肺癌靶向治疗的策略及临床实践课件

肺癌靶向治疗的策略及临床实践 南京军区总医院 宋勇 神奇药片开启了肺癌靶向治疗的时代 吉非替尼 治疗6周 04812162024 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 吉非替尼 EGFR M+ (n=132) 吉非替尼 EGFR M- (n=91) 卡铂紫杉醇 EGFR M+ (n=129) 卡铂紫杉醇 EGFR M- (n=85) Probability of PFS EGFR M+ HR (95% CI) 0.48 (0.36, 0.64), p0.0001 EGFR M- HR (95% CI) 2.85 (2.05, 3.98), p0.0001 Treatment by subgroup interaction test, p0.0001 Time from randomisation (months) Tony Mok et al N Engl J Med 2009 IPASS研究正式开启了肺癌的靶向治疗 Rossi A, et al. Cancer Treatment Reviews 2013; 39:489-497. Wu YL, et al. 2013 ASCO Abstract 8016. Han JY, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1122-1128. 研究分组N (EGFR m+)ORR(%)中位PFS (月) IPASS 易瑞沙 卡铂/紫杉醇 26171.2 vs. 47.39.5 vs. 6.3 First-SIGNAL 易瑞沙 顺铂/吉西他滨 4284.6 vs. 37.58.0 vs. 6.3 W3405 易瑞沙 顺铂/多西他赛 17262.1 vs. 32.19.6 vs. 6.6 NEJ002 易瑞沙 卡铂/紫杉醇 22873.7 vs. 30.710.8 vs. 5.4 OPTIMAL 厄洛替尼 卡铂/吉西他滨 15483 vs. 3613.1 vs. 4.6 EURTAC 厄洛替尼 含铂两药 17358 vs. 159.7vs. 5.2 LUX-Lung 3 阿法替尼 顺铂/培美曲塞 34556.1 vs. 22.611.1 vs. 6.9 LUX-Lung 6 阿法替尼 顺铂/吉西他滨 36466.9 vs. 23.011 vs. 5.6 八项随机III期临床研究验证了TKI的卓越疗效 肺癌靶向治疗发展到今天， 该如何定位？ 35.5 随着靶点选择的精确， 靶向治疗带来的生存获益越来越显著 1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. 3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X. ECOG1594 含铂两药化疗 (N=1207)1 JMDB 顺铂/培美曲塞 (N=618)2 IPASS 卡铂/紫杉醇 (N=608)3 NEJ002 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=114)4 WJTOG3405 易瑞沙 EGFR基因敏感突变患者 (N=86)5 中位生存期 (月) 8.0 11.8 17.4 27.7 05101520253035 未经选择人群 选择性人群 突变人群 非鳞癌患者 腺癌、不吸烟患者 对于特定人群，靶向治疗的生存贡献要高于传统化疗 n Events n (%) Median (months)95% CI 单用化疗组21 17 (81)11.707.2922.87 单用TKI组 33 22 (67)20.6716.6228.32 化疗联合TKI组 94 50 (53)30.3925.99NR *Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5) EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1) EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0510152025303540 Time (months) OS probability Patients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001 Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057 Log-rank p value 0.0001 OPTIMAL研究OS分析 对于EGFR突变阳性患者，TKI治疗带来更大的生存贡献 吉非替尼上市后EGFR突变患者的总生存 延长至33.5个月，较上市前显著延长超过1倍 回顾性分析558例接受姑息化疗的晚期肺腺癌患者临床数据 配对试验设计：仅化疗组255例；上市后接受吉非替尼治疗组255例 评估年龄、性别、吸烟状态、ECOG PS、肿瘤分期、器官转移、既往化疗数与OS的相关性 Liu Y, et al. 2013 WCLC Abstract 2973. 33.5 P0.001 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.020.040.060.080.0100.0 时间 (月) 累积生存率 易瑞沙上市前 - 化疗组 易瑞沙上市后 易瑞沙组 14.1 易瑞沙上市前后肺癌患者生存期比较研究 从化疗到靶向治疗，患者生活质量的改善有目共睹 肺癌临床治疗策略的变革 2005 2009 2015 2005年之前 2005-2009 2009-2015 2015年之后 化疗 化疗 + 靶向治疗 靶向治疗 + 化疗 靶向治疗 + 化疗 +免疫治疗等 我们从一个“化疗+靶向治疗”的时代进 入到了“靶向治疗+化疗”的时代。 