《内科学》课件温医大系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮 (Systemic Lupus Erythematosus, SLE) 目的和要求 n1、掌握：临床表现，自身抗体、分类标准， 以及药物治疗。 n2、熟悉：病情判断、鉴别诊断、妊娠。 n3、了解：病因发病机制，病理改变、一般治 疗、对症治疗、预后等。 基本概念 n系统性红斑狼疮（SLE）是一种有多系统累及的慢性自 身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗体为代表的多种 自身抗体。 以病情缓解和急性发作交替为特点 SLE好发于2040岁的育龄女性 我国的患病率为30.13-70.41/10万（全球第二） 病因 n1、遗传因素 n2、环境因素 n3、雌激素 遗传因素 n流行病学：SLE患者第一代亲属中患SLE者8 倍于无SLE患者；单卵双胞胎患SLE者510 倍于异卵双胞胎 n易感基因：HLA-类DR2、DR3频率异常； HLA-类C2或C4缺损；HLA以外的易感基 因1q23、1q4142 环境因素 n紫外线：紫外线照射使皮肤上皮细胞暴露新 的自身抗原 。 n药物：磺胺类、青霉素、异烟肼、肼苯哒嗪 n微生物：EB病毒、分支杆菌 n其它：染发剂、蘑菇 雌激素 n女性高于男性。 n更年前阶段：9:1 n儿童以老人 ：3:1 发病机制与免疫异常 B细胞活化 外来抗原 免疫耐受减弱 T细胞活化 B 细胞分泌抗体组织损伤 组织如何损伤？ 组织损伤机制 组织损伤机制 致病性自身抗体致病性免疫复合物T和NK细胞功能失调 致病性自身抗体的损伤机制 抗血小板等抗体 抗磷脂抗体 抗SSA抗体 IgG+抗原 致病性自身抗体 致病性免疫复合物 n1、清除IC的机制异常。 n2、IC形成过多。 n3、因IC的大小不当不能吞噬或排除。 T 和NK细胞功能失调 nCD 8T细胞以及NK细胞功能失调 nCD4功能不受抑制 nCD4持续存进B细胞活化 n抗体持续产生 病 理 主要病理改变:炎症反应和血管异常 中小血管:免疫复合物沉积 受损器官的特征性改变 (1)苏木紫小体 (2)“洋葱皮样”病变（小A周围纤维组织增生 ） 病病 理理 苏木紫小体：细胞核受 抗体的作用变性为嗜酸 性团块 n“洋葱皮样”病变：小动 脉周围有显著向心性纤 维增生 苏木紫小体 “ 洋葱皮样”病变 临床表现 （多样 ） 1、全身症状：发热、疲倦、体重 下降等 2、皮肤黏膜：80患者在病程中 出现皮疹 特征性表现：颊部蝶形红斑、 盘状红斑、指掌部或甲周红斑、 指端缺氧、面部、躯干皮疹。 蝶形红斑 掌部红斑 网状青斑 雷诺现象 光过敏(photosensitivity) 网状青斑（livedo reticularis） 口腔无痛性溃疡(oral ulcers) 脱发（alopecia） 雷诺现象(raynauds phenomenon) 光过敏 阳光暴晒、射线、人工光源照射。 面部红斑加重、暴露皮肤出现红色斑疹、 丘疹大疱性皮疹伴有烧灼感、痒痛感， 全身症状加重，这种现象称为“光过敏”现 象。 雷诺现象 n雷诺现象典型发作可分为三期： 1.早期表现苍白 由于 四肢末端细小动脉痉挛，皮肤血管内血流量减少而突 然发生，一般好发于手指，为对称性自指端开始向手 掌发展，但很少超过手腕。手部局部皮温降低，有麻 木、针刺、以及僵硬感等。 2.几分钟后青紫 细小动脉 先扩张，而细小静脉仍处于痉挛状态，毛细血管丛缺 氧青紫，此时自觉症状一般较轻。 3.潮红 当病人处于 温暖环境中，寒冷刺激消失，血管充血、局部温度增 高、可有肿胀及轻度搏动性疼痛。当血液灌流正常后 ，皮肤颜色和自觉症状均恢复正常。雷诺现象发作也 会波及鼻尖、颊和耳廓，历时数分钟至数小时。雷诺 现象的频繁发作引起末节指趾皮肤指甲营养障碍，严 重者指端出现溃疡、坏疽，或手指变短。 