慢性炎症与型糖尿病课件

慢性炎症与2型糖尿病 王树海 炎症学说溯源 F90年代初，已有人发现一些促炎细胞因子 （proinflammatory cytokines）包括肿瘤坏死 因子（TNF）、白细胞介素（IL1、IL 6、IL8）、干扰素（INF）等在多种组 织中可影响葡萄糖浓度的稳定性。 F近年的研究揭示，C反应蛋白与糖尿病及 其大血管并发症有关，对糖尿病未来风 险预测具有一定的价值。 F第62届ADA年会及一些权威杂志报道了 另外一些炎症及免疫标志物如：白细胞 计数、血浆纤溶酶原激活物抑制因子1 （PAI1）、血清淀粉样A蛋白（SAA ）等也与糖尿病的发病相关。 F由此推测，炎症在肥胖和2型糖尿病 发病机制中起了一定的作用。 脂肪内分泌学的重要贡献。 F现已公认脂肪细胞是一种分泌细胞。已知脂 肪细胞分泌数十种脂肪细胞因子。其中不少 因子如TNF、IL6、FFA、瘦素（leptin ）、脂联素、抵抗素、纤溶酶原激活物抑制 物1(PAI1)等均可引起、介导或直接、间 接参与炎症反应。 F脂肪细胞通过其所分泌的多种激素与中枢神经系 统、肝脏、肌肉、胰脏、心脏、血管内皮系统及 免疫系统形成复杂的神经内分泌免疫网络， 形成各组织、细胞间的对话（intercellular crosstalking）调控细胞代谢，也调控免疫、炎 症反应。 F肥胖者在2型糖尿病中很大的比例。肥胖特别 是内脏型肥胖脂肪细胞增生或肥大，而以肥大 为主，分泌大量促炎或炎症因子。 F所以，肥胖实际上是处于一种“低度的炎症状 态”（lowgrade inflammatory state）。 F再者，内脏肥胖者肝脏、肌肉、细胞 、心、内皮细胞等非脂肪细胞的脂质异 位沉积（ectopic deposition of lipids），是引起系统性胰岛素抵抗、2 型糖尿病及心血管事件的强力独立危险 因素，其中炎症机制起了重要作用。 炎症学说的主要内容 炎症因子的种类 F（1）免疫炎症反应细胞：白细胞，主要是淋巴细胞及其亚类、巨噬细胞、单 核细胞等。 F（2）急性期反应蛋白，如C反应蛋白（CRP） F（3）细胞因子、TNF、IL系列，主要为IL6、leptin、脂联素和抵抗素 。 F（4）凝血因子、纤维蛋白原、第因子、PAI1等。 F（5）血脂成分：如FFA、TG、脂质氧化应激中间产物(如oxLDC)。 F（6）其他：唾液酸、血清类黏蛋白、球蛋白、结合珠蛋白及内皮黏附分 子等（ICAM1，SVCAM1）。 以上种种均可统称炎性标志物（markers of inflammation）。 炎症学说研究涉及的主要方面有 ： F糖耐量正常（NGT）向糖耐量减低（IGT）及糖尿病转 化过程中炎症因子的预测作用。 F炎症因子在血管病变及冠心病发生发展中的作用。 F2型糖尿病及冠心病时炎症因子的水平及其与疾病和其 他危险因素的相关性。 F药物他汀类药物、格列酮类、ACEI、过氧化物酶体增 殖激活受体（PPAR）激活剂等干预对减少糖尿 病、心血管事件发生率的作用以及抗炎机制。 2型糖尿病炎症学说的主要证据（1） F在ADA会上Duncan报告了美国4个社区动脉粥样硬化危险性（ ARIC）研究(10397例9年随访研究结果)。 F作者的结论是：轻度慢性炎症状态于糖尿病之前即已存在， 并预示成年人糖尿病的发生发展。 F同一研究追踪7年时的另一报告指出，白细胞（WBC）、纤维 蛋白原、抗胰蛋白酶及球蛋白增高及低白蛋白血症亦能 预测糖尿病的发生。 2型糖尿病炎症学说的主要证据（2） FLindsay等报告在2530例皮马(pima)印地安人 群研究中高球蛋白水平预测2型糖尿病及 IGT的发生发展。 F同时作者还报告脂联素水平降低也预测糖尿病 的发生，并提出脂联素可能与炎症及继之而来 的2型糖尿病的发生有关。 2型糖尿病炎症学说的主要证据（3） F在美国妇女健康研究”的大型初级预防试 验中，在调整了肥胖及空腹血清胰岛素 水平的影响之后，CRP仍为糖尿病发生的 强力独立预测因子。 2型糖尿病炎症学说的主要证据（4） F在毛里求斯9693人的群体研究中， Soderberg等在5年及11年随访研究中发 现。瘦素能预测男性糖尿病的发生。 糖尿病炎症学说的意义 F综上所述，不难看出炎症学说与目前已 经共识的关于2型糖尿病的病因、发病机 制的基本理论并无相悖，而是植根于前 述理论之中，青出于兰而胜于兰。 炎症学说的系统化概括出以下 几个鲜明概念 F2型糖尿病是一种炎症性疾病； F2型糖尿病是一种天然免疫系统（innate immune system）的疾病； F糖尿病/动脉粥样硬化是血管内皮功能紊乱的 疾病； F糖尿病是一种代谢综合征。 F这些概念使我们对2型糖尿病及动脉粥样 硬化的本质的认识更深化一步。即强化 了糖尿病不仅是高血糖的疾病，而粥样 硬化冠心病也不仅是胆固醇的疾病。 炎症学说的提出将在几方面产生巨大影响 F强化关于代谢综合征、共同土壤学说，促进 其研究发展； F促进代谢相关疾病抗炎症新药物的开发与研 究以及老药新机制的研究，如他