天普洛安icu临床应用科室会议（精品）课件

天普洛安临床应用学术推介天普洛安临床应用学术推介 国家重点高新技术企业 首批通过国家GMP认证 广东省蛋白质药物工程中心 世界最主要尿蛋白质生物制药企业 广东天普生化医药股份有限公司广东天普生化医药股份有限公司： 天普洛安 成分名：尿胰蛋白酶抑制剂（urinary trypsin inhibitor） 商品名：天普洛安 通用名：乌司他丁 英文名：Ulinastatin(Bikunin, Urinastatin, Miraclid) 缩写：UTI 规格：2.5万U/瓶，5万U/瓶，10万U/瓶 制剂：冻干粉针 保存：室温下保存三年 19091909年年BeuerBeuer和和ReichReich首先报道人体尿液中存在胰蛋白酶抑首先报道人体尿液中存在胰蛋白酶抑 制剂。制剂。 随后发现当人体受到感染、休克、手术等刺激时，尿液中随后发现当人体受到感染、休克、手术等刺激时，尿液中 乌司他丁的浓度升高；随着机体的恢复，尿液中乌司他丁乌司他丁的浓度升高；随着机体的恢复，尿液中乌司他丁 的浓度又恢复正常。提示：乌司他丁是内源性炎症敏感标的浓度又恢复正常。提示：乌司他丁是内源性炎症敏感标 志物。志物。 19851985年首先在日本上市。年首先在日本上市。 广东天普公司在广东天普公司在19931993年研制成功乌司他丁原料药并出口。年研制成功乌司他丁原料药并出口。 19991999年年8 8月首先在国内推出乌司他丁制剂（天普洛安月首先在国内推出乌司他丁制剂（天普洛安），）， 填补了国内空白。填补了国内空白。 研发背景研发背景 乌司他丁的分子结构特点乌司他丁的分子结构特点 n n KunitzKunitz型结构域型结构域 n n 硫酸软骨素糖链硫酸软骨素糖链 乌司他丁分子结构示意图 乌司他丁的人体来源与存在形式乌司他丁的人体来源与存在形式 乌司他丁在血液中的前体是间乌司他丁在血液中的前体是间 胰蛋白酶抑制剂（胰蛋白酶抑制剂（ITIITI） 乌司他丁前体高浓度存在于血液中（浓度为乌司他丁前体高浓度存在于血液中（浓度为0.15-0.5 mg/ml0.15-0.5 mg/ml血浆）。血浆）。 该前体对很多蛋白酶敏感，如被激活的嗜中性粒细胞释放的弹性蛋白酶该前体对很多蛋白酶敏感，如被激活的嗜中性粒细胞释放的弹性蛋白酶 和组织蛋白酶和组织蛋白酶GG。在出现炎症反应等疾病状态时，嗜中性粒细胞蛋白酶在出现炎症反应等疾病状态时，嗜中性粒细胞蛋白酶 水解水解ITIITI释放乌司他丁。释放乌司他丁。 乌司他丁被释放出来后，很快经过肾脏排出体外。乌司他丁被释放出来后，很快经过肾脏排出体外。 Mizushima S, Nii A, Kato K, Uemura A. (1998) Biol Pharm Bull. 21,167-9. Jessen, T.E, Odum, L., Johnsen, A.H. (1994) Biol Chem Hoppe Seyler. 375,521-526. Mizon, C., Balduyck, M., Albani, D., Michalski, C., Burnouf, T., and Mizon, J. (1996) J. Immunol. Methods 190, 61-70. Pratt, C.W., Swaim, M.W., Pizzo, S.V. (1989) J. Leukoc. Biol. 45,1-9. 基础知识 l l 在病理条件下，乌司他丁由中性粒细胞释放的弹性蛋白酶水解在病理条件下，乌司他丁由中性粒细胞释放的弹性蛋白酶水解ITIITI生成生成 ，调节并局限炎症反应，帮助炎症组织修复。，调节并局限炎症反应，帮助炎症组织修复。 l l 在机体受到严重打击的情况下，机体炎症失去控制，愈演愈烈，最终在机体受到严重打击的情况下，机体炎症失去控制，愈演愈烈，最终 发展成为全身性炎症反应综合征发展成为全身性炎症反应综合征SIRSSIRS。此时血浆中乌司他丁的储备。此时血浆中乌司他丁的储备 被大量消耗。被大量消耗。 l l 在机体受到严重打击时，适量回补乌司他丁，有助于维持机体内环境在机体受到严重打击时，适量回补乌司他丁，有助于维持机体内环境 的平衡，减轻炎症反应的爆发，保护器官组织。的平衡，减轻炎症反应的爆发，保护器官组织。 乌司他丁在炎症反应中的生理意义乌司他丁在炎症反应中的生理意义 炎症等疾病状态 趋化因子 中性粒细胞 血液 血管内皮细胞 血管内皮细胞 组织 水解酶 1 2 3 正常炎症反应炎症过度抑炎平衡 乌司他丁前体： ITI（间- 胰蛋白酶抑制剂） 乌司他丁：UTI 药理作用药理作用 抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 抑制炎症介质的过度释放抑制炎症介质的过度释放 改善微循环、改善组织灌注改善微循环、改善组织灌注 乌司他丁 膜结构稳定剂水解酶抑制剂 基础知识 广谱性广谱性 乌司他丁能够抑制胰蛋白酶、乌司他丁能够抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性 蛋白酶和纤溶酶等酶活性。