肿瘤化疗及化疗副反应课件

肿瘤化疗及化疗副反应 40年代 第一个里程碑 氮芥治疗淋巴瘤 近代肿瘤化疗的开端 50年代 第二个里程碑 合成CTX及5-Fu 有效抗肿瘤药物的合成 70年代 第三个里程碑 DDP和ADM进入临床 肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟 肿瘤内科学发展史( 20世纪 ) 80年代 生物反应修饰剂 90年代 第四个里程碑 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现 生物治疗；基因治疗 2000年 第五个里程碑 分子靶向治疗 肿瘤内科学发展史( 20世纪 ) 1933年 北平协和医院肿瘤科成立 （成员有金显宅、司徒展、Spies JW） 1952年 新中国第一个肿瘤科成立 （天津人民医院，现名天津肿瘤医院） 1959年 我国第一个肿瘤内科成立 （日坛医院） 1974年 参加国际抗癌联盟（UICC） 1985年 第一届全国肿瘤化疗学习班（北京） 1988年 UICC肿瘤内科高级培训班 （北京） 我国肿瘤学发展 化疗的临床分类 根治性化疗 辅助性化疗 新辅助化疗 姑息性化疗 研究性化疗 对可能治愈的部分肿瘤，进行积极的全身化疗 近期目标：完全缓解 远期目标：无复发生存率 根据“一级动力学”原理要求： 联合化疗方案 机制不同、毒性不同、单药有效 足量足疗程 缩短间歇 尽量完全杀灭肿瘤细胞 仍需综合治疗 根治性化疗 （curative chemotherapy) 原发肿瘤经手术或放疗等局部治疗清除肿瘤病灶后给予 的全身化疗 目的：消灭可能存在的微小转移灶，防止肿瘤复发转移 消灭术前可能存在的微小转移灶；术后残留的肿瘤细胞 生长加速，生长比率增高，对药物敏感性增加；肿瘤 体积小，更易杀灭 头颈癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤 辅助性化疗 （adjuvant chemotherapy) 对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段（手术或 放疗）者，在之前先行化疗。 目的：使局限肿瘤缩小，降低临床分期； 缩小手术范围，提高手术切除率； 消灭可能存在的微转移灶； 了解化疗对肿瘤的敏感性。 肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、NSCLC 新辅助化疗 (neoadjuvant chemotherapy) 对失去手术机会的晚期肿瘤病人的基本治疗，除 此之外无其他替代手段。 目的：减轻痛苦，改善生活质量，延长生存期。 应注意避免过度治疗使生活质量下降 全身化疗、腔内化疗、介入化疗等 晚期非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌 姑息性化疗 （palliative chemotherapy) 目的：探索新的药物和新的治疗方案，不断提高疗 效 强调临床药物试验的GCP（good clinical practice)原则 循证医学 研究性化疗 （investigational chemotherapy) 两个概念：诱导化疗和新辅助化疗 诱 导 化 疗：对失去手术机会的晚期患者，化疗 只能是唯一的治疗手段 新辅助化疗：对于仍有手术机会的中晚期患者， 