肺癌靶向治疗的策略如何？ 策略一. 所有患者，常规检测 明确靶点是靶向治疗的基础 PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013. Wu YL, et al. 2012 PLoS ONE 7(6): e40109. Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. 中国 (n=354) EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因 日本 (n=201) 亚洲 (n=1482) 驱动基因检测带来的临床获益 Kris MG, et al. WCLC 2013 PL03.07; Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 01345 313200109644523 361255123614427 264233146804025 2 时间 (年) 有驱动基因，接受靶向治疗 (n=264) 无驱动基因 (n=361) 有驱动基因，未接受靶向治疗 (n=313) 生存率 3.5 2.1 2.4 LCMC 1.0: 数据完整患者的生存随访(n=938) 结论： 伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长 多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究 为了明确驱动基因以指导临床 多部指南均强调治疗前的基因检测 ASCO2011指南： 考虑用EGFR TKI进行一线治疗的非小细胞肺癌 患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一 线使用EGFR TKI还是一线使用化疗药物治疗。 ESMO2012指南： 进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料 进行组织学诊断和分子检测 在疾病进展时应考虑重新检测 NCCN2014指南： 对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗 强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出 “多 重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测” 原发肺癌诊疗规范2015版： 对于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类 型肺癌，应在诊断的同时常规进行EGFR及ALK 基因突变检测，检测前应有送检标本的质控（包 括亚型确认及样本量确认） 2011201220132014 检测检测率6%14%20%27% 阳性率30%32%33%33% 检测检测中心 数 395070110 平均检测检测 时间时间(天) 10766 中国EGFR突变检测现状 Data form AstraZeneca China internal 截至2014年12月，全国共有110家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台 中国院内EGFR基因突变检测中心 2013年院内检测中心 2014年新建的院内检测中心 2012-2014中国EGFR室间质评结果显示， 中国EGFR检测质量正在不断提高 2012年PQCC2013年PQCC2014年PQCC 通过率68%79%91% EGFR基因突变检测目前存在的问题 临床上约10-15%的患者无 法获得组织标本。 临床上约30%的患者的组织 标本存在异质性，导致检测 结果可能不准确。 一代TKI耐药后的二次活检 困难较大，难以通过二次活 检实时监控耐药进展情况。 1. 2. 3. Christos Chouaida et al Lung Cancer 86 (2014) 170173 Hua Bai et al PLOS one February 2013 | Volume 8 J-Y Douillard et al British Journal of Cancer (2014) 110, 5562 作为无法获取组织标本 的补充，无创取样后的 检测结果指导临床用药 实现实时动态监测， 提高全程管理水平 指导用药实时监测 循环而匀质的血液标本 ，在一定程度有效克服 异质性 匀质标本 未来可用ctDNA血液检测进行突变状态的动态监测 小结（一） l 所有中国NSCLC患者均应常规进行EGFR基因突变检测 ， 明确突变状态后再进行临床治疗。 l 在无法取得组织标本时， 血液检测可作为很好的补充。 未来将以血液检测为基础， 开展突变状态的动态监测。 策略二. 