蛋白酶和纤溶酶等酶活性。 乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点。乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点。 乌司他丁能通过多种方式来抑制酶的活性。乌司他丁能通过多种方式来抑制酶的活性。 高效性高效性 低分子量的乌司他丁仍具有类似乌司他丁的酶抑制效果。低分子量的乌司他丁仍具有类似乌司他丁的酶抑制效果。 天普洛安药理作用（天普洛安药理作用（1 1） 抑制多种水解酶活性抑制多种水解酶活性 在体外实验中，研究者发现，乌司他丁对鼠肝脏和肾脏皮质细胞中分 离得到的溶酶体表现出明显的膜稳定作用，从而获得了乌司他丁稳定 溶酶体膜活性的直接证据。 在乌司他丁作用于嗜中性粒细胞的实验研究中发现，乌司他丁能减少 粒细胞内弹性蛋白酶的活力，并减少弹性蛋白酶的分泌，对粒细胞膜 也有稳定作用。 Oda, T., Miyawaki, T., Sameshima, T., Miyao, J. (1984) Masui. 33,137-142. Nakakuki, M., Yamasaki, F., Shinkawa, T., Kudo, M., Watanabe, M., Mizota, M. (1996) Can. J. Physiol. Pharmacol. 74,104-111. Ishigami M, Eguchi M, Yabuki S. (1991) Nephron. 58,300-305. Umeki S, Tsukiyama K, Okimoto N, Soejima R. (1989) Am J Med Sci. 298,221-226. Nakatani, K., Takeshita, S., Tsujimoto, H., Kawamura, Y., Sekine, I. (2001) J. Leukoc. Biol. 69,241-247. 稳定溶酶体膜，稳定白细胞膜稳定溶酶体膜，稳定白细胞膜 天普洛安天普洛安 药理作用（药理作用（2 2） 稳定膜结构，抑制炎症介质的过度释放稳定膜结构，抑制炎症介质的过度释放 天普洛安天普洛安 药理作用（药理作用（3 3） 改善微循环，改善组织灌注改善微循环，改善组织灌注 抑制心肌抑制因子等内源性休克因子的产生。 抑制血栓素、血管内皮素的升高，维持内源性血管活 性物质的动态平衡。 减少炎性因子、氧自由基等对内皮细胞的损伤，减轻 再灌注损伤。 应用药理(日). 1986. 31(3): 663675 中华麻醉学杂志. 2004。 24(4): 301302 天普洛安 抑制水解酶 l 抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 l 抑制炎症介质的过度释放 l 改善微循环、改善组织灌注 稳定膜结构 MODS SIRS 急性循环障碍 严重感染 急性肺损伤 严重创伤 大型手术 急性胰腺炎 严重烧伤 乌司他丁的安全性 无免疫原性 无明显副作用 (乌司他丁在日本的临床试验及上市后的副作用调查报告，8,710例 病例中，有74例（0.8%）发生副作用，这些副作用可能与乌司他丁 的使用有关，但不能确定。) 配伍禁忌少 经过6010小时加热灭活病毒处理 人体耐受性试验证实单次给药120万U/d及多次 给药90万U/d为安全剂量。 乌司他丁的药代动力学 1：半衰期40分钟 30万单位的冻干制剂用10ml生理盐水溶解，3分钟内静脉推注，180分 钟内血中乌司他丁的浓度基本上呈直线下降，消失半衰期约为40分钟 。 2：主要通过肾脏代谢 给药后在肾与肝迅速积累，5分钟达到峰值，分别为给药剂量的25% 和14%，以后迅速下降，给药1小时后，仅剩1/7，消化器官（胃、小 肠、结肠、胰、胆囊）给药15分钟-1小时达到高峰，给药2小时在肠 胃的分布约为给药剂量的12%。 药物主要通过肾脏排出，给药后12小时，通过尿和粪便排泄分别为 73%和2.3%，72小时达到83%和4.1%。在30分钟时，尿中主要以原 形排泄，4小时时尿中几乎全部为降解产物。 3：不与血浆蛋白结合 天普洛安（乌司他丁）对遭受炎症打击的 机体能够提供保护的证据是什么？ 假如机体没有乌司他丁会是怎样的？ 这是一项用乌司他丁天然缺失（-/-）与正常表达两 种基因型小鼠所进行的对比性研究。 分别在这两种基因型的小鼠腹腔内注射内毒素以诱 导全身炎症反应。 然后对比这两种动物血液学和组织学的变化。 1. 1. KEN-ICHIRO INOUEKEN-ICHIRO INOUE，et al: Protective Role of Urinary Trypsin Inhibitor in Acute et al: Protective Role of Urinary Trypsin Inhibitor in Acute Lung Injury Induced by Lipopolysaccharide, Exp Biol Med 230:281287, 2005Lung Injury Induced by Lipopolysaccharide, Exp Biol Med 230:281287, 2005 2. 