2012简洁版第三章灭菌与无菌制剂ppt课件

第三章 灭菌制剂与无菌制剂 Date1 第三章 灭菌制剂与无菌制剂 概述部分概述部分 教学要求教学要求 掌握无菌制剂与灭菌制剂的掌握无菌制剂与灭菌制剂的基本概念基本概念 熟悉熟悉灭菌的方法及操作（重点）灭菌的方法及操作（重点） 掌握衡量灭菌效果的参数掌握衡量灭菌效果的参数F F值和值和FoFo值值 （难点）（难点） 了解空气净化技术及有关标准了解空气净化技术及有关标准 掌握冷冻干燥技术的概念及原理掌握冷冻干燥技术的概念及原理 Date2 1 概 述 一、基本概念 1（2）灭菌法（制剂） 系指用适当的物 理或化学手段将物品中活的微生物杀灭 或除去的方法（制剂）。 3、无菌操作法 （教材42页） Aseptic technique：在整个操作过程中 利用或控制一定条件，使产品避免被微 生物污染的一种操作方法或技术。 Date3 4、无菌制剂 用无菌操作法或技术生产 的不存在活的微生物的制剂。 5、非无菌制剂 所含的微生物数量符合 卫生标准规定的制剂。 Date4 注射用 灭菌制剂 眼用 和无菌制剂 植入型：片 创伤用：烧伤、溃疡 药 手术用 注射液、输液、 粉针 滴眼剂、 眼膏剂 止血海绵、 骨蜡 Date5 二、灭菌和无菌技术 灭菌法 物理灭菌法 化学灭菌法 无菌操作法 热灭菌法 射线灭菌法 过滤除菌法 气体灭菌法 药液灭菌法 Date6 左、手提式高压蒸汽灭菌器左、手提式高压蒸汽灭菌器 右、卧式高压蒸汽灭菌器 Date9 上图 立式高压灭菌柜 热压灭菌操作要注热压灭菌操作要注 意哪些事项？意哪些事项？ 必须用饱和蒸气必须用饱和蒸气 必须排尽柜内的空气必须排尽柜内的空气 灭菌计时需待柜内物灭菌计时需待柜内物 品全部达所需温度时开品全部达所需温度时开 始。始。 完毕时，必须先停止完毕时，必须先停止 加热，待压力表指针达加热，待压力表指针达0 0 后，才能放出柜内蒸气后，才能放出柜内蒸气 ，稍稍开柜门，稍稍开柜门，15min15min后后 再开全，以确保人身安再开全，以确保人身安 全全 Date10 （二）化学灭菌技术 1、气体灭菌： 环氧乙烷、甲醛 等。 2、药液灭菌法 ： 75%乙醇、1%碘 伏、甲酚皂液等 。 Date11 （三）无菌操作法 1、无菌室内物品的灭菌 可根据物品的性质选择可根据物品的性质选择干热或湿干热或湿 热灭菌法热灭菌法等灭菌等灭菌。 Date12 （三）无菌操作法 2、无菌操作的场所 1）无菌室、层流洁净工作台； 2）无菌操作的所用物品、器具、环境； 3）操作人员的卫生 Date13 （四）灭菌参数和灭菌验证 何谓灭菌验证？何谓灭菌验证？ 是对灭菌釜（柜）性能及采用的灭菌方是对灭菌釜（柜）性能及采用的灭菌方 法所产生的灭菌效果进行验证。目的是证法所产生的灭菌效果进行验证。目的是证 明该设备及所用的灭菌方法的可靠性。明该设备及所用的灭菌方法的可靠性。 灭菌为什么要验证？灭菌为什么要验证？ 因为现行的抽样检验方法难以检出检品因为现行的抽样检验方法难以检出检品 中极微量的微生物。如中极微量的微生物。如19701970年，美国年，美国2525家家 医院用葡萄糖输液导致医院用葡萄糖输液导致378378人患败血症，人患败血症，4040 人死亡，原因是灭菌程序未验证。人死亡，原因是灭菌程序未验证。 Date14 1、灭菌参数（F和F0值） （1）D值（min） 灭菌时微生物死亡速度符合一级动力学过程： 当lgN0-lgNt=1时， t = D。