3、浆膜炎：胸腔积液、心包积液（双侧、 中等量、少）。 4、关节和肌肉 关节疼痛： n最常见的症状之一，主要表现关节疼痛 n常见部位：指、腕、膝关节 n通常不引起关节骨破坏，很少出现关节畸形 。 n肌痛和肌无力： n肌肉疼痛 n肌炎（5%），肌酶谱增高 n股骨头坏死： n糖皮质激素的副作用 5、狼疮肾炎（lupus nephritis, LN) 约75患者有LN的临床表现，尿异常 、氮质血症、肾性高血压、尿毒症 表现为慢性肾炎型、肾病综合征型， 偶可为急进性肾炎型 6、心血管 心包炎，心肌损害，心瓣膜病，周围血管病变 可有气促、心前区不适、心律失常，心力衰竭 6、心血管 心包炎，心肌损害，心瓣膜病，周围血管病变 可有气促、心前区不适、心律失常，心力衰竭、心肌 缺血 7、 肺 n胸膜炎（35%） ：中小量、双侧性、渗出性胸腔积液 n狼疮肺炎：发热、干咳、气促；肺X线可见双下肺片状 浸润阴影 n肺间质性病变（少数）：肺间质纤维化 n肺动脉高压：出现在肺血管炎或有雷诺现象患者 n弥漫性出血性肺泡炎 n肺梗塞 n肺萎缩综合征（shrinking-lung syndrome） 危及 生命 狼疮性肺炎 n急性狼疮性肺炎在狼疮患者中的发生率为1- 12%，狼疮活动期达30%，它是一种肺泡-毛细 血管单位的急性损伤，起病急，进展快，死亡 率高，突出表现为发热、咳嗽、咳痰（有时伴 咯血）、进行性呼吸困难、紫绀及胸腔积液等 ，听诊双肺底部常有广泛湿啰音（吸气末）， 胸片示单侧或双侧肺部有大片浸润影(尤其是 下肺野呈弥漫性肺泡浸润)，CT扫描有肺泡炎( 毛玻璃样)或纤维化(蜂窝样) ，血气分析示低氧 血症和低二氧化碳血症 狼疮肺炎的影像学异常 8、神经系统 神经精神狼疮（neuropsychiatric lupus，NP） 提示SLE病情活动 病变累及脑表现头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍; 幻觉、妄想、猜疑等精神障碍症状 脊髓、周围神经均可受累 神经狼疮的检查项目 n脑脊液检查 n特异性抗体 nCTA、MRA 9、消化系统 食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等 患者血清转氨酶升高 急腹症：如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻 血液系统 1、减少：血细胞 自身免疫性溶血贫血：10%Coombs 试验阳性 血小板减少：抗血小板抗体、抗磷脂抗体、骨髓 巨核细胞成熟障碍 2、增大淋巴结肿大和脾肿大 抗磷脂抗体综合征 n1、反复流产 n2、动静脉血栓形成（高凝） n3、血小板减少（低凝） 干燥综合症 n1、口干猖狂性龋齿 n2、眼干 眼 部改变 n眼底变化（15%）： n 出血、乳头水肿、视网膜渗出 物。视网膜血管炎所致 n视神经病变：血管炎可累及视 神经 n两者均可影响视力，重者可致 盲 眼底变化 一般项目 血常规异常 尿常规异常：血尿、蛋白尿、管型尿等 血生化指标异常：白蛋白，球蛋白，严重肾损害者尿 素氮，肌酐 血沉增快、脑脊液 （一）抗核抗体谱 1.抗核抗体（antinuclear antibodies， ANA） ANA是筛选结缔组织病的主要试验, 见于几乎所有的SLE患者，特异性低 2. 抗dsDNA抗体 诊断SLE的标记抗体之一 多出现在SLE的活动期 自身抗体 ANA（+）均质型 ANA（+）斑点型 自身抗体的概念 n自身抗体：自身抗体是指抗自身细胞内、细胞 表面和细胞外抗原的免疫球蛋白。 n抗细胞内抗原的抗体包括：1、抗细胞核成分 的抗体（抗核抗体）。2、抗细胞浆内成分的 抗体（抗中性粒细胞及其他细胞胞浆抗体、抗 线粒体抗体、抗核糖体抗体等）。3、抗细胞 表面抗原的抗体。 3. 