通过化疗达到降期、缩小手术范围的目的 根治性化疗可治愈的肿瘤 绒毛膜上皮癌 恶性葡萄胎 急性淋巴细胞白血病 何杰金氏淋巴瘤 进展型和高度进展性非何杰金氏淋巴瘤 Wilm瘤 胚胎性横纹肌肉瘤 睾丸癌 急性粒细胞白血病 Ewing肉瘤 小细胞肺癌 神经母细胞瘤 卵巢癌 何杰金氏淋巴瘤 2005年12月28日 化疗前 2006年3月10日 2个疗程后 根治性化疗有价值的肿瘤 惰性非何杰金氏淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 慢性粒细胞白血病 多发性骨髓瘤 辅助性化疗有价值的肿瘤 肛管癌 膀胱癌 乳腺癌 喉癌 骨肉瘤 软组织肉瘤 大肠癌 基底细胞癌 辅助性化疗可能有价值的肿瘤 非小细胞肺癌 食管癌 鼻咽癌 其他头颈部癌 胃瘤 宫颈癌 前列腺癌（激素） （1）术后放化疗 乳癌 睾丸癌 大肠癌 软组织肿瘤 （2）先化疗后手术 骨肉瘤 乳癌（期） 肺癌(A期) 卵巢癌 （3）不能手术的先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸癌 卵巢癌 （4）放化疗同时进行 尤文氏瘤 肺癌 （5）化疗与BRM结合 NHL 胃癌 子宫颈癌 肺癌 大肠癌 （6）化疗加靶向治疗 乳腺癌 NHL 大肠癌 肺癌 综合治疗可提高疗效 禁忌症适应症 禁 忌 征 妊娠期和哺乳期妇女（应避孕、终止妊娠或哺乳） 造血功能低下者，WBC3500，ANC1800，PLT 万 PS 2万，伴有威胁生命的出血 输注1U血小板，增加体内血小板0.51万 每天输注40mg/m2），IFO（1.2g/m2）， MMC（15mg/m2 ） ADM（60mg/m2），MTX（1.2g/m2），DTIC 5-HT3受体拮抗剂：蒽丹西酮、格拉司琼、托烷司琼 糖皮质类激素：DXM 镇静剂：安定、氯丙嗪 其他：胃复安（锥体外系反应） 非药物治疗 Rx: 止泻剂：黄连素、肯特令、易蒙停、复方苯已哌啶 少渣饮食，维持水、电解质平衡 腹泻久，或大便培养有细菌，应用抗生素 缓泻剂 胃肠道毒性 （2）腹泻便秘 CPT-11、-Fu、MTX、Ara-C、VCR Rx: 清洁（生理盐水、碳酸氢钠等漱口） 保护修复（硫糖铝、别嘌呤醇、维生素E） 止痛（利多卡因、止痛药等） 继发感染者抗炎治疗 胃肠道毒性 （3）口腔粘膜炎 抗代谢类药 (MTX、5-Fu）、抗生素类（ADM、ACTD、MMC） 植物碱类（VCR、VDS、VP-16）、大剂量烷化剂 由于化疗药物减弱了口腔粘膜的再生能力而引起 治疗原则：注意口腔卫生、治疗口腔疾病、防治口腔感染 Rx: 蒽环类、长春碱类、MMC、放线菌素 预防为主，损伤程度与药物浓度渗出药量有关 注射点选择 （前臂近心侧大静脉） 深静脉插管化疗（CVP、PICC） 停止化疗、抬高患肢 抽吸残留药物，或注射生理盐水稀释局部浓度 相应的解毒药 局部封闭（普鲁卡因或激素）、冰敷或热敷 理疗、外科治疗 皮肤毒性 （1）药物外渗 Rx: 皮肤毒性 （2）脱发、色素沉着等 脱发：TXL、ADM、CTX 皮肤色素沉着：ACD、MTX、5-FU、BLM等 皮肤增厚、角化：BLM 处理：避免日晒、停药后可恢复 密切观察、及时减量或停药 停药后一般能有所恢复 神经毒性 长春碱类、DDP、草酸铂、IFO、5-Fu、MTX、紫杉类等 