D的意义为在一定条件下， 杀灭90%的微生物所需的灭菌时间（分钟）。 Date15 换言之，D值（min）即灭菌时使微生物数降 低一个对数单位所需的时间。用图表示如下： 灭菌时lg Nlg N t t 与时间与时间t t的关系图的关系图 Lg105 Lg104 Lg103 Lg102 Lg10 时间时间 t t D D D Date16 （2）Z值 当灭菌温度时，D D值值 。对特定的微生 物（如嗜热脂肪芽胞杆菌）在特定介质中 （如5%葡萄糖水溶液）在100138 求得几个D值后，以lgD与温度T作图也得 一直线（见下图）。 Date17 （2）Z值： 该直线的斜率为负： 为避免引入负数，令斜率的负倒数为 Z即降低一个即降低一个lgDlgD所需升高的温度数所需升高的温度数 , , 单位是单位是。 lgD与T（温度）关系图 Lg10 2 Lg10 Lg1 Lg10-1 （T1，lgD1） （T2，lgD2） Date18 （2）Z值： （上式中：设Z=10,T1=110,T2=121） D2/D1=10(110-121)/10 =0.079 即110灭菌1min与121灭菌0.079min的效 果相当。 Date19 （3）F值（单位：min ）数学表达式： F = t 10（T-T0）/ Z t测量被灭菌物品温度的时间间隔，0.51min T每个时间间隔所测得的被灭菌物温度（变量） T 0参比温度。 上式中Z20、参比温度TO 为170， F值表示在升温、恒温、冷却共t分钟的灭菌效 果，与在温度T0时灭菌F分钟的效果是相同的 。即F值把变温条件下的灭菌时间转化成T0时 灭菌等效的时间值（分钟）。 Date20 在热压灭菌过程中，只要记录灭菌温在热压灭菌过程中，只要记录灭菌温 度度T T与时间与时间t t，就可根据上式算出，就可根据上式算出F F 0 0 值，即值，即 将变温条件的时间转换成将变温条件的时间转换成121121（Z值为 10 ）时的湿热灭菌等效的时间。湿热灭菌等效的时间。方法 见下页。 （4 ）F0数学表达式数学表达式（似F） Date21 灭菌过程中不同时间灭菌过程中不同时间t t（min)min)的温度的温度T T（） t t 0 1 2 3 4 5 6 7 21 22 23 24 250 1 2 3 4 5 6 7 21 22 23 24 25 T T 100 105 110 112 114 116 118100 105 110 112 114 116 118 120 120 115 110 105 100120 120 115 110 105 100 F F0 0 =1* 10=1* 10(100 (100121)/10 121)/10 + + 1010(105 (105121)/10 121)/10 + + 1010(110 (110121)/10 121)/10 + + +10 +10(100 (100121)/10121)/10=12.2 =12.2（min) min) 结果说明，结果说明，2525分钟内各温度下的灭菌效果相当于在分钟内各温度下的灭菌效果相当于在121 121 灭菌灭菌12.212.2分钟的效果。分钟的效果。 Date22 计算计算 F F0 0 值时值时 要求测定灭菌物品内部的实际温要求测定灭菌物品内部的实际温 度。将公式度。将公式 编入计算机程序中，将计算机与灭菌器连接编入计算机程序中，将计算机与灭菌器连接 ，根据测得数据，就可自动显示，根据测得数据，就可自动显示F F 0 0 值。温度值。