脑血管病基础与临床研究进展课件

脑血管病基础与临床脑血管病基础与临床 研究进展研究进展 闫福岭闫福岭 东南大学附属中大医院神经内科东南大学附属中大医院神经内科 闫福岭 东南大学神经病学教授、研究生导师 中大医院神经内科主任医师 江苏中西医结合心身学会副主任委员 江苏省康复医学会常务理事 网址： Y02583272357 认识脑血管病 脑梗死的基础与临床研究 临床现状及研究热点 讲述内容提纲 认识脑血管病 脑梗死的基础与临床研究 临床现状及研究热点 讲述内容提纲 认识脑血管病认识脑血管病脑梗死脑梗死 n n 男性，男性，6060岁，退休工人，以岁，退休工人，以“ “右侧偏瘫、失语右侧偏瘫、失语1010小时小时” ”为主为主 诉入院。诉入院。 n n 当天晨醒时感觉右手麻木无力、语涩、言语含糊；家人帮当天晨醒时感觉右手麻木无力、语涩、言语含糊；家人帮 其活动右上肢不见好转，又服用降血压药物和速效救心丸其活动右上肢不见好转，又服用降血压药物和速效救心丸 等仍无效，且右上下肢都不能活动，说话更加含糊，即送等仍无效，且右上下肢都不能活动，说话更加含糊，即送 来医院。来医院。 n n 病前病前2 2天曾有一次和家人谈话时突然言语含糊，右手麻木天曾有一次和家人谈话时突然言语含糊，右手麻木 ，家人帮其活动右手后很快好转，持续时间不足十分钟。，家人帮其活动右手后很快好转，持续时间不足十分钟。 既往有高血压史既往有高血压史6 6年多，心脏病史年多，心脏病史2 2年，无心房纤颤史，无年，无心房纤颤史，无 糖尿病史。糖尿病史。 n n 查体血压查体血压160/90mmHg160/90mmHg，心率齐。意识清楚，但言语不清，心率齐。意识清楚，但言语不清 楚，说话费力，右侧面部及右侧半身痛觉减退，右侧中枢楚，说话费力，右侧面部及右侧半身痛觉减退，右侧中枢 性舌面瘫、右侧上下肢中枢性瘫痪。头颅性舌面瘫、右侧上下肢中枢性瘫痪。头颅CTCT未见明确异未见明确异 常，住院过程中查头颅常，住院过程中查头颅MRMR提示急性脑梗死提示急性脑梗死 认识脑血管病认识脑血管病蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血 n n 女性，女性，6565岁，岁，“ “突发剧烈头痛呕吐突发剧烈头痛呕吐1 1小时小时” ”入院。入院。 n n 凌晨凌晨2 2时许睡眠中突发头痛，全头痛，呈炸裂性，时许睡眠中突发头痛，全头痛，呈炸裂性， 难以忍受，伴呕吐胃内容物。急到附近医院就诊难以忍受，伴呕吐胃内容物。急到附近医院就诊 ，查头颅，查头颅CTCT报告：脑内多发腔隙性梗塞，按脑梗报告：脑内多发腔隙性梗塞，按脑梗 塞住院行塞住院行“ “活血化瘀活血化瘀” ”、脑血管扩张剂治疗，次日、脑血管扩张剂治疗，次日 病人昏迷病人昏迷 n n 会诊时血压会诊时血压150/80mmHg150/80mmHg，浅昏迷状态，针刺四肢，浅昏迷状态，针刺四肢 均可活动，双侧均可活动，双侧BabinskiBabinski征阴性。颈强直，双侧征阴性。颈强直，双侧 KernigKernig征阳性。征阳性。 n n 阅头颅阅头颅CTCT片显示可疑片显示可疑SAHSAH，急诊复查头颅，急诊复查头颅CTCT示典示典 型型SAHSAH，出血量大。，出血量大。 认识脑血管病认识脑血管病脑出血脑出血 n n 男性，男性，5353岁，岁，“ “突发昏迷偏瘫突发昏迷偏瘫3 3小时小时” ”入院入院 n n 入院前入院前3 3小时和朋友在路灯下打扑克发病，小时和朋友在路灯下打扑克发病， 急送附近医院，治疗不缓解，转来我院。急送附近医院，治疗不缓解，转来我院。 n n 既往高血压病史既往高血压病史5 5年年 n n 查体，血压查体，血压190/110mmHg190/110mmHg，浅昏迷，鼾声，浅昏迷，鼾声 呼吸，疼痛刺激左侧上下肢可动，右侧肢呼吸，疼痛刺激左侧上下肢可动，右侧肢 体不动，右侧体不动，右侧BabinskiBabinski征阳性，头颅征阳性，头颅CTCT显示显示 左侧基底节区脑出血，血液破入侧脑室左侧基底节区脑出血，血液破入侧脑室 认识脑血管病认识脑血管病 n n 脑血管病（脑血管病（cerebrovascular disease, CVDcerebrovascular disease, CVD） 是指脑血管病变所引起的脑功能障碍是指脑血管病变所引起的脑功能障碍 n n 包括由于栓塞和血栓形成导致的血管腔狭窄或包括由于栓塞和血栓形成导致的血管腔狭窄或 闭塞，以及血管破裂、血管壁损伤或通透性改闭塞，以及血管破裂、血管壁损伤或通透性改 变、凝血机制异常等所致出血变、凝血机制异常等所致出血 n n 脑卒中（脑卒中（strokestroke）是指急性起病，由于脑局部血）是指急性起病，由于脑局部血 液循环障碍所导致的神经功能缺损综合征，症液循环障碍所导致的神经功能缺损综合征，症 状持续时间至少状持续时间至少2424小时。小时。 19951995年我国脑血管疾病分类年我国脑血管疾病分类 . .短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作 1. 