米氮平与抑郁症（da）课件

康宝集团 康多宁（米氮平）与抑郁症 康宝集团康宝精英管理学院 聂海洋 20120508 康宝集团 抑郁症是全球性公共卫生问题 抑郁症是一种严重而又令人痛苦的疾病，其终身患病率约 为11%，在发达国家疾病负担中列居第二。 高复发率 （70%80%） 高患病率 （3%6%） 高致残率 （25%） 高自杀率 （10%15%） 疾病负担重 （占DALY4.2%） 低就诊率 （20%50%） 低识别率 （35为严重抑郁，35总分20为轻或中度抑郁，总分.J Clin Psychiatry,1999.60 Suppl 17:9-13 康宝集团 米氮平治疗抑郁症药理作用： 突触后5-HT受体有3种不同亚型，米氮平对5-HT1受体有 着低亲和性，但能高亲和力拮抗5-HT2和5-HT3受体及组胺H1 受体，这就阻止了5-HT神经元的过度兴奋，起到的镇痛作用 加强了米氮平抗抑郁的药理作用。而米氮平对 5-HT2的阻断 还具有抗焦虑和改善睡眠的作用，预防激越、坐立不安和性 功能障碍，对5-HT3受体的阻断可以预防恶心和呕吐。 小剂量米氮平拮抗组胺H1受体，有镇静作用（嗜睡、食 欲增加）；大剂量米氮平时，去甲肾上腺素能神经元的兴奋 覆盖了组胺H1受体的镇静作用，嗜睡、食欲增加的副作用消 失。 Coman J M.Mirtazaping:clinical overview .J Clin Psychiatry,1999.60 Suppl 17:9-13 康宝集团 康宝集团 阻断2自受体能够增 强NE神经元的放电频率 （firing rate）和NE 的释放，而不存在效应 的延迟 NE释放刺激1异受体 ，增加5-HT能神经元 放电频率，从而增加5 -HT释放 Westenberg HG. J Clin Psychiatry 1999;60 Suppl 17:4-8 Ostacher MJ, et al. Expert Rev Neurother. 2003;3(4): 425- 33. 同时米氮平阻断末梢区 域的2异受体，阻止 了NE通过2异受体对5 -HT释放的抑制作用 20 康宝集团 米氮平以其特有的分子结构 ，使其具有与众不同的双重作用 。 NA:抗抑郁疗效 5-HT1: 抗焦虑疗效，抗抑 郁疗效； 5-HT2阻断：抗焦虑疗效， 改善睡眠；预防激越、坐立不安 、性功能障碍； 5-HT3阻断：预防恶心、呕 吐。 米氮平左旋阻断异质受体， 混旋即能阻断自体受体又能阻断 异质受体。 康宝集团 NE 5-HT 药品名称 5-HT15-HT25-HT3 S SS SRIsRIs -+ 氟西汀（百优解）、帕罗西 汀（赛乐特）、舍曲林（左 洛复）、氟伏沙明（兰释） 以及西酞普兰（喜普妙） SNRIsSNRIs + 万拉法新、度洛西丁 NRI+- 马普替林、瑞波西汀 NaSSANaSSA +- 米氮平 康宝集团 作用临床效应药物种类 5-HT1 （1、2） 兴奋抗抑郁、抗焦虑作用 NaSSA,SSRIs, SNRIs 5-HT2 兴奋 （10、11、12、 ） 性功能障碍、激越、坐立不安、 失眠 SSRIs,SNRIs 阻断 （3、4、5 ） 缓解抑郁、焦虑，改善睡眠、增 加食欲 NaSSA 5-HT3 兴奋 （13） 恶心、呕吐、头痛 SSRIs,SNRI 阻断 (6、7、8、9) 减轻恶心、呕吐，减轻焦虑，改 善记忆 NaSSA 1. J Clin Psychiatry. 1999;60 Suppl 17:9-13. 2. CNS Drug Rev. 2001 Fall;7(3):249-64. 3. Therapie. 2005 Sep-Oct;60(5):441-60. 4. CNS Drug Rev. 2001 Fall;7(3):249-64. 5. J Affect Disord. 1998 Dec;51(3):267-85. 6. Support Care Cancer. 2001 Sep;9(6):469-70. 7. Pharmacology 47(2):181-202. 8. Pol J Pharmacol. 1999 Nov-Dec;51(6):463-9. 9. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1997 Jan-Feb;19(1):43-6. 