新型降糖药glp1简介课件

GLP-1药物研究进展 * F文献来源 F肠促胰素类药物的发现和发展 F基于GLP-1的两类药物 F作用机制 F临床应用 汇报提纲 注：HbAlc：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1 (2010版)首 次在我国将 GLP-1类似 物列为 T2DM治疗 推荐用药 中国2型糖尿病防治指南（2010年版） 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)J.中国医学前沿杂志(电子版).2011,3:54-94. v 1929年，中国学者冯德培、侯祥川、林可胜教授在国际上率先发现 并命名了肠抑胃素(enterogastrone)。同年，Zunz和LaBarre教授发现 在狗身上应用这种物质后可引发低血糖，进而将该物质命名为“肠促 胰素”(incretin)。 v 1969年，Unger和Eisentraut等首先以“肠-胰岛轴”来描述肠道与胰岛 之间的关联，提示这样一个系统能够整合从肠道到胰岛细胞之间的营 养、神经和激素信号，从而调控胰岛素、胰高血糖素、生长抑素或胰 多肽的分泌。营养物质尤其是碳水化合物可刺激这类激素的释放，当 血糖升高时刺激胰岛素释放。 肠促胰素类药物的发现和发展 Y. Fan et al. GLP-1 biology and GLP-1 based antidiabetic therapyJ. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences. 2013 ,22, 727. v 1971年，Elrick等发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄糖 相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素效应 ”。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)和胰高血 糖素肽1（GLP-1）。GIP与胰腺细胞上的特异性受体结合，促进胰岛素分泌 ，但T2DM的循环GIP水平正常或升高，同时GIP对细胞的促胰岛素分泌作 用显著降低，对细胞也没有作用，因而限制了其临床应用。 v 1986年，Drucker等和Orskov等分别在对哺乳动物胰高糖素原基因的克隆 和序列测定过程中，发现GLP-1是人2号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编 码，而后经修饰的具有30个氨基酸的肠肽类激素，在食物的刺激下由回肠和 结肠的L细胞分泌释放入血，从而发挥葡萄糖依赖性促进胰岛素的合成和分泌 、抑制细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、减轻体重等生理作用。 肠促胰素类药物的发现和发展 对DDP -4 不敏感的长效GLP -1 类似 选择性DDP -4 抑制剂, 阻止内源性GLP -1和GIP 失活 T1/2=1.5-2.1min 被DPP-4降解 肠促胰素类药物的发现和发展 天然人GLP-1 给予外源性 GLP-1 以调 节血糖是一 种治疗 T2DM的可 行方案？ 基于肠促胰素 的治疗 DPP-4抑制剂 如：西格列汀等 GLP-1受体 激动剂 基于exendin-4治疗 如：艾塞那肽 人GLP-1类似物 如：利拉鲁肽 基于GLP-1的药物 艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达) 利拉鲁肽 (Liraglutide,商品名诺和力) 基于GLP-1的药物 艾塞那肽 (Exenatide,商品名百泌达) 短效GLP-1受体激动剂 2005年首个获准的GLP-1 类似物 是两栖动物美洲毒蜥唾液中多肽exendin-4的人工合成多肽 有53 %的序列与哺乳动物GLP-1 重叠, 可耐受DPP-4的降解 T1/2=10h 最初通过肾小球滤过作用被排出, 随后在蛋白酶的作用下被 水解 不推荐终末期肾病及肾功能严重损害的患者使用(肌酐清除 率30ml/min) 基于GLP-1的药物 C-16棕榈酰脂肪酸 基于GLP-1的药物 利拉鲁肽(Liraglutide,商品名诺和力 ) l长效人GLP-1类似物 l与天然GLP-1 高度同源(97 %) l其分子结构是在天然GLP-1 分子结构上更换了一 个氨基酸, 并增加了一个16 碳棕榈酰侧链, 由于这个 脂肪酸侧链的存在, 使其不易被降解, 且能与白蛋白 结合从而增加代谢稳定性 lT1/2=13h l有效作用时间达24 小时 项目利拉鲁肽艾塞那肽 用法QDBID 同源性高（97%）低（53%） 抗体是否影响降糖疗效无影响高滴度影响降糖 恶心持续时间短长 HbAlc降低大较小 Buse JB.et al.Lancent,2009;374:39-47. 利拉鲁肽在多方面优于艾塞那肽 基于GLP-1的药物 作用机制 Adapted from Baggio132;2131-57. 临床应用(临床疗效 ) 显著的降糖效果 低血糖发生率低 降低体重、收缩压 改善血脂紊乱的作用 改善细胞功能 治疗HOMA-B (%)P/IR 利拉鲁肽1.8mg Qd(n=1363)35.1-0.08 利拉鲁肽1.2mg Qd(n=896)31.7 -0.08 罗格列酮4mg Qd(n=231)9.5*-0.01*+ 格列美脲2- 4mg Qd(n=490)31.8 -0.02*+ 艾塞那肽10ug Bid(n=231)5.7*-0.10 安慰剂(n=524)7.4*+0.03*+ GLP-1药物可改善胰岛细胞功能 仅利拉鲁肽可改善细胞的两个功能 早期使用利拉鲁肽可以显著改善T2DM的细胞功能 *p0.0001和*p0.05VS利拉鲁肽1.8mg;+p0.001VS利拉鲁肽1.2mg HOMA-B,细胞功能评价稳态模型；P/IR, 胰岛素原:胰岛素比值:细胞压力测定 Matthews D,et al.Dlabetes 2010:59(suppl 1):A401(1513-P) 临床应用(临床疗效 ) LEAD研究荟萃分析： 药物生活方式治疗 血糖控制不佳 时 二甲双胍单药 治疗血糖控制 不佳时 磺脲类单药 治疗血糖控 制不佳时 二甲双胍与磺脲 类联合治疗血糖 控制不佳时 艾塞那肽 利拉鲁肽 注： 表示有适应症，空白表示未提及 适用于成人T2DM GLP-1受体激动剂国内批准的适应症 临床应用(适应证) 在国外: 艾塞那肽还可与噻唑烷二酮类、二甲双胍合用磺脲类、二甲双胍合用 噻唑烷二酮类、以及基础胰岛素联合使用 利拉鲁肽在此应用基础上还有单药使用，与二甲双胍合用磺脲类或与 二甲双胍合用噻唑烷二酮类，或与胰岛素联合应用的适应症等 v不良反应 ： 主要为恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降、低 血糖等。罕见的不良反应包括胰腺炎、皮疹等 v禁忌证 ： 禁用于对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者 临床应用(不良反应、禁忌证) L不能替代胰岛素，不适用于T1DM或糖尿病酮症酸中毒的治疗 L严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用 L有少数急性胰腺炎病例报道，如果怀疑发生了胰腺炎，应该立即停用 L与磺脲类药物合用时低血糖发生率升高，适当减少磺脲类药物的剂量可减少低血 糖风险 L艾塞那肽有罕见肾功能改变报告，不推荐艾塞那肽用于终末期肾病或严重肾功能 不全(肌酐清除率30ml/min)的患者；利拉鲁肽由于经验有限，不推荐利拉鲁肽 用于肾脏终末期患者 L利拉鲁肽在 (NYHA)分级I级的充血性心力衰竭的患者中的治疗经验有限，尚 无在级充血性心力衰竭患者中的应用经验 L利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多发性内分 泌肿瘤综合征患者(MEN2) 临床应用(注意事项) 5ug10ug 治疗一个月后剂量可增加至 10ug/次 每日2次 并一直保持这个剂量 起始剂量为5ug /次， 每日2次， 在早、晚餐前60min（或每天