温度 即使有很小的变化，将对即使有很小的变化，将对F F 0 0 产生显著影响。产生显著影响。 为了使为了使F F 0 0 准确，应选用精密度为准确，应选用精密度为 0.1 0.1 的热电的热电 偶，灭菌时将其探针置于被测物品内部，经偶，灭菌时将其探针置于被测物品内部，经 灭菌器通向温度记录仪，对灭菌器及灭菌工灭菌器通向温度记录仪，对灭菌器及灭菌工 艺验证，要求灭菌器内热分布均匀一致，重艺验证，要求灭菌器内热分布均匀一致，重 现性好。现性好。 Date23 置相邻两室墙下的隧道式灭菌柜 Date24 Date25 生物F0的数学表达式： F0=D121(lgN0-lgNt) 在药品生产过程中，应尽量减少微生 物污染，控制每个容器中含菌数N0 10 ，即lgN01。设置F0时应适当增加安全 因素。首选过度杀灭法（F012），如产 品不能耐受过度杀灭，可采用残存概率 法(8F0100万cm） Date69 离子交换设备离子交换设备 Date70 （2）电渗析法 电渗析电渗析是利用在直是利用在直 流电场作用下，离子定流电场作用下，离子定 向迁移及电渗析膜对阳向迁移及电渗析膜对阳 、阴离子的选择性透过、阴离子的选择性透过 作用作用（阴极端装（阴极端装阳膜阳膜+ + ，呈负电性，仅，呈负电性，仅+ +能通能通 过；阳极端装过；阳极端装阴膜阴膜- -，呈，呈 正电性；仅正电性；仅- -能通过）能通过）使使 水中的盐类电解质脱除水中的盐类电解质脱除 和浓缩的过程。和浓缩的过程。节约酸 碱，但水比电阻低（ 100万cm ），常用于 离子交换的前处理。 阳 极 + 阴 极 - -+-+ Na+ K+ Ca2+ Mg2+ Cl- SO42- HCO3- Na+ K+ Ca2+ Mg2+ Cl- SO42- HCO3- 淡水 电渗析示意图 极 水 浓水 Date71 （3）反渗透法：是20世纪60年代发展起来的， 国内目前主要用于原水处理，美国药典已用于制 备注射用水。反渗透膜具有吸附水分子而排斥盐反渗透膜具有吸附水分子而排斥盐 的性质，其不断地的性质，其不断地吸附、压滤，吸附、压滤，最终获得纯水。最终获得纯水。 溶剂水分子透过半透溶剂水分子透过半透 膜进入溶液的自发过程膜进入溶液的自发过程 称为渗透。称为渗透。反渗透是将反渗透是将 水压过反渗透膜。水压过反渗透膜。 Date72 反渗透装置 （ 3 3 ）反渗透法）反渗透法 Date73 2 2、蒸馏法、蒸馏法 （1）塔式蒸馏水器（重蒸馏） 蒸发锅内放大半 锅蒸馏水，打开 蒸汽阀，蒸汽 蒸汽选择器蛇 形管废气排出器 回汽水进蒸发 锅第一冷凝器 第二冷凝器 重蒸馏水。 CO2 、 NH3 Date74 （2）多效蒸馏水器 利用多效蒸发原理制备注射用水，各 种蒸馏器可垂直串接，也可水平串接。 特点是耗能低，产量高，质量优，并有 自动控制系统，是制备注射用水的重要 设备。 Date75 1 2 3 4 右下进料水经预热器进入右下进料水经预热器进入1 1、2 2、3 3、4 4效蒸馏柱内，至第效蒸馏柱内，至第1 1效塔效塔 时达时达142142；左下蒸气进入；左下蒸气进入1 1效塔与料水发生热交换，冷凝的蒸效塔与料水发生热交换，冷凝的蒸 气从下部出，料水部分蒸发作为气从下部出，料水部分蒸发作为2 2效塔的加热蒸气，其余料水进效塔的加热蒸气，其余料水进 入入2 2效塔内继续蒸发（效塔内继续蒸发（130 130 ），同理进入，同理进入3 3、4 4效塔，蒸气效塔，蒸气 冷凝后汇集成蒸馏水冷凝后汇集成蒸馏水。 