长春碱类：周围神经、颅神经、自主神经损伤（麻痹性肠梗阻、尿潴留） DDP：神经炎、感觉异常等、耳毒性，阿米福汀可能有帮助 IFO：46h后出现，与代谢产物氯已醛有关，高剂量引起精神症状、癫痫等 5FU：常急性发作，常规剂量：5发生率，高剂量易出现小脑功能紊乱 MTX：脑膜刺激症（鞘内注射）、短暂性下肢轻瘫、脑病，加强水化CF解救 紫杉类：其周围神经病变是剂量依赖性的 心脏毒性 蒽环类、蒽醌类 急性心脏毒性：数天后出现，表现为短暂性室上性心律失常与ST-T改变， 发生率：40，与累积剂量无关，停药后消失 慢性心脏毒性：末次给药后数月或数年出现，表现为充血性心力衰竭（心动 过速、心律失常、呼吸困难、脚肿、肝淤血、心脏扩大） ADM、Epi-ADM、柔红霉素、米托蒽醌等 限制用量：ADM 累积 450mg/m2 单次 5060mg/m2 表阿 累积 900mg/m2 单次 6090mg/m2 监测毒性：定期查EKG、心超、心脏核素扫描等，注意EF分数变化 延长给药时间（如静脉连续灌注）、改变给药次数（如每周给药） 牢记危险因素：超出限制累积总量 婴幼儿老年人 纵隔放疗、与CTX等连用 心脏病史 BLM： 弥漫性肺间质病变，首次用药后13月，干咳、呼吸困难等 治疗原则：停药，使用糖皮质激素 危险因素：年龄70岁，累积量360400mg，胸部放疗， 肾功能损伤，吸烟，吸入高浓度氧 MMC： 肺纤维化，238，与总量无关，用药23周或612月后 呼吸困难，干咳 治疗原则：停药，使用泼尼松 危险因素：胸部放疗、高浓度氧 BCNU：与累积量有关，可发生在用药后9天，也可在12年后,毒性同前 治疗：停药，激素类无效 危险因素：吸烟的慢性支气管炎患者 肺毒性 间质病变、肺纤维化 BLM、MMC、卡莫司汀 蒽环类、MTX、亚硝脲类、长春碱类、鬼臼毒类、DTIC等 停药 调整药物及剂量 护肝等对症支持治疗 化疗期间定期检查肝功能 Rx: 肝毒性 （1） 肝细胞功能紊乱与化学性肝炎 肝静脉闭塞性疾病（VOD） 慢性肝纤维化 肝毒性 （2）剂量调整 BSP潴留 血清胆红素 其他指标 用药剂量 （45） （mg/L） 蒽环类 其他药物 15305N25%50% 其他药物：MTX、亚硝脲类、长春碱类、鬼臼毒类、DTIC等 N：正常值上限 泌尿系毒性 （1）肾毒性 DDP：不可逆，损伤近曲小管、远曲小管和集合管 血肌苷、尿素氮升高，少尿，电解质紊乱，低镁低钙 单药702.050-25%50% 泌尿系毒性 （2）剂量调整 其他药物：BLM、VP-16、VM26、CTX、MMC、DTIC等 蛋白尿3.0g/L也应适当调整 泌尿系毒性 （3）化学性膀胱炎 IFO和CTX的代谢产物丙烯酸刺激膀胱上皮，引起出血性膀胱炎 尿频、尿急、血尿等 特异性的解毒剂巯乙磺酸钠（美安、美司钠） IFO：048h分别静推巯乙磺酸钠一次，每次量为IFO的20 大剂量CTX：化疗前给CTX的1/5量的巯乙磺酸钠 化疗同时给CTX等量的巯乙磺酸钠 化疗后12h给CTX半量的巯乙磺酸钠 适当水化、利尿 Rx: 型过敏反应，给药后一小时内发生 荨麻疹、支气管痉挛、焦虑、心衰、休克 皮试（L-ASP） 预处理：糖皮质激素、组胺H1组胺H2受体拮抗剂 备有急救设备及抢救药物 过敏反应 左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、紫杉醇 Rx: 第二肿瘤：停止治疗后2-10年，高峰在5年左右 最常见：急非淋，骨肉瘤、膀胱癌、乳腺癌等少见 