药理学课件 第三十五章 肾上腺皮质激素类药物

1 内分泌系统药理 主 讲：李 军 药理学教研室 2 第35章 肾上腺皮质激素类药物 背景 1.1855年，Thomas Addison 及其同事报道了Addison病 2.直到1920年人们方认识到肾上腺皮质对于维持人体功能的极端 重要性 3.1936年自肾上腺皮质提取物中制备了多种固醇结晶 4.1948年人工制备了可的松并用于临床研究 5.1950年发现可的松本身无生物活性，其产物氢化可的松具有治 疗作用 6.1958年发现了抗炎活性和稳定性更好的地塞米松 3 肾上腺位于肾脏的上方，左右各一，肾上腺分为两 部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓 质，占小部分。 肾上腺皮质的组织结构自外向内分为： 球状带 盐皮质激素，主要为醛固酮 束状带 糖皮质激素，主要为氢化可的松 网状带 性激素 肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones）是肾 上腺皮质所分泌的激素的总称。 4 5 盐皮质激素 糖皮质激素 性激素 6 【肾上腺皮质激素分泌的调节】 7 ACTH的分泌有昼夜节律性，午夜12时血中浓 度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高。由于 ACTH分泌的节律波动，促使糖皮质激素的分 泌也出现相应的波动。ACTH分泌的这种节律 波动是由下丘脑CRF节律性释放所决定的。 皮质激素分泌的昼夜节律性 8 【糖皮质激素的化学结构及构效关系】 肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团： 基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基 C21的羟基 9 糖皮质激素 盐皮质激素 性激素 肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素： 17位-羟基、 11位-氧/羟基 17位-无羟基、 11位-无氧/与C18相连 10 盐皮质激素化学结构 C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联 11 糖皮质激素化学结构 改造：C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 12 改造：C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用 更强、水盐代谢作用更弱 13 常用GCS的比较 14 n根据GCs作用时间的长短，可将其分为 ： 短效（12h）：可的松、氢化可的松 中效（12-36h）：泼尼松、泼尼松龙、甲 泼尼龙、曲安西龙 长效（36h）：地塞米松、倍他米松 15 GCS的作用广泛而复杂，且随剂量的不同而变化 ，在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正 常物质的代谢过程。缺乏时，将引起代谢失调乃 至死亡 应激状态时，机体分泌大量糖皮质激素，通过允 许作用等，使机体适应内外环境变化所产生的强 烈刺激。 超生理剂量(药理剂量)时, 除影响物质的代谢外 ，还可产生抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用 。 【生理效应及药理作用】 16 【药动学】 吸收:口服、注射均吸收迅速、完全。 吸收后 10% 游离型 10%清蛋白 90%结合型 80%CBG（肝病时CBG合成 ，肾病时CBG排出,可使 free- GCS） 17 生物转化 在肝脏代谢转化： 第一步-C4-C5间双键被加氢还原 第二步-C3酮基由羟基取代 第三步-羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合 在肝内，可的松氢化可的松、泼尼松泼尼松 龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜应用氢 化可的松或泼尼松龙。 肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等可 加速GCS的分解。 