10. J Affect Disord. 1998 Dec;51(3):267-85. 11. American Journal of Psychiatry. 2006;163 (9):1531-41. 12. J Clin Psychopharmacol. 2008 Feb;28(1):107-8. 13. Can J Psychiatry. 2004 Oct;49(10):707. 康宝集团 疗效更强: 米氮平阻断突触前NE神经元的a2自受体和突触前5-HT神 经元的a2异受体，同时增加NE及5-HT的释放。 起效更快： 米氮平通过NE的释放刺激5-HT神经元的兴奋性a1肾上腺 素受体,迅速增强5-HT神经元的放电和传导，无延迟。 康宝集团 最新版中国抑郁障碍防治指南推荐: 米氮 平适用于各种抑郁障碍,尤其适用于重度抑郁和明 显焦虑,激越及失眠的抑郁患者 康宝集团 米氮平药动学： 吸收：1.8 0.7小时 米氮平剂量与疗效的关系为：15-75mg 分布：约85%与血浆蛋白结合 代谢：主要肝脏代谢，生物转化为去甲基化和羟基化 反应，随后是葡糖甘酸结合反应. 消除与清除：米氮平的代谢产物主要通过尿液（75%） 和粪便（15%）排除体外 ，服药后3-4天可清 除90-100%，半衰期20-40hr,男女分别为： 26hr和37hr. 康宝集团 纳入了1991年2007年11月30日间的 117项随机对照试验，包括25928例受 试者 评估12种新型抗抑郁药物作为成人单 相重度抑郁症急性期单药治疗的疗效 主要研究终点：治疗反应率和停药率 注： 12中抗抑郁药：丁氨苯丙酮、西酞普兰、度 洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明 、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀 、舍曲林和文拉法辛 急性期治疗：定义为8周（612周）治疗 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G,et al. Lancet. 2009;373(9665):746-58. 康宝集团 急性期治疗定义为8周（612周）治疗 治疗结束对治疗有效性和依从性进行评估 主要研究终点：治疗反应率和停药率 反应率：反映疗效 治疗8周结束，HDRS评分或MADRS评分较基线期降低至少50%或的CGI评分获得很大改善 患者比例* 停药率：反映治疗依从性 在前8周治疗期间停药的患者比例 *：当研究对3个评定量表都进行了评定时，我们对HDRS的结果进行分析 Lancet 2009; 373: 74658. 康宝集团 OROR米氮平米氮平艾司西酞普兰艾司西酞普兰 文拉法辛文拉法辛 舍曲林舍曲林 Vs. Vs. 度洛西汀度洛西汀 1.39 1.39 1.331.331.301.301.271.27 Vs. Vs. 氟西汀氟西汀 1.37 1.37 1.321.321.281.281.251.25 Vs. Vs. 氟伏沙明氟伏沙明 1.41 1.41 1.35 1.35 1.301.301.271.27 Vs. Vs. 帕罗西汀帕罗西汀 1.35 1.35 1.30 1.30 1.271.271.221.22 Vs. Vs. 瑞波西汀瑞波西汀 * * 2.032.031.95 1.95 1.891.891.851.85 *其中瑞波西汀疗效低于该分析中其他11种抗抑郁药 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G,et al. Lancet. 2009;373(9665):746-58. 康宝集团 米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林的疗效优于氟西汀(参照药物) 疗效（反应率）疗效（反应率） OROR（95% CI95% CI） 依从性（退出率）依从性（退出率） OROR（ 95% CI 95% CI ） 丁氨苯丙酮丁氨苯丙酮0.930.93（0.77-1.110.77-1.11）1.121.12（0.92-1.360.92-1.36） 西酞普兰西酞普兰0.910.91（0.76-1.080.76-1.08）1.111.11（0.91-1.370.91-1.37） 