多效蒸馏水器示意图 Date76 三、热原三、热原 （pyrogenpyrogen） 6767页页 1 1、定义、定义：注射后能引起人体体温升高的物质称热原：注射后能引起人体体温升高的物质称热原 （Pyrogen)Pyrogen)。热原是微生物的。热原是微生物的内毒素，内毒素是磷脂内毒素，内毒素是磷脂 、脂多糖脂多糖、蛋白质的复合物。、蛋白质的复合物。热原内毒素脂多糖热原内毒素脂多糖。 2 2、热原的性质、热原的性质 1 1）耐热性耐热性 ：较好，高温可破坏较好，高温可破坏 2 2）滤过性：滤过性：直径直径1-5nm1-5nm，不能通过超滤设备，不能通过超滤设备 3 3）吸附性：吸附性：分子量较大，可被分子量较大，可被活性炭活性炭、石棉等吸附、石棉等吸附 4 4）水溶性：水溶性： 因其具脂多糖结构，可溶于水因其具脂多糖结构，可溶于水 5 5）不挥发性不挥发性：但可随水蒸气的雾滴进入蒸馏水中：但可随水蒸气的雾滴进入蒸馏水中 6 6）其它其它：被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏：被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏 Date77 3、热原的污染途径 注射用水 原辅料 生产操作过程 容器 注射用具 4、热原的除去方法 高温法：250干热灭菌30分钟以上。 酸碱法：重铬酸钾硫酸清洁液、稀NaOH液处理。 吸附法：用针用炭等吸附而除去； 蒸馏法：用带隔沫装置的蒸馏水器； 反渗透法：可除去微生物、大分子、内毒素 超滤法: 可除去热原 其它 ：特殊离子交换法、凝胶滤过法 Date78 四、注射剂的制备四、注射剂的制备 （一）原辅料的准备（一）原辅料的准备 （二）注射用容器的处理（二）注射用容器的处理 （三）注射液的配制与过滤（三）注射液的配制与过滤 （四）注射液的灌装（四）注射液的灌装 （五）注射液的灭菌与检漏等（五）注射液的灭菌与检漏等 Date79 （一）原辅料的准备（一）原辅料的准备 注射用原辅料：必须符合中国药典所规定的杂注射用原辅料：必须符合中国药典所规定的杂 质检查与含量限度等。质检查与含量限度等。 投料量的计算： 原料理论用量 = 实际配液ml数标示量 实际配液ml数 = 实际灌注量+灌注时损耗量 Date80 说明：中国药典2005年版二部附录：灌装标示 装量为不大于50ml的注射剂，应按下表适当增加装 量。 标标示装量增加量/ml /ml易流动动液体黏稠液 0.5 1 2 5 10 20 50 0.10 0.10 0.15 0.30 0.50 0.60 1.0 0.12 0.15 0.25 0.50 0.70 0.90 1.5 Date81 例：制备1000支2ml 2%盐酸普鲁卡因注射液，实 际上应用原料多少？ 已知盐酸普鲁卡因原料含量为 98%。 解：1000支2ml安瓿实际灌注量： 2.15ml1000 = 2150ml 成品损失率为10%，则 实际配液数 = 2150（1+10%）= 2365ml 配液时原料的理论用量 = 23652% = 47.30g Date82 （二）注射用容器及其处理 1、容器种类 安瓿（SFDA已强行推行曲颈易折安瓿）、青霉素小 瓶、输液瓶、软包装等。 2、容器的质量与稳定性 （1）质差容器影响稳定性 如使注射剂pH改变、混浊、沉淀、变色或有“ 小白点”，玻璃容器出现脱片、爆裂或漏气等。 （2）合理选择容器 中性玻璃：适于中性和弱酸性液，如输液等 含钡玻璃：耐碱，适于磺胺嘧啶钠等液；脆，熔点高 含锆玻璃：耐酸及碱，适于乳酸钙、碘化钠液等 Date83 3、注射用容器质量要求（略） 无色容器应透明 玻璃物理强度高、膨胀系数低，耐热压灭菌 玻璃的化学稳定性好 玻璃的熔点较低，易于熔封 玻璃不得有气泡、麻点、砂粒等 我国国家标准规定了注射剂容器质量检查方 法，包括物理和化学检查：如外观、折断力等； 耐酸、耐碱性能等的检查。 Date84 4、安瓿的处理（78页） 安瓿 割颈 圆口 洗涤 干燥灭菌 备用。 1）洗涤： 去离子水灌瓶蒸煮法： 质差+0.5%醋酸，蒸煮30 分钟，除去灰尘、砂粒，硅酸盐、游离碱等。 喷淋式洗涤机组法：（耗水量大，洗涤效差） 加压气水喷射洗涤机组法： 适于大规格和曲颈安瓿，冲洗顺序：气-水-气-水 -气-精滤的注射用水清洗，目前常用。 超声波洗涤机组法： 近20来的新技术，对盲孔 清洗效果好，但易引起玻璃脱片。 超声波洗 涤机 Date85 5、安瓿干燥与灭菌的设备与方法 1）烘箱：一般120-140 35h、要求无 菌的180 1.5h。 2）隧道式干燥设备：红外线发射+自动传 送(+局部层流)，200，10余分钟。有的 可达350,5分钟可彻底灭菌。 灭菌后空安瓿放置于洁净区中冷却，尽 快使用，24h 。 Date86 （三）注射液的配制与过滤（三）注射液的配制与过滤 8080页页 1、注射液的配制 （1 1）配制用具）配制用具 带搅拌器的加层锅；玻璃、不锈钢等用 具，用硫酸清洁液或洗涤剂洗净，新鲜蒸 馏水荡洗或灭菌后使用。 Date87 1、注射液的配制 （2）配制方法 浓配法：药物+少量溶剂浓液 过滤， 稀释至所需浓度（目的是滤除溶解度 小的杂质） 稀配法：药物+全部溶剂至所需浓度 过 滤（适于优质原料） 加热 或冷藏 Date88 （3 3）注射剂配制注意事项）注射剂配制注意事项 注射用水贮存时间注射用水贮存时间12h12h； 注射用油先在注射用油先在150150干热灭菌干热灭菌1-2h1-2h，冷却至适，冷却至适 宜温度，趁热配制；宜温度，趁热配制； 难滤清时可加助滤剂活性炭；难滤清时可加助滤剂活性炭； 配制剧毒药液时，容器、仪器专用；配制剧毒药液时，容器、仪器专用； 药液配好后，要进行半成品质检。药液配好后，要进行半成品质检。 Date89 （2 2）滤器的种类和选择）滤器的种类和选择 a. a. 垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃滤器：吸附性低，易清洗，但价高 ，易破。3号用于常压过滤、4号减压或加压 过滤，6号无菌滤过。 b.b. 砂滤棒：砂滤棒：价廉，但易脱砂，对药液的吸附性 强，难清洗，适于大生产中的初滤。 c. c. 板框压滤机：板框压滤机：特适于含少量微粒的滤液的预 滤，缺点是装配清洗麻烦，易滴漏。 d d 、微孔滤膜过滤器：、微孔滤膜过滤器：孔径小，截留能力强；速孔径小，截留能力强；速 度快；不影响滤液质量。度快；不影响滤液质量。 2、注射液的过滤 80页 Date90 （3）过滤装置 a.高位静压过滤装置 b.减压过滤装置 c.加压过滤装置 Date91 特点：装置密闭，药液不污染。特点：装置密闭，药液不污染。但压力不稳定，但压力不稳定， 滤层易松动；系统负压，管道有裂隙时不易发现滤层易松动；系统负压，管道有裂隙时不易发现 ，不宜作无菌过滤。，不宜作无菌过滤。 