抗血小板药的临床选择李家曾课件

抗血小板药的临床选择 李家增 教授 中国医学科学院血液学研究所 血小板的生理功能 生 理 性 止 血 过 程 限制血流 血管收缩 凝血酶 纤维蛋白 XIIXII VIIVII 血小板释放 ( ADP，TXA2，PAF，IP3 ) 血小板聚集成栓 胶原、微纤维 血小板黏附 血管期血管期 细胞期细胞期 ( (初步止血初步止血) ) 血浆期血浆期 ( (加固止血加固止血) ) 血管受损 血小板与血栓形成 血小板受体血小板受体 未激活的血小板未激活的血小板 接触和聚集 继发继发 黏附黏附 滚动 接触 黏附黏附 颗粒颗粒 释放释放 扩展扩展 内皮细胞内皮细胞在内皮下在内皮下 vWFvWF沉积沉积 胶原胶原 初期血小板黏附初期血小板黏附 血小板聚集 血小板聚集 增长的血栓增长的血栓 激活的激活的 血小板血小板 继发 黏附 动 脉 血 栓 形 成 机 制 (动脉 - 高流速、静脉 - 低流速下) 血小板血流血流 动 脉 T MT M PGIPGI 2 2 血流血流 血小板 静 脉 凝固系凝固系 抗血小板药的类型 v 口服抗血小板药 阿斯匹林 抵克力得 波立维 西洛他唑 安步乐克 v 贝前列腺素（德纳） 静脉抗血小板药 阿昔单抗 欣维宁等 抗血小板药作用机制 v 环氧化酶抑制剂：阿司匹林 v 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达） v ADP 受体抑制剂：波立维(氯吡格雷) v 5 羟色胺受体抑制剂：安步乐克 v 血小板 GPb / a 拮抗剂：Abciximab 阿司匹林的抗血小板作用 胶原 5-羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP Ca+ 释放反应 GP IIb GP IIIa Ca+ GP IIIa GP IIb 纤维蛋白原 聚集 Aspirin 阿司匹林药代动力学 v 服药后 30 40 分钟出现血浆峰值 （肠溶片 3 4 小时） v 服药后 1 小时抑制血小板聚集 v 生物利用度 40% 50% 阿司匹林有效的疾病及有效剂量 疾病每日最低有效剂量（mg ） 有高危的人75 高血压75 稳定性心绞痛75 不稳定性心绞痛75 急性心梗160 一时性缺血和缺血性卒中50 严重的颈动脉狭窄75 急性缺血性卒中160 阿司匹林的两难选择 血管内皮细胞膜 血栓素合成酶 磷脂酶 A2 磷 脂 血小板细胞膜 花生四烯酸 PGG2 PGH2 TXA2PGI2 血管收缩血管舒张 促进血小板聚集 抑制血小板聚集 磷 脂 环氧化酶 氢过氧化物 前列环素合成酶 Aspirin x 阿司匹林反应者和阿司匹林无反应者 无事件率（中风） 114 例有反应者和 60 例无反应者的随访超过 24 个月 01510152024 50 100 60 70 80 90 观 察 月 数 无事件患者数% (中风，心梗，血管性死亡) 阿司匹林反应者 (n = 114)全部患者 (n = 174) 阿司匹林无反应者 (n = 60) Grotemeyer, K H, et al. Thrombosis Research, 71, 1993 阿司匹林抵抗 健康受试者 (n = 8) Aspirin 324 mg (服药后 2 小时) 血小板聚集Template IIR Bleeding Time Light transmission 100 80 60 40 20 0 0.115 胶原 ( g / ml) Non-Responders (n = 3) Responders (n = 5) 无反应者 Bleeding time (sec.) 1000 800 600 400 200 0 1200 有反应者 BeforeAfterBeforeAfter Kawasaki T, Stroke, 31, 591, 2000 % 氯吡格雷作用机制 胶原 5-羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP Ca+ 释放反应 GP IIb GP IIIa Ca+ GP IIIa GP IIb 纤维蛋白原 聚集 X 药 代 动 力 学 v 肠道吸收，肝脏代谢，2.2% 2.4% 尿中排泄 v 服药后 0.9 1.1 小时达到峰值，2 小时起效 v 半减期为 7.2 7.5 小时 v 连服 3 7 天后，达到稳定浓度（0.08 0.11mg/L ） v 停药后作用可延续到 7 10 天，洗脱期长 （氯吡格雷） 氯吡格雷副作用 v 出血 v 引起中性粒细胞减少和血小板减少 西洛他唑作用机制 胶原 5-羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP Ca+ 抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放 GP IIb GP IIIa Ca+ GP IIIa GP IIb 纤维蛋白原 聚集 cAMPcAMP 血小板惰性化 X X 药 代 动 力 学 v 肠道吸收，肝脏代谢。给药 72 h 后 42.7% 尿 中排泄 v 作用快速（3.5 h 最强）3 h 达到最高血药浓 度。有效浓度 24 h 以上。72 h 后尿中排泄。 （连续给予西洛他唑 4 日，每日 2 次，未见 血药浓度蓄积上升） v 洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板 作用迅速下降） v 不延长出血时间，不增加出血量 （西洛他唑） 阿昔单抗作用机制 胶原 5-羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP Ca+ 释放反应 GP IIb GP IIIa Ca+ GP IIIa GP IIb 纤维蛋白原 聚集 X 药代动力学 临床应用 不良反应 v 药代动力学 药后 10 分钟抑制血小板聚集，4 小时完全抑制， 24 小时回升，48 小时恢复到基础水平的 35% v 临床应用 适用于 PCI、24 小时内作 PCI 的顽固性不稳定 性心绞痛和无 Q 波心肌梗死 v 不良反应 出血、血小板减少、产生人抗嵌合体抗体（可在 半年内消失） （阿昔单抗） 安步洛克作用机制 胶原 5-羟色氨 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传 递系统 肾上腺素 cAMP Ca+ 释放反应 GP IIb GP IIIa Ca+ GP IIIa GP IIb 纤维蛋白原 聚集 X 萘呋胺酯 药代动力学 临床应用 不良反应 v 药代动力学 胃肠吸收。1.5 小时达到峰值，持续 4 6 小 时，12 小时后有回复倾向。尿中排泄 v 临床应用 用于慢性动脉闭塞症 v 不良反应 皮疹、恶心、胃灼感 （安步乐克） 多种药物的抗血小板作用 口服血小板 GPb / a 拮抗剂 v Xemilcfiban v Orbofiban v Sibrafiban v Lotrafiban v Roxifiban 静脉抗血小板药 v 静脉注射血小板 GPb / a 拮抗剂 Abciximab Eptifibatide（Integrilin） Aggratat（Titofiban） 三种抗血小板药的比较 AbciximabEprifibabideTirofiban 结构抗体片断环状6肽酪氨酸衍生物 剂量 0.25 mg / kg /bolus + 0.125 ug / kg / min 输 注 180ug / kg bolus + 2 ug / kg / min 输注 0.4 ug / kg / min 输注 30 分 + 0.1 / kg / min 输注 排出多因素肾肾 肾功不良时的剂 量 慎用肌酸酐 dl 需减量 CrCl 30 ml / min 时 减量 伴发血小板减少必须计 数血小板无或很少 无或很少（但应监测 血 小板） 有关 ACS CAPTURE GUSTO = IV ACS PURSUIT PRISM PRISM - PLUS FDA 仅在高危患者 18 h 内 准备做 PCI 批准用于 ACS批准用于ACS 其 他 抗 血 小 板 药 产 品抗血小板机制血管效应 腺嘌呤环化酶激活剂 （如 PGI2 类似物） cAMP扩张 血管 乌嘌呤环化酶激活剂 （如 NO 供体） cAMP扩张 血管 磷酯酶II抑制剂 （如 西洛他唑） cAMP扩张 血管 5 HT 拮抗剂 （如 Ketanserin) 血清素引起的聚集扩张 血管 PAF拮抗剂 PAF 引起的聚集不定 Omega 3 脂肪酸？膜结构改变BP 轻度减少 维生素 E？与蛋白激酶有关预防内皮功能不良 抗血小板治疗的监测 v 监测方法有 血小板聚集实验 FPA - 100 TEG VerifyNow Platelet Work TXB2 P - 选择素，等 PlateletMapping: Results P1 ADP AA KH MA = 69.1 mm: fibrin(ogen) + thrombin activated platelets MA = 10.0 mm: fibrin(ogen) (no platelet contribution) MA = 69.3 mm: fibrin(ogen) + ADP activated platelets MA = 54.6 mm: fibrin(ogen) + AA activated platelets ADP: 0% inhibition / 100% aggregation AA: 24.5% inhibition/75.5% aggregation PlateletMapping：Predicting bleeding risk KH ADP AA Fibrinogen Bleeding risk: probably low ADP AA Fibrinogen KH Bleeding risk: probably high Inhibition 50% 抗血小板药副作用 v 出血 v 血小板减少、粒细胞减少、TTP、再障 v 胃肠不适 v 皮疹 理想的抗血小板药 v 快速起效 v 口服 v 可予期的反应 v 稳定的作用 v 作用可逆 v 抗栓效果和出血可控 现有抗血小板药的局限性 v 起效慢 v 抑制作用不强 v 反应变异大 v 不可逆性和出血危险 New Antiplatelet Agents v P 2 Y 12 antagonists Prasugrel AZD 6140 Cangrelor v Thrombin receptor antagonists SCH 530348 E 5555 Prasugrel v 抑制 P 2 Y 12 v 药代动力学 迅速起效（ 2 h） 不可逆的结合 v 与氯吡格雷激活的代谢途径不同 v 比氯吡