度洛西汀度洛西汀1.011.01（0.81-1.270.81-1.27）0.840.84（0.64-1.100.64-1.10） 艾司西酞普兰艾司西酞普兰0.760.76（0.65-0.890.65-0.89）* *1.191.19（0.99-1.440.99-1.44） 氟伏沙明氟伏沙明1.021.02（0.81-1.300.81-1.30）0.820.82（0.62-1.070.62-1.07） 米那普仑米那普仑0.990.99（0.74-1.310.74-1.31）0.970.97（0.69-1.320.69-1.32） 米氮平米氮平0.730.73（0.60-0.880.60-0.88）* *0.970.97（0.77-1.210.77-1.21） 帕罗西汀帕罗西汀0.980.98（0.86-1.120.86-1.12）0.910.91（0.79-1.050.79-1.05） 瑞波西汀瑞波西汀1.481.48（1.16-1.901.16-1.90）* *0.700.70（0.53-0.920.53-0.92）* * 舍曲林舍曲林0.800.80（0.69-0.930.69-0.93）* *1.141.14（0.96-1.360.96-1.36） 文拉法辛文拉法辛 0.780.78（0.68-0.900.68-0.90）* *0.940.94（0.81-1.090.81-1.09） *P0.05；疗效比较中，OR1，倾向于氟西汀；依从性比较中，OR1，倾向于氟西汀 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G,et al. Lancet. 2009;373(9665):746-58. 康宝集团 疗效比较显示最好的为：米氮平、艾司西酞普 兰、文拉法辛和舍曲林，其中米氮平最好 治疗依从性显示最好的为：艾司西酞普兰、舍 曲林、西酞普兰、丁氨苯丙酮最好，米氮平也 较好 米氮平治疗抑郁，疗效最好，且治 疗依从性较高 康宝集团 World J Biol Psych 2004; 5 Suppl. 1: 93 0 10 20 30 40 50 60 1246 周 患者百分比 (%) 米氮平 (n=1263) SSRIs (n=1269) * P * P 0.05 0.05 * * P P 0.001 0.001 * * * * * * HAMD17 因子 I 焦虑/躯体症状减分率 50% (ITT, LOCF) * * 康宝集团 Fava M, Dunner DL, Greist JH,et al. J Clin Psychiatry. 2001;62(6):413-20. -10 -9.1 -10.2 -10 -9.8 -9.6 -9.4 -9.2 -9 -8.8 -8.6 无效者不耐受者 HAM-D-17评分自基线的变化 n=69 n=17 53% 48% 0 20 40 60 80 100 无效者不耐受者 总有效率（%） n=69 总有效率：HAM-D-17评分 自基线下降幅度50% n=17 康宝集团 23.7 7.5 10.9 13.3 0 5 10 15 20 25 基线第2周第4周第6周 HAM-D-17评分 * * * 原抗抑郁治疗+米氮平（1530mg/天） n=32 *与基线比较：P.J Clin Psychiatry,1999,60 Suppl 17:14-17 康宝集团 米氮平安全性： 大部分不良反应是轻度的和暂时性的，随着时间的增加 ，虽然米氮平的剂量再增加，但不良反应的强度和频率会减 轻。 低剂量米氮平的常见不良反应为瞌睡和体重增加，这可 归于米氮平的抗组胺（H1）受体的亲和力，随着米氮平的剂 量增加到高剂量后不良反应的发生频率和强度减轻或逐步消 失。可以推测高剂量时去甲肾上腺素覆盖了抗组胺活性。 服用米氮平的患者食欲增加。但对于营养不良和体重减 轻的老年患者有了额外的疗效。 康宝集团 Questions&Answers 康宝集团 影响抑郁症发生的神经递质主要有去甲肾上腺素（NE或 NA）、5-羟色胺（5-HT）多巴胺（DA）及褪黑素。 多巴胺是去甲肾上腺素合成的前体，而5-羟色胺是褪黑 素合成的前体。 影响NA的抗抑郁药物有：马普替林、瑞波西汀； 影响5-HT的抗抑郁药物有：氟西汀（百优解）、帕罗西 汀（赛乐特）、舍曲林（左洛复）、氟伏沙明（兰释） 以及西酞普兰（喜普妙）； 褪黑素被认为是改善睡眠和调节生物昼夜节律的生物激 素，新一代抗抑郁药阿戈美拉汀就是褪黑素能激动剂。 