抗ENA抗体谱 （1）抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一。特异性99， 敏感性25。阳性不代表疾病活动性 （2）抗RNP抗体：阳性率40 （3）抗SSA(Ro)抗体：往往出现在SCLE、SLE合并干燥综 合征及新生儿红斑狼疮的母亲 （4）抗SSB(La)抗体：其临床意义与抗SSA抗体相同 （5）抗rRNP抗体：阳性说明病情活动，提示有NP狼疮或 其他重要内脏的损害 （二）抗磷脂抗体：包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒 血清试验假阳性等 （三）抗组织细胞抗体：有抗红细胞抗体，Coombs试验阳 性，抗血小板相关抗体 抗神经原抗体多见于NP狼疮 （四）其他：有少数的患者血清中出现类风湿因子和抗中 性粒细胞胞浆抗体pANCA 补 体 C3下降 SLE活动的指标之一 C4低下 除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感 性（C4缺乏）的表现 二、肾活检病理 对狼疮肾炎的诊断、治 疗和预后估计均有价值 LN 的免疫病理表现 X线及影像学检查 X线平片、MRI、CT 有助于早期发现器官损害 超声心动图 对心包积液、心肌、心瓣膜病 变、肺动脉高压等有较高敏感性 而有利于早期诊断 多浆膜腔积液 美国风湿病学院1997年修订SLE分 类标准 1.颧部红斑：固定性红斑 2.盘状红斑：面部的隆起红斑，上覆有鳞屑 3.光过敏：从病史中得知或医师观察到 4.口腔溃疡：经医生检查证实 5.关节炎：非侵蚀性关节炎，2个外周关节 6.浆膜炎：胸膜炎或心包炎 7.肾脏病变：尿蛋白尿(0.5g/24h或+)或细胞管型 8.神经系统病变：癫痫发作或精神症状 9.血液系统异常：溶血性贫血或白细胞减少或淋巴细胞减少或血 小板减少 10.免疫学异常：抗dsDNA抗体阳性或抗Sm抗体阳性或抗磷脂抗体 阳性（后者包括ACL、或LA、或至少持续6月的RPR假阳性三者 之一） 11.抗核抗体： n 11项中，如果有4项阳性（包括病程中任何时间），可诊断 为SLE 治 疗 早期诊断 早期治疗 个体化治疗 心理治疗：患者对疾病建立乐观情绪 卧床休息 急性活动期 避免诱发因素 阳光曝晒 紫外线照射 避孕 防治感染 1.一般治疗 2.糖皮质激素（glucocorticoid, GC） 轻度:泼尼松 0.5mg/kg, 中度：泼尼松每日1mg/kg，晨起顿服 至48周后逐渐减量，每12周减10， 减至每日0.5mg/kg，减量应更慢，再维持量 重症：激素冲击疗法：甲泼尼龙 l000mg/d，连用3天，接 着泼尼松治疗 不良反应 向心性肥胖 血糖升高 高血压 诱发感染 股骨头无菌性坏死 骨质疏松 （1）环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 副作用:胃肠道反应、脱发、肝损害、骨髓抑制 当血白细胞3109L时，暂停使用 硫唑嘌呤、骁悉胶囊、环孢素胶囊 （2）硫唑嘌呤（azathioprine）轻型患者使用。 （3）环孢素（cyclosporin） 溶血，血小板减少，蛋白尿 （4）麦考酚吗乙酯(mycophenolate mofetil，MMF) 可与激素，或其他免疫抑制剂同时应用 （5）羟氯喹(hydroxychloroquine) 对皮疹、关节痛及轻型患者有效，久服可能对视力有 影响 （6）雷公藤总甙(tripterygium Glycosides) 有一定疗效，不良反应较大，如对性腺的毒性 大剂量的免疫球蛋白 血浆置换 骨髓移植 抗CD20单抗 生物制剂（抢救） SLE与妊娠 SLE具备下列条件者能够安全妊娠 没有中枢神经系统 肾或心脏损害 停用免疫抑制剂3月以上， 仅小剂量泼尼松维持 病情缓解半年以上 密切监测 预 后 生存率 5年约85%，10年约75%，20年约68% 有下述者预后差 