18 可的松 氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙 问题：肝功能不全时应使用何种激素？ 肝脏 生物效应 19 【生理作用】 1.糖代谢：肝、肌糖原，血糖 促进糖原异生 葡萄糖分解为CO2的氧化过程，有利于中间产物乳 酸、丙酮酸等在肝脏和肾脏转化为葡萄糖 外周组织对葡萄糖的摄取和利用 总结：增加来路，减少去路，升高血糖-低糖饮食 20 2.蛋白质代谢 加速分解负氮平衡, 抑制合成（较大剂量时） 提高Pr分解酶的活性。 加速氨基酸进入肝脏，生成肝糖原。 尤以胸腺、淋巴腺、肌肉、皮肤、骨组织等明显 。 过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩 无力、皮肤变薄，创伤难愈等。 注意：用药期间应多进食高蛋白食物。 21 3.脂肪代谢 短期应用对脂肪代谢无明显影响 长期大剂量应用升高血浆胆固醇激活四肢皮 下的脂酶，促使皮下脂肪重新分解，重新分布 在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成满月 脸和水牛背-向心性肥胖。 22 23 4.水和电解质代谢 有较弱的盐皮质激素样作用，较弱的保钠排钾作 用。 肾小球滤过率以及拮抗ADH，故能利尿； 长期应用胃肠道-Ca2+的吸收，肾小管-Ca2+的 重吸收-骨质脱钙。 24 定义：糖皮质激素对有些组织细胞无直接活性，但 可给其他激素发挥作用创造有利条件。 如：糖皮质激素并不直接引起血管收缩，但必 须有少量糖皮质激素存在时，儿茶酚胺的血管收缩 作用才能表现出来。 在应激状态，使机体适应内外环境所产生的强 烈刺激 二、允许作用（permissive action） 25 【药理作用】 三.抗炎作用（4倍于生理剂量）： 1.抗炎作用强大 2.对任何原因所致的炎症均有效 3.对炎症的全程均有抑制作用 炎症早期：渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润 及吞噬反应（红、肿、热、痛） 炎症后期：毛细血管和成纤维细胞的增生，延缓肉芽 组织生成，防止粘连及瘢痕形成。 4.抗炎不抗菌 降低机体的防御功能（感染扩散、创口愈合延缓） 26 糖皮质激素的抗炎机制糖皮质激素的抗炎机制 糖皮质激素与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受 体（GR）结合后影响了一些参与炎症的基 因的转录，从而产生抗炎效应。 27 28 作用机制 糖皮质激素受体是由约800个氨基酸构成的多肽组成 ，存在于细胞浆中，和几种蛋白质结合组成复合体 而处于非激活状态。 这些蛋白质主要包括热休克蛋白90 (heat shock protein90，HSP90) 和热休克蛋白70 (heat shock protein 70，HSP 70） 这些蛋白质所起的作用是帮助糖皮质激素受体维持 一定的构型和处于未被激活状态，避免GR未活化时 与靶基因DNA发生反应 28 29 The glucocorticoid receptor 29 糖皮质激素进入细胞内与胞浆受体结合，并与HSP90解聚。以二聚 体的形式进入核内，与DNA上的激素反应组分（GRE）结合。 GRE增加mRNA转录，并合成相应的蛋白质。而负性GRE（ nGRE）则可阻遏mRNA转录，而减少相应蛋白质的合成。 30 【作用机制】 GCS与其R结合后，通过阻遏或诱导特殊基因转录 而抑制炎症过程的某些环节 (1)对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 v增加炎症抑制蛋白脂皮素的生成，抑制磷脂酶A2的 活性，最终使炎症介质（如PG、LT等）生成和释 放减少。（与NSAID的作用靶点不同）（图） v抑制NO合酶和COX-2的表达，减少NO和PG的产 生。NO生成增多可增加炎性部位的血浆渗出，形 成水肿及组织损伤，加重炎症症状。 31 32 (2)抑制细胞因子和黏附分子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症)： 促进白细胞的渗出、粘附 激活内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞 增加血管通透性，刺激LC增殖、分化。 (3)诱导炎细胞的凋亡。 33 (4)收缩血管：通过允许作用使血管对CA的敏 感性提高，使血管收缩，通透性降低，炎症 减轻。 34 抗炎作用的利和弊 利：改善炎症早期的红、肿、热、痛症状;防止 炎症后期的组织粘连及瘢痕形成 弊: 机体防御功能感染扩散、创口愈合延 迟 35 四.免疫抑制与抗过敏作用 （1）抑制免疫细胞的功能： 治疗量抑制细胞免疫；治疗量抑制细胞免疫； 大剂量干扰体液免疫；大剂量干扰体液免疫； 36 FF特点：特点： 抑制巨噬细胞对抗原吞噬和处理； 抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转 化 为浆细胞； 破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细 胞 移行至血管外、血液中LC 消除免疫反应所致的炎症反应。 37 38 l l 注意：注意：GCS对正常生理免疫和病理免疫无特异 性，长期使用可使机体免疫力下降，易发感染 。 (2)抗过敏作用 机制：稳定肥大细胞膜，减少过敏介质的释放 39 五.抗休克作用 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果 抑制某些炎性因子的产生；减轻全身炎症反应综合减轻全身炎症反应综合 征及组织损伤。征及组织损伤。 稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子的形成 解除血管痉挛，改善微循环； 提高机体对细菌内毒素的耐受力,但对外毒素无防 御作用。 40 休克BP 内脏血管代偿性收缩 内脏血管灌注降低 酸中毒低氧缺血 溶酶体破裂 蛋白水解酶 血浆蛋白（激肽原）心肌抑制因子（MDF） 心肌抑制 内脏血管 持续收缩 心输出量降低 休克时MDF形成及糖皮质激素抗休克机制 糖皮质激素 类药物 41 1.退热作用（迅速而良好） F抑制下丘脑体温调节中枢的反应性 F稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放 2.血液与造血系统：(5多2少） F增高：红细胞、血红蛋白、血小板、纤维蛋 白原、中性粒细胞（功能降低） F降低：淋巴细胞、嗜酸性白细胞 六、其他作用 42 43 3.中枢神经系统：提高中枢兴奋性，可诱发精神 失常；且能降低大脑的电兴奋阈值，促使癫痫发 作，故精神病患者、癫痫患者慎用。 4.骨骼和骨骼肌：长期大量应用糖皮质激素可导 致骨质疏松。 TGCS可抑制成骨细胞活性，减少骨中胶原的合 成，促进胶原和骨基质的分解，使骨质形成发 生障碍。 44 5.消化系统: 胃酸及胃蛋白酶分泌，食欲，粘液 ，肠粘膜的抵抗力，大剂量可诱发或加重溃疡 。 45 【临床应用】 1.严重感染 (辅助治疗) (1)严重急性感染-主要用于中毒性感染同时伴有休克 者。 v细菌性感染：足量、有效的抗菌药物+GCS v目的：利用其抗炎、抗毒和抗休克作用，增强机体对 应激的耐受力，迅速缓解症状，防止心、脑等重要器 官的损害，有助于病人渡过危险期。 v病毒性感染：一般不宜应用，因用后可减弱防御功能 ，有促使病毒扩散的危险 。 46 v对于多种结核的急性期，特别是渗出为主的结核病 ，如结核性脑膜炎、心包炎、胸膜炎、腹膜炎，在 早期应用抗结核药物的同时辅以短程GCS，可迅速 退热，减轻炎症渗出，使体液消退，减少愈合过程 中发生的纤维增生及粘连。但剂量宜小，一般为常 规剂量的1/2-2/3. 47 （2）抗炎治疗及防治某些炎症的后遗症 糖皮质激素早期应用可防止或减轻脑膜、胸膜 、心包、关节以及眼部等重要器官的炎症损害；炎 症后期可抑制粘连、阻塞，改善瘢痕过度形成造成 的功能障碍。 48 2.自身免疫性疾病和过敏性疾病 自身免疫性疾病： F如严重风湿性和类风湿性关节炎，红斑狼疮和肾 病综合征等。可缓解症状但不能根治。 F多发性皮肌炎 首选。 F一般采取综合疗法，不宜长期应用，以免引起不 良反应 49 红斑狼疮多发性皮肌炎 50 过敏性疾病：应用糖皮质激素，可减轻组织损 伤和炎症过程（如荨麻疹、湿疹、过敏性鼻炎、 支气管哮喘、血管神经性水肿和过敏性休克等） 。治疗时以肾上腺受体激动药和H1受体阻断药为 主，对严重病例或其他药物无效时，可辅以GCS 。 器官移植排斥反应：肝、肾、骨髓移植后的 排斥反应。与环孢霉素等免疫抑制剂合用，疗效 更好。 51 3.