既影响NA又影响5-HT的抗抑郁药物有：米氮平、舍曲林 、万拉法辛等。 康宝集团 抑郁症是一组以心境持续性低落为基本特征的精神 障碍，可伴有思维和行为改变，为发作性病程，可 反复发作；如仅心境持续性低落为单相，如心境持 续性低落和情感高涨（躁狂）交替发作为双相。预 后一般良好。 康宝集团 有证据表明，抑郁发生时, 去甲肾上腺素（NA）能和5-羟色 胺（5-HT）能两个神经系统的神经递质（NA或5-HT）水平降 低或神经传导效率下降。抗抑郁药的共同目标是增加递质水 平（增加分泌和/或减少重新收）和恢复其正常传导效率。 米氮平通过对NA能和5-HT能神经系统传导的双重提升达到其 抗抑郁的活性。在NA能神经系统，米氮平通过阻断突触前膜 去甲肾上腺素2自身受体而提高NA神经元的放电频率及NA 释放，从而提升了NA能神经系统的传导。在5-HT能神经系统 ，一方面，NA释放的增加能刺激5-HT能神经元胞体上兴奋性 的1-肾上腺素受体，使5-HT能神经元放电增加，从而5-HT 释放增加；另一方面，米氮平同时作用于5-HT能神经元末梢 的去甲肾上腺素2异受体，阻断了NA对2异受体的抑制作 用，促进5-HT释放增加，两者都提升5-HT能神经系统的传导 。 康宝集团 突触后5-HT受体有3种不同亚型，米氮平对5-HT1受 体有着低亲和性，但能高亲和力拮抗5-HT2和5-HT3 受体，这就阻止了5-HT神经元的过度兴奋，起到的 镇痛作用加强了米氮平抗抑郁的药理作用。而米氮 平对 5-HT2受体的阻断还具有抗焦虑和改善睡眠的 作用，预防激越、坐立不安和性功能障碍，对5- HT3受体的阻断可以预防恶心和呕吐。 小剂量米氮平拮抗组胺H1受体，有镇静作用（嗜睡 、食欲增加）；大剂量米氮平时，去甲肾上腺素能 神经元的兴奋覆盖了组胺H1受体的镇静作用，嗜睡 、食欲增加的副作用消失。 康宝集团 米氮平的起始剂量为15mg/天，连用4天，而后增加 至30mg/天，最大剂量45mg/天。 首次发病，一个疗程为4-6个月； 再次发病，一个疗程为3-5年。 康宝集团 米氮平属于NA能和特异性5-HT能抗抑郁药物，它对NA能和5- HT能神经系统的传导具有双重提升作用，而对5-HT能神经系 统的激活主要通过5-HT1受体介导，对5-HT2和5-HT3受体有 特异性阻断作用，避免了由5-HT2和5-HT3受体激活而导致的 不良反应。 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）只提升5-HT能神经系统 的传导，对5-HT神经元突触后的3个受体5-HT1、5-HT2以及5 -HT3受体都具有激活作用，5-HT2受体的激活会引起性功能 障碍、激越和失眠等不良反应，5-HT3受体的激活会引起恶 心、呕吐和头疼等不良反应。 5-HT和NA再摄取抑制剂（SNRIs）对NA能和5-HT能神经系统 的传导也都具有双重提升作用，但对5-HT神经元突触后的3 个受体5-HT1、5-HT2以及5-HT3受体都具有激活作用，会产 生因5-HT2和5-HT3受体激活而引起的不良反应。 选择性NA再摄取抑制剂（NRI）只提升NA能神经系统的传导 。 康宝集团 选择性5-HT再摄取抑制剂只提升5-HT能神经系统的传导 ；而米氮平既能提升NA能神经系统的传导，又能提升5- HT能神经系统的传导。所以，米氮平的抗抑郁疗效比 SSRIs类抗抑郁药起效更快、疗效更好，副作用轻。 选择性5-HT再摄取抑制剂对5-HT能神经元突触后的3个 受体5-HT1、5-HT2以及5-HT3受体都具有激活作用，5- HT2受体的激活会引起性功能障碍、激越、焦虑和失眠 等不良反应，5-HT3受体的激活会引起恶心、呕吐和头 疼等不良反应，而米氮平可以特异性阻断5-HT2和5-HT3 受体，从而避免了这些不良反应的发生，耐受性较 SSRIs抗抑郁药好。 康宝集团 推荐的药物有：米氮平、SSRIs以及SNRIs。 康宝集团 已有多个研究结果证实，米氮平能强效缓解抑郁症 病人的焦虑症状。我国抑郁障碍防治指南明确 指出：米氮平是伴有明显激越和焦虑抑郁症的首选 抗抑郁药物之一。 康宝集团 对SSRIs治疗无效的抑郁症患者，米氮平能 有效治疗，治疗有效率增加4