b滤过装置 ： Date92 特点：特点：压力稳定、滤速快、效果好、产量压力稳定、滤速快、效果好、产量 高，保持正压，对滤层影响小，有利于防高，保持正压，对滤层影响小，有利于防 止污染；适于大生产，应用最多。止污染；适于大生产，应用最多。 膜滤器膜滤器 c滤过 装置： Date93 （四）注射液的灌装 灌封注意事项： a、通气：通氮气、二氧化碳二氧化碳以驱氧 气。 b、装量调节：根据药典规定适当增 量，以保证注射剂量不少于标示量。 c、防药液沾瓶 其它：灌装和封口应在同一洁净室内完 成。 Date94 人工灌装： 小型安瓿熔封机小型安瓿熔封机 Date95 机器灌封动作顺序：机器灌封动作顺序：移动齿档送安瓿；移动齿档送安瓿；灌注针头灌注针头 下降插入安瓿中；下降插入安瓿中；灌注定量药液；灌注定量药液；灌注针头上升灌注针头上升 后安瓿离开同时灌注器吸药液。后安瓿离开同时灌注器吸药液。边灌边边灌边熔封。熔封。 Date96 （五）注射剂的灭菌与检漏 灭菌：耐热的热压灭菌；不耐热的流通蒸气 灭菌。 检漏：( 漏气安瓿中的药液在贮存时易为霉） 1)真空吸色：安瓿灭菌后，抽气，开色水阀使 吸入色水，剔去带色安瓿； 2）冷却吸色：趁热放有色溶液于灭菌器，有 色溶液被吸入安瓿，剔去； 3）倒置或横卧检漏： 灭菌加热时，药液从 漏气安瓿的细孔被压出，剔去空安瓿。 Date97 五、注射剂的质量检查 中国药典中国药典20052005版附录版附录I B I B ： 1 1、装量（液体）或装量差异、装量（液体）或装量差异（无菌粉末）（无菌粉末） 2 2、可见异物检查法（可见异物检查法（即澄明度检查）：即澄明度检查）： 灯检法灯检法 光散射法光散射法 3 3、不溶性微粒检查、不溶性微粒检查 显微镜法显微镜法 光阻法光阻法 4 4、细菌内毒素细菌内毒素（凝胶法：教材凝胶法：教材鱟鱟试验法试验法 光度光度 测定法）测定法）或热原检查或热原检查（家兔法）（家兔法） 5 5、无菌检查、无菌检查（5757页页直接接种法直接接种法薄膜过滤法）薄膜过滤法） 6 6、其它检查、其它检查 有关物质、降压物质、异常毒性有关物质、降压物质、异常毒性 等。等。 Date98 澄明度检查仪澄明度检查仪 可见异物检查可见异物检查 分别在白色和黑色背景 下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转， 用眼检视。中间品应全部合格。成品应 符合中国药典 2005年版二部附录 H 规定。 Date99 1.维生素C注射剂： Rp：维生素C 104g（主药） 碳酸氢钠 49.0g（pH调节剂） EDTA-2Na 0.05g（络合剂） 亚硫酸氢钠 2.0g（抗氧剂） 注射用水加至 1000ml （溶剂） 配制方法等见教材85页 六、典型注射剂处方与工艺分析 Date100 第四节 输 液 infusion solution 输液的定义及分类 输液的质量要求 输液的制备 输液的质量检查 主要存在的问题及解决办法 Date101 一、输液的定义及分类 1、定义：由静脉滴注输入体内的大剂量（100ml以 上）注射剂。 2、分类： 电解质输液：补充体内水分、电解质，等。如氯化 钠注射液。用于发热、脱水的病人。 营养输液：补充营养、能量。如糖类、脂肪乳、氨基酸 胶体输液：增加血容量，维持血压。如右旋糖酐 含药输液：如替硝唑输液等。 