血肌酐已升高； 高血压； 心肌损害伴心功能不全； 严重NP狼疮 死亡原因 肾衰竭、脑损害和心力衰竭、感染 狼疮肾炎狼疮肾炎 狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）的病理 n狼疮性肾炎的病理分型： nI型：正常或轻微病变型 nII型：系膜病变型（mesangial lupus nephritis） nIII型：局灶增殖型（focal proliferative lupus nephritis） nIV型：弥漫增殖型（diffuse proliferative lupus nephritis） nV型：膜性病变型（membranous lupus nephritis） nVI型：肾小球硬化型（sclerosing lupus nephritis） n免疫荧光可见IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、HBVAg 阳性 （满堂亮 full house 现象） nI和II型预后好，IV和VI预后差；LN的病理类型是可以 转换 狼疮肾炎肾组织活动性指标 LN急性活动指标 LN慢性指标 肾小球细胞增殖性改变 肾小球硬化 纤维素样坏死 纤维性新月体 核碎裂 肾小管萎缩 细胞性新月体 间质纤维化 透明栓子 金属环 炎症细胞浸润 肾小管间质炎症 活动指标高:肾损害进展较快,积极治疗可以逆转 慢性指标:肾损害不可逆,药物治疗只能减缓,不可逆 狼疮肾炎的治疗 n蛋白尿或（和）血尿而无高血压、氮质血症者： n泼尼松15mg/d n肾病综合征型： n泼尼松 + CTX治疗，共8周，两者均可标准用法 n可使用：MMF、LEF、AZA、CsA n自身造血干细胞移植 n配合中药治疗 n急进性肾炎型： n早期诊断和治疗是取得较好预后的关键 nMP冲击治疗+CTX冲击治疗 n血浆置换 结缔组织 n动物组织间起支持作用的组织。由大量 细胞外基质和埋藏的细胞组成。 n上皮组织、结缔组织、肌组织和神经组 织。 结缔组织 n结缔组织（connective tissue）是由细胞和细胞间质组 成。它与上皮组织相比，具有细胞成分少、间质成分 多的特点，而且细胞没有极性，分散存在于细胞间质 中。结缔组织的间质由基质和纤维成分组成，其中还 有不断流动的组织液。基质为均质的 无定形物质，纤 维呈细丝状包埋在基质中。结缔组织是四大基本组织 中结构和功能最为多样的组织。广义的结缔组织包括 液态流动的血液；松软的固有结缔组织；较坚硬的软 骨和骨。一般所谓的结缔组织是指固有结缔组织而言 。结缔组织广泛分布于机体各器官中，具有支持、连 接、充填、营养、保护、修复和防御等功能。 免疫耐受 n是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所 表现的一种异性的无应答状态（a state of specific unresponsiveness）。 发病机制 易感者 紫外线 病原体 免 疫 耐 受 性 减 弱 Th 免疫异常 T细胞和NK细胞功能失调 ， B细胞持续活化 多种致病性自身抗体 致病性免疫复合物 血细胞和组织损伤 n型变态反应：SLE的组织损伤与自身抗体 的存在有关，多数内脏病变为免疫复合物 所介导，主要为DNA-抗DNA复合物所致的 血管和肾小球病变； nII型变态反应：特异性抗红细胞、粒细胞、 血小板自身抗体，经导致相应血细胞的损 伤和溶解，引起全血细胞减少（ pancytopenia)。 组织损伤机制 n致病性自身抗体： nIgG型，DNA抗体肾组织 肾炎 n抗血小板抗体 血小板减少 n抗红细胞抗体 红细胞减少 n抗SSA抗体胎儿 心脏传导阻滞 n抗磷脂抗体 抗磷脂抗体综合征 n抗核糖体抗体 神经精神狼疮 n致病性免疫复合物： n免疫复合物（IC）沉积在组织 组织损伤 nT细胞和NK细胞功能失调： nCD8+