1.颈内动脉系统颈内动脉系统 2. 2.椎椎- -基底动脉系统基底动脉系统 . .脑卒中脑卒中 1. 1.蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血 2. 2.脑出血脑出血 3. 3.脑梗死脑梗死 动脉粥样硬化血栓性脑梗死动脉粥样硬化血栓性脑梗死 脑栓塞脑栓塞 腔隙性脑梗死腔隙性脑梗死 出血性脑梗死出血性脑梗死 无症状性梗死无症状性梗死 . .椎椎- -基底动脉供血不足基底动脉供血不足 . .血管性痴呆血管性痴呆 . .高血压脑病高血压脑病 . .颅内动脉瘤颅内动脉瘤 . .颅内血管畸形颅内血管畸形 . .脑动脉炎脑动脉炎 . .其他动脉疾病其他动脉疾病 . .颅内静脉病、静脉窦及脑部颅内静脉病、静脉窦及脑部 静脉血栓形成静脉血栓形成 1. 1.海绵窦血栓形成海绵窦血栓形成 2. 2.上矢状窦血栓形成上矢状窦血栓形成 3. 3.直窦血栓形成直窦血栓形成 . .颅外段动静脉疾病颅外段动静脉疾病 临床常见的临床常见的 脑血管病类型脑血管病类型 出血性脑血管病出血性脑血管病 n n 蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血 n n 脑出血脑出血 缺血性脑血管病缺血性脑血管病 n n TIATIA n n 脑梗死脑梗死 n n 脑血栓形成脑血栓形成 n n 脑栓塞脑栓塞 认识脑血管病 脑梗死的基础与临床研究 临床现状及研究热点 讲述内容提纲 颈内动脉及其分支颈内动脉及其分支 椎椎- -基底动脉及其分支基底动脉及其分支 丘脑后穿支 脉络膜后内侧动脉 脉络膜后外侧动脉 后胼周动脉 顶枕动脉 距状裂动脉 枕颞动脉 小脑上动脉 小脑后上动脉 脑梗死的主要临床表现脑梗死的主要临床表现 n n 突发脑损伤表现突发脑损伤表现 n n 麻木麻木 n n 瘫痪瘫痪 n n 失语失语 n n 失明失明 n n 头晕头晕 n n 头痛头痛 n n 临床症状取决于临床症状取决于 n n 病变部位病变部位 n n 病变严重程度病变严重程度 n n 多为单侧体征多为单侧体征 脑梗死临床表现脑梗死临床表现 vv额叶脑梗死额叶脑梗死 双眼病灶侧凝视双眼病灶侧凝视 运动性失语（运动性失语（BrocaBroca失语）失语） 对侧肢体瘫痪对侧肢体瘫痪 精神症状：淡漠少语、反应迟钝、意志精神症状：淡漠少语、反应迟钝、意志 缺失缺失 脑梗死临床表现脑梗死临床表现 vv顶叶脑梗死顶叶脑梗死 体像障碍：非优势侧顶叶病变体像障碍：非优势侧顶叶病变 古茨曼综合征：表现为古茨曼综合征：表现为“ “四失四失” ” 感觉障碍：对侧肢体皮质感觉缺失感觉障碍：对侧肢体皮质感觉缺失 失读：优势侧角回病变失读：优势侧角回病变 失用、失认症：观念性失用失用、失认症：观念性失用 脑梗死临床表现脑梗死临床表现 vv颞叶脑梗死颞叶脑梗死 感觉性失语（感觉性失语（WernicheWerniche失语）：表现为听不懂别人说失语）：表现为听不懂别人说 话，也不知道自己在说什么，常常是不知所云。优势话，也不知道自己在说什么，常常是不知所云。优势 半球颞上回后部病变半球颞上回后部病变 命名性失语：优势半球颞中回后部病变所致，也称遗命名性失语：优势半球颞中回后部病变所致，也称遗 忘性失语忘性失语 颞叶癫痫：钩回发作、自动症、幻觉等颞叶癫痫：钩回发作、自动症、幻觉等 vv枕叶脑梗死枕叶脑梗死 同向性偏盲同向性偏盲 皮质盲皮质盲 视物变形视物变形 脑梗死临床表现脑梗死临床表现 vv内囊脑梗死内囊脑梗死 三偏综合征：偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍三偏综合征：偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍 vv基底节脑梗死基底节脑梗死 舞蹈症舞蹈症 vv脑干脑梗死脑干脑梗死 WeberWeber综合征综合征 Millard-GublerMillard-Gubler综合征综合征 WallenbergWallenberg综合征综合征 locked-inlocked-in综合征综合征 脑梗死的基本临床特征脑梗死的基本临床特征 vv发病年龄：多见于中老年，但是脑动脉发病年龄：多见于中老年，但是脑动脉 炎则好发于中青年炎则好发于中青年 vv起病状态：常在安静或睡眠中发病起病状态：常在安静或睡眠中发病 vv前驱症状：眩晕、肢体麻木、无力、失前驱症状：眩晕、肢体麻木、无力、失 语或语或TIATIA的表现的表现 vv多数无意识障碍和颅内高压症状多数无意识障碍和颅内高压症状 vv进展情况：常于病后进展情况：常于病后1010多小时或多小时或1-21-2天达天达 到高峰到高峰 脑梗死病因及发病机制脑梗死病因及发病机制 n n 病因病因 n n 最常见的病因是动脉粥样硬化最常见的病因是动脉粥样硬化 n n 其次是高血压、高血糖、高血脂其次是高血压、高血糖、高血脂 n n 发病机制发病机制 n n 血管闭塞血管闭塞 n n 胆固醇栓子胆固醇栓子 