心及电泳分离而分）（根据超速离心及电泳分离而分） 乳糜微粒（CM） 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 高密度脂蛋白（HDL） 促进动脉硬化因素：促进动脉硬化因素： 1. TC、LDL、TG、VLDL、IDL、poB 2. HDL、apoA 调血脂药的作用： 1 LDL、VLDL、TC、TG、apoB 2HDL、apoA 一、他汀类（一、他汀类（HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂）还原酶抑制剂） 药物：美伐他汀（Mevastation） 乐伐他汀（Lovastatin） 塞伐他汀（Simvastatin） 普伐他汀 (pravastatin) 【药理作用及机制药理作用及机制】 抑制抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶 还原酶 胆固醇胆固醇 LDLLDL受体表达受体表达LDLLDL，IDLIDL入肝入肝 apoB-100apoB-100 VLDLVLDL合成合成 血浆中LDLLDL，IDLIDL清除增加清除增加 他汀类药物 （-） 【临床应用临床应用】 适用于高胆固醇血症为主的高脂血症 ，是、型高脂血症的首选药；也 适用于糖尿病性、肾性高脂血症。 疗效评价：2080mg/日，4周 TC17-29%，LDL-C2440% TG 29%，HDL-C1013% 【不良反应和注意事项不良反应和注意事项】 在某些国家已大量使用，一般耐受良 好无严重不良反应。 1.胃肠反应、肌痛、头痛、皮疹、无力。 2.肝或肾功能异常（约2%）：不严重，持续 不恢复，应停药 3.老人适当减量 4.孕妇、哺乳妇、肝及肾功能异常者禁用 5.与氯贝丁酯类、烟酸或环孢素A合用， 易引起急性肾功能衰竭及骨骼肌溶解症。 二、苯氧酸类二、苯氧酸类 药物： 氯贝特（Chlofibrate，安妥明） 吉非贝齐（Gemfibrozil） 苯扎贝特（Bezafibrate） 非诺贝特（Fenofibrate） 环丙贝特（Ciprofibrate） 【药理作用药理作用】 1血浆VLDL与TG：TG50-55%， VLDL相应（用药3-4周） 2轻度TC及LDL：LDC 10% 3HDL：15-20% 4抗血小板聚集、抗凝血、血浆粘 度、纤溶酶活性 【作用机制作用机制】 1脂蛋白脂酶活性，促进TG分解 2肝合成与分泌VLDL 3HDL 【临床应用临床应用】 1.适用于a、型（TG、 VLDL、IDL为主）。 2.也用于轻高胆固醇血症及黄瘤病人。 疗效评价: 有报道12周TG、TC、HDL -C分别为53%、19.4%、26.8%。 【不良反应不良反应】 1.胃肠反应:轻度恶心、腹痛、腹泻等。 2.偶见皮疹、脱发、视物模糊、血象异 常等。 三、胆汁酸结合树脂 药物：考来烯胺（Colestyramine，消胆胺） 考来替泊（Colostipol，降胆宁） 【药理作用药理作用】 1显著降低血浆TC、LDL-C 2轻度增高血浆HDL 【作用机制作用机制】 1.阻断胆汁酸的肝肠循环 2.促使肝从血浆摄取LDL增多 作作 用用 机机 制制 【临床应用临床应用】 用于a型高脂血症（LDL、CE） 疗效评价：3806名男性，追踪7.4年， 24g/日，TC及LDL-C分别13.4%及 20.3%，非致死性心肌梗塞19% 结论：TC1%，冠心病危险2% 【不良反应和注意事项不良反应和注意事项】 1恶心、腹胀、便秘（2周后大都消失） 2脂肪痢（长期用导致脂溶性Vit缺乏而 引起） 3高氯酸血症（考来烯胺为氯化物形式） 4. 妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地 黄类吸收（用前1h或4h服） 四、其他药物四、其他药物 1.烟酸 2.阿昔莫司（氧甲吡嗪） 3.抗氧化剂类：普罗布考 4.多烯脂肪酸类：亚油酸 5.保护动脉内皮药：硫酸多糖 烟酸（烟酸（Nicotinic AcidNicotinic Acid） 【药理作用】 1主要血浆甘油三酯：2050%（1-4天） 2长期用药也胆固醇：57天 【作用机制】 1甘油三酯酶活性脂肪组织分解血游 离脂肪酸肝合成甘油三酯 2胆固醇从肠道排出 3细胞cAMP抑血小板聚集、舒张血管 HDL-C 【临床应用临床应用】 1.、型高脂血症 2.长期应用能冠心病发作、死亡率 【不良反应】 1.皮肤潮红、瘙痒等:由PGs介导，Aspirin可 2.胃肠症状 3.大剂量：血糖、尿酸、肝功能异常 抗氧化剂抗氧化剂 血管内皮损伤 氧自由基 促A粥样硬化 对LDL进行氧化 修饰 抗氧化剂：VitC、普罗布考（Probucol， 丙丁酚） 【药理作用药理作用】 1血脂、TC25%、LDL-C1015%， HDL-C30% 2.促进黄色瘤消退 3抗动脉粥样硬化作用 【作用机制作用机制】 1.有利于胆固醇自外周向肝的逆转运，降低 血浆中的胆固醇，并促进黄色瘤的消退。 2.具有高脂溶性，可结合到脂蛋白中，抑制 细胞对LDL氧化修饰，抑制巨噬细胞对脂 质的吞噬，从而阻止动脉粥样硬化病变形 成并使之消退。（见下图） 普罗布考普罗布考 （-） 【临床应用临床应用】 1.杂合子及纯合子家族性高胆固醇血症 2.非家族高胆固醇血症 3.及糖尿病、肾病所致高胆固醇血症 疗效评价：有报告称：促A粥样硬化消退，使 冠心病发病率 阻滞动脉粥样硬化（ 先天性高脂血症兔实验）： 从2月龄开始用药1.5年处死。 主动脉粥样硬化复盖 率：用药23.0，对照87.7 【不良反应不良反应】 1.胃肠反应：10% 2.偶见嗜酸粒细胞 、感觉异常、血管神 经性水肿 3.偶见QT延长：对心肌损伤、心室 自律性者禁用。不宜与能延长QT的 洋地黄、奎尼丁、索他洛尔、红霉素等 合用。 多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类 也称不饱和脂肪酸（PUFAs），有2个或2个以上 不饱和键结构的脂肪酸，根据第一个不饱和键位 置不同，可分n-6、n-3二大类。 n-6类：亚油酸、-亚麻油酸（含18个C原子） 存在于：玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油 等植物油类 n-3类：二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸 （DHA） 存在于：海藻、海鱼、贝壳类