2. Ken-Ichiro Inoue, et al: Urinary Trypsin Inhibitor Protects against SystemicKen-Ichiro Inoue, et al: Urinary Trypsin Inhibitor Protects against Systemic Inflammation Induced by Lipopolysaccharide, Mol Pharmacol 67:673680, 2005 Inflammation Induced by Lipopolysaccharide, Mol Pharmacol 67:673680, 2005 机体内缺失乌司他丁会? 基础知识 血液学数据显示：与正常基因型的动物相比， 乌司他丁缺陷动物的凝血时间明显缩短、 纤维蛋白原明显升高、白细胞明显降低。 * P 0.05 versus vehicle-treated mice. * P 0.01 versus vehicle-treated mice. # P 0.05 versus LPS-treated WT mice. # P 0.01 versus LPS-treated WT mice. UTI缺陷鼠-注射内毒素 UTI缺陷鼠-注射缓冲液 自然野生鼠-注射缓冲液 自然野生鼠-注射内毒素 基础知识 肺肾 肝 * P 0.05 versus vehicle-treated mice *P 0.01 versus vehicle-treated mice # P 0.05 versus LPS-treated WT mice #P 0.01 versus LPS-treated WT mice 野生 野生-SIRS 缺陷 缺陷-SIRS 在乌司他丁缺陷动物，大量白细胞聚集在各器官 野生 野生-SIRS 缺陷 缺陷-SIRS 野生 野生-SIRS 缺陷 缺陷-SIRS 基础知识 与正常动物相比，先天缺陷乌司他丁的机体 在遭受致炎因素攻击时会出现包括肺脏在内 的全身更严重的器官损害 因此，乌司他丁可以保护机体免受炎性损害 。 结结 论论 基础知识 UTI在危重症中的应用 休克（失血性、中毒性、感染性） 严重创伤、多发伤、脑外伤、脑部手术 肺损伤（包括ARDS、SARS） 脓毒症、败血症 中毒（有机磷、毒鼠强、 H2S中毒、三光气、蛇毒） 急性动脉栓塞 大中型手术后高危病人 体外循环 急性重症胰腺炎 烧伤 ICU 天普洛安 临床 临床应用简介（简介（ICUICU） 乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价.中 华急诊医学杂志. 2003. 12(9): 628-629 UTI在急性呼吸窘迫综合症（ARDS）模型中的肺保护作 用 Effect of Ulinastatin, a human urinary trypsin inhibitor, on the oleic acid-induced acute lung injury in rats via the Effect of Ulinastatin, a human urinary trypsin inhibitor, on the oleic acid-induced acute lung injury in rats via the inhibition of activatedLeukocytes. inhibition of activatedLeukocytes. Int. J. Care Injured (2005) 36,Int. J. Care Injured (2005) 36, 乌司他丁、1胸腺肽联合治疗严重脓毒症.中华医学杂志 ，2007，87（7） ICU 乌司他丁治疗创伤后多器官 功能障碍综合征疗效评价 浙江大学医学院附属第二医院 对象： 63例收治的MODS患者，随机分为乌司他丁治 疗组(n=30)和对照组(n=33) 方法：采用组间对照方法。对照组治疗原则：原发病 治疗基础上给予各器官支持和对症治疗。治疗 组在上述治疗基础上加用天普洛安 。 中华急诊医学杂志中华急诊医学杂志. 2003. 12(9): 628-629. 2003. 12(9): 628-629 ICU 天普洛安可以抑制促炎细胞 因子水平的升高 治疗组和对照组治疗后血液中TNF-、IL-1、IL-6参数变化(xs) 注：表与对照组相比 P0.05, * P0.01 乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价. . 中华急诊医学杂志中华急诊医学杂志. 2003. 12(9): 628-629. 2003. 