Date102 二、输液的质量要求 与注射剂基本一致，但要求更高： 无菌无热原；ph值尽可能与血浆相近，允许在4 9的范围；渗透压应为等渗或偏高渗，尽可能与 红细胞膜的渗透压相等；不得添加任何抑菌剂； 澄明度应符合要求；使用安全，不引起血象的 任何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。 三、输液的制备 1、输液的工艺流程 Date103 塑料 Date104 浓配稀释 定量配液 3、输液的配制（同小针剂） Date105 大输液配制车间 Date106 大输液灌装车间大输液灌装车间 Date107 四、输液的质量检查四、输液的质量检查 7979页页 1 1、可见异物和微粒检查、可见异物和微粒检查 2 2、细菌内毒素或热原和无菌检查、细菌内毒素或热原和无菌检查 3 3、含量、含量、pHpH及渗透压检查及渗透压检查 Date108 五、输液主要存在的问题及解决办法 1、澄明度问题 解决办法：严格控制生产工艺过程、尽可能 缩短生产周期，选优质橡皮塞、输液器与原 辅料 2、染菌 有霉团、云雾状、浑浊、产气等。 解决：尽量减少生产过程的污染，严格灭菌 条件。 3、热原反应 参见注射用水项下。 Date109 附：典型输液处方及制备工艺分析 葡萄糖输液（89页） Date110 第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 对热敏感或在水溶液中不稳定的药物对热敏感或在水溶液中不稳定的药物 ，不能制成水溶液后加热灭菌，只能采，不能制成水溶液后加热灭菌，只能采 用无菌操作法制成无菌粉末。如青霉素用无菌操作法制成无菌粉末。如青霉素G G 钠、辅酶钠、辅酶A A等。其产品有：等。其产品有： 一、注射用无菌分装产品一、注射用无菌分装产品 二、注射用冻干制品二、注射用冻干制品 Date111 注射用冻干制品注射用冻干制品 冻干工艺：冻干工艺：配药液配药液无菌过滤无菌过滤无菌分装无菌分装冻干机冻干机 中中预冻、升华干燥预冻、升华干燥，最后封口。，最后封口。 、测定产品共熔点 共熔点（共晶点）是在药液冷 却过程中，不同成分同时析出结晶（冻结）的温度 。 、预冻 温度应降至产品共熔点下1020。 （1）速冻法： 1015/min（冰晶细小，产品疏松 易溶，引起蛋白质变性的概率小； （2）慢冻法：1/min（预冻时间1-2h，结晶粗， 但有利于提高冻干效率）。Date112 3 3、升华干燥、升华干燥 （1）一次升华法：预冻、减压、加热升华，适 于共熔点-10-20的制品，且溶液浓度小，粘度 不大，液层厚1015mm。 （2）反复预冻升华：适于共熔点较低，黏稠制 品。如某制品共熔点为-25，速冻到-45升 温到 -27，维持30min, 再 降温至-40 ，升温 等，如此反复处理，可得疏松产品。 4 4、再干燥、再干燥 升华完成后，需再干燥（温度视产升华完成后，需再干燥（温度视产 品性质而定）以除去残余水分。品性质而定）以除去残余水分。 Date113 （二）冷冻干燥中常见的异常现象（二）冷冻干燥中常见的异常现象 1 1、制品含水量偏高：、制品含水量偏高：药液层过厚，供热药液层过厚，供热 不足，真空度不够等。不足，真空度不够等。 2 2、喷瓶：、喷瓶：预冻未达共熔点以下，升华升预冻未达共熔点以下，升华升 温过快等。温过快等。 3 3、制品外观不饱满或萎缩成团粒：、制品外观不饱满或萎缩成团粒：药液药液 浓度太高或太低。浓度太高或太低。 Date114 第六节第六节 眼用液体制剂眼用液体制剂 一、概述一、概述 滴眼剂滴眼剂系指药物制成供滴眼用的水系指药物制成供滴眼用的水 性、油性澄明溶液、混悬剂或乳