CTX、司莫司汀、氮芥、MOPP 不育：性腺功能障碍，所有烷化剂（MOPP方案甲基苄肼） 致畸形：化疗期间避免怀孕，结束后2年才能生育 正确掌握化疗适应症 避免不适当长期维持治疗 合理制定和选择化疗方案 远期毒性 Rx: 肿瘤综合治疗新途径 分子靶向治疗 基因治疗 生物反应调节剂 肿瘤自体瘤苗 树突状细胞（DC）瘤苗 全身微波聚束热疗 高能聚焦超声刀治疗 定义：根据肿瘤细胞的分子生物学的特征，将 与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制 剂或药物进行治疗的手段。 靶点：信号转导 抑癌基因 细胞周期调控 血管发生和转移 分子靶向治疗 与传统的化疗药物相比 传统的细胞毒药物 有效性和毒性随剂量增加 最大耐受剂量（MTD）是药物疗效的极点 新的靶向治疗药物 毒性相对较低 最佳生物剂量（OBD）低于MTD 临床潜在优势 特异性高，高效低毒，良好耐受性 适用于多种肿瘤类型及早期和晚期疾病 用于单一治疗或与标准治疗联合 提高肿瘤病人的存活率和生活质量 FDA业已经批准上市的信号转导药物 药物 商品名 适应症 伊马替尼（imatinib）格列卫（Glivec）慢粒、GIST 吉非替尼（gefitinib）易瑞莎（Iressa）NSCLC 艾罗替尼（erlotinib）Tarceva NSCLC、胰腺癌 FDA已批准的使用的抗肿瘤单克隆抗体 名称 商品名 靶点 抗体类型 适应症 FDA年份 利妥昔(Rituximab) 美罗华 CD20 嵌合性IgG1 B淋巴瘤 1997 曲妥珠(Transtuzumab) 赫赛汀 Her-2/neu 人源化IgG1 乳腺癌 1998 Alemtuzumab Campath CD52 人源化IgG1 B慢淋 2001 西妥昔(Cetuxamab) 爱必妥 EGFR 嵌合性IgG1 大肠癌 2004 贝伐单抗 AvastinVEGF 人源化IgG1 大肠癌 2004 靶向药物化疗提高疗效的范例 肿瘤 靶向治疗化疗 疗效提高 B淋巴瘤美罗华CHOP 97 乳腺癌 赫赛汀紫杉醇 47 乳腺癌 赫赛汀紫杉醇（辅助治疗） 复发率下降4652 大肠癌 西妥昔草酸铂5FUCF 81 大肠癌 西妥昔CPT-115FUCF 67 大肠癌 贝伐单抗草酸铂5FUCF 21.8：9.2 大肠癌 贝伐单抗CPT-115FUCF 45：35 NSCLC 贝伐单抗紫杉醇卡铂 27：10 胰腺癌 艾罗替尼健择 1年生存率24：17 靶向药物化疗不提高疗效的范例 吉非替尼化疗对NSCLC治疗没有提高疗效的 依据，故而目前不主张合用，均作为二线治疗。 运用基因操作方法将外源遗传物质导入靶细胞 1. 类化学疗法 2. 生物反应调整疗法 3. 宿主保护疗法 基因治疗 化学合成类 左旋咪唑及其衍生物 微生物来源者 卡介苗 植物来源 植物血凝素 生物制品或基因重组产物 干扰素、TNF 多糖类 香菇多糖、茯苓多糖 分化诱导剂 维甲酸类 抗体及其交联物 抗抑制性T细胞抗体 肿瘤抗原及其疫苗 生物反应调节剂（BRM） 增强机体抗肿瘤的免疫反应，消除机体免疫功能 的障碍，直接或间接杀伤肿瘤 主动特异性免疫疗法 个体化肿瘤免疫治疗 体内切除的肿瘤组织，在体外与新城鸡瘟病毒共培养，获得瘤 苗，回注患者，以激发自身的免疫反应 特点：个体特异性；多效价性；全身性；协同性；安全性 适应症：恶黑、肾癌、结直肠癌、乳