抗休克治疗 适用于各种休克，有助于病人渡过危险期。 F感染中毒性休克：首选药，在有效的抗菌药物治 疗下，可及早、短时间、突击使用大剂量GCs； 待微循环改善、脱离休克状态时停用，且尽可能 在抗菌药物使用之后，停药则在撤去抗菌药物之 前。 F过敏性休克：与首选药肾上腺素合用。 F低血容量性休克：补液补电解质，合用大剂量 GCs 52 4. 4.血液病血液病 F儿童急淋、再障、粒细 F胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜等 F停药易复发。 53 5.局部应用 F一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎 F宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松 6.替代疗法 F肾上腺皮质功能减退症、脑垂体功能减退症、 肾上腺次全切除术后 54 【不良反应】 1.长期大剂量应用引起的不良反应： （1）消化系统并发症： 因可刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘 液分泌，降低胃肠黏膜的抵抗力，故可诱发或加 剧胃、十二指肠溃疡，甚至造成消化道出血或穿 孔。溃疡的特点是表浅、多发生在幽门前窦部， 症状少，呈隐匿性，出血或穿孔率较高，有 “ 甾体激素溃疡”之称。 55 GCS可抑制机体的防御功能，故长期应用可诱发 感染或使机体内潜在病灶扩散，如真菌、结核病 灶扩散恶化。这是由于糖皮质激素抗炎、抗免疫 而不抗菌，降低机体防御功能的缘故。 在治疗严重感染性疾病时，必须给予有效、足量 、敏感的抗菌药物。 （2 2）诱发或加重感染诱发或加重感染 56 (3) (3) 医源性肾上腺皮质功能亢进症：医源性肾上腺皮质功能亢进症： 是过量使用激素引起脂质代谢和水盐代谢紊乱的 结果。表现为满月脸、水牛背、皮肤变薄、多毛、浮 肿、高血压、高血脂、低血钾、糖尿病等。停药后一 般可自行恢复正常,必要时可对症治疗。 57 58 （4 4）心血管系统并发症：心血管系统并发症： 长期应用引起高血压、动脉粥样硬化。 （5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓 与糖皮质激素促蛋白质分解、抑制其合成及增加 钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、绝经妇 女和老年人。严重者可发生自发性骨折。 59 60 （6 6）妊娠头三个月偶可引起胎儿畸形，妊娠后 期大量应用，可抑制下丘脑-垂体，引起肾上腺 皮质萎缩，出生后产生肾上腺皮质功能不全。 （7 7）糖尿病糖尿病 ( ( 8)8)其他：其他：个别病人有精神或行为的改变，可能 诱发精神病或癫痫。 61 2.停药反应 (1) (1) 医源性肾上腺皮质功能不全：医源性肾上腺皮质功能不全： 表现：恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、 低血压、休克等 原因：长期应用GC下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质 系统抑制ACTH分泌肾上腺皮质功能。此时 停药：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺皮 质功能不全 防治方法： 缓慢减量，不可骤然停药。 停药后连续应用ACTH7天。 在停药1年内如遇应激情况（如感染或手术等）， 应及时给予足量GCS。 62 (2) 反跳现象： 表现：原病复发或恶化 原因：病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控 制 处理：加大剂量重新治疗 63 禁忌症 抗菌药不能控制的病毒、真菌感染等。 活动性结核病。 骨质疏松症。 活动性消化性溃疡； 骨折、创伤修复期； 肾上腺皮质功能亢进； 严重高血压，糖尿病，妊娠早期； 严重精神病和癫痫； 64 【用法】 1.大剂量突击疗法：严重中毒性感染及各种休 克。 常用氢化可的松，首剂200mg-300mg静滴，一 日量可达1g以上，疗程一般不超过3天。 65 2. 一般剂量长期疗法： 适用于反复发作、病变范围广泛的慢性病， 风湿、类风湿性关节炎、肾病综合征等。一般开 始