12(9): 628-629 治疗天数TNF-（pg/ml）IL-1 （pg/ml）IL-6 （pg/ml） 治疗组对照组治疗组对照组治疗组对照组 第1天69.6222.3571.722.8514.904.6214.764.2331.175.3831.033.54 第4天127.1930.46159.8333.99*27.456.3626.414.55*65.904.8178.4915.01* 第7天78.9517.8095.2818.06*14.532.9619.582.37*36.0110.5357.017.97* ICU 天普洛安治疗可以降低病死率， 缩短住院时间 两组成活率与病死率比较 治疗组30例，成活21例，成活率70.0% 对照组33例，成活20例，成活率为60.6。 两组患者住ICU时间比较 住ICU时间，治疗组为12.043.47 d 对照组为19.833.36 d 两组比较差异非常显著(P0.01)。 乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价乌司他丁治疗创伤后多器官功能障碍综合征疗效评价. .中华急诊医学杂志中华急诊医学杂志. 2003. 12(9): 628-629. 2003. 12(9): 628-629 ICU UTI在急性呼吸窘迫综合症（ARDS）模型 中的肺保护作用 日本Oita大学麻醉科研究人员采用向大 鼠静脉注射油酸的方法制作ARDS模型 ，在此基础上对照研究了乌司他丁对急 性肺损伤的保护作用。 Injury, 2005, 36:387-394. Koji Ito et al. ICU 肺部中性粒细胞计数 中性粒细胞数量 Sham（假手术对照组） 0.25 0.16 OA（油酸致ARDS组） 1.47 0.29* OA+UTI（乌司他丁组） 0.83 0.19y Data are expressed as mean S.D. The number of neutrophils per field was counted in lung samples obtained 4 h after OA administration. * P 0.01 vs. sham. y P 0.05 vs. OA. 乌司他丁能够明显减少肺组织中 的白细胞浸润 中性粒细胞的激活、积聚浸润和释放炎性介质是急性肺损 伤的重要原因之一。 ICU 油酸注射后4小时各组大鼠肺组织的病理学改变 (a)假手术组 (b)油酸+生理盐水组 (c)油酸+乌司他丁组 假手术组肺组织未见明显病理改变 油酸+生理盐水组肺组织中可见明显 的间质水肿和中性粒细胞浸润 应用乌司他丁则可明显减轻油酸所 诱导的肺组织病理学改变 ICU 乌司他丁可以通过抑制白细胞浸润 ，有效保护肺功能，减轻油酸诱导的急 性肺损伤。 结结 论论 Effect of Ulinastatin, a human urinaryEffect of Ulinastatin, a human urinary trypsin inhibitor, on the oleic acid-induced acute lung trypsin inhibitor, on the oleic acid-induced acute lung injury in rats via the inhibition ofinjury in rats via the inhibition of activatedLeukocytes. Int. J. Care Injured (2005) 36, 387394activatedLeukocytes. Int. J. Care Injured (2005) 36, 387394 ICU 乌司他丁、1胸腺肽联合治疗严重脓毒症 对象与方法：多中心（21家三甲医院）、前瞻、随机、对 照研究。 第一阶段：91例，对照组47例，治疗组44例。治疗方案： 常规治疗基础上，天普洛安10万U，tid，1 胸腺肽1.6mg/d，连续7天。 第二阶段：342例，对照组167例，治疗组175例。治疗方 案：常规治疗基础上，天普洛安 20万U， tid，1胸腺肽3.2mg/d，连续7天。 林洪远等，中华医学杂志，林洪远等，中华医学杂志，20072007，8787（ 7 7 ）：）：451-457451-457 脓毒症免疫调理治疗临床协作组 北京市科技计划重大项目(京科技发2002641号) ICU 项目第一阶段第二阶段 对照组治疗组对照组治疗组 28天病死率（% ） 56.82%53.19%38.3%25.1%* 90天病死率（% ） 98.23%84.09%52.1%37.1%* 28天APACHE II下降（%） 30.9043.9738.2639.5823.140.829.647.3* 28天Marshall 下 降（%） 36.4843.9530.9862.0332.346.937.565.5* 乌司他丁、乌司他丁、11胸腺肽联合治疗严重脓毒症中华医学杂志，胸腺肽联合治疗严重脓毒症中华医学杂志，20072007，8787（7 7）：）：451-457451-457 多中心（21家三甲医院）、前瞻、随机、对照研