突变患者，靶向先行 从PFS和缓解率看，八项随机研究奠定了TKI在 EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位 Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012 研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月 对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗 对于EGFR基因突变阳性患者 TKI 化疗 TKI 化疗 缓解率 无进展生存 约70% 约30% 10-11个月 5-6个月 对于EGFR基因敏感突变患者， 吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗 客观缓解率 (%) 一线二线一线二线 Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. NEJ002研究 Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521. 100 0 20 40 60 80 01224364860 EGFR-TKI+含铂两药化疗 (n=130)：中位OS 35.9个月 EGFR-TKI+无含铂两药化疗 (n=34)：中位OS 45.4个月 仅含铂两药化疗 (n=8)：中位 OS 13.5个月 P=0.223 时间 (月) OS (%) WJTOG3405研究OS分析 对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存 WJTOG 3405研究显示：对于EGFR 敏感突变患者，TKI都是不可缺少的 首先应保证不错失最有效的治疗手段 Gridelli, et al. Lung Cancer 2011 EGFR 基因敏感突变的NSCLC患者 死亡 死亡 死亡 死亡 患者只接受了 一线的治疗 一线 EGFR-TKI 二线化疗 (3线) 一线化疗 二线 EGFR TKI 一线 EGFR TKI A B C D 理论生存期 进展进展 进展进展 进展 进展 快速进展 (3线) 一线化疗 快速进展 WJTOG3405 研究最终 OS结果分析 l5年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年 l顺铂/多西他赛组中，8例患者(9%)在其治疗过程中从未接受EGFR-TKI治疗； 而吉非替尼组31例(36%)的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为13.5和 44.5个月 Yoshioka H, et al. 2014 ASCO Abstract 8117. 吉非替尼组 无化疗(36%) 吉西他滨+顺铂组 无EGFR-TKI(9%) mOS(95%CI),月 44.513.5 对于突变阳性患者，错失TKI治疗才是最可怕的问题！ LUX-Lung 3 95%CI:0.66-0.99 P=0.0374 时间 (月) OS (ITT) 分析原因可能是由于LUX-Lung 3 95%CI:0.45-0.77; P=0.0001 Del19L858R OS (%) OS (%) 阿法替尼 (n=183)：中位22.1个月 化疗 (n=93)：中位26.9个月 HR=1.25; 95%CI:0.92-1.71; P=0.1600 Meta分析显示：19 DEL与21 L858R的PFS 虽有所差异，但两组PFS均优于化疗组 Zhang L, et al, 2014 ASCO Abstract 8107. 不论Del19还是L858R突变患者一线使用 TKI较化疗均获得显著PFS获益 Zhang L, et al, 2014 ASCO Abstract 8107. 19 DEL 21 L858R 对于明确的突变阳性患者， （包括19DEL及L858R） 均首选推荐的应为TKI治疗 小结（二） l 对于明确的EGFR基因突变阳性患者， 靶向治疗疗效显著 优于传统化疗。 l 按照最佳治疗优先原则，突变患者一线应给予靶向治疗。 l 不同突变位点TKI治疗可能存在差异，就现阶段证据而言 ， 无论19Del突变还是21L858R突变均应一线首选TKI 治疗。 策略三. 潜在患者，不能错失 EGFR基因突变阳性患者不应错失TKI的治疗 n Events n (%) Median (months)95% CI 单用化疗组21 17 (81)11.707.2922.87 单用TKI组 33 22 (67)20.6716.6228.32 化疗联合TKI组 94 50 (53)30.3925.99NR *Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5) EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1) EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0510152025303540 Time (months) OS probability Patients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001 Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057 Log-rank p value 0.0001 OPTIMAL研究OS分析 临床上不应让任何一 个可能的EGFR突变阳 性患者错失TKI的治 疗。 现阶段中国检测率的提升是重中之重 27% 现阶段中国 检测率 中国患者EGFR 突变率 约34% X 60万 中国年新发 NSCLC患者 X （1 - ） 15万 未被明确的潜在 EGFR突变阳性患者 现阶段中国EGFR基因突变检测率数据取自AZ内部调研数据。 中国EGFR基因突变检测率的提高迫在眉睫！ 数据以患者百分比呈现；95%CI和p值来自卡方检验或Fisher精确检验 372/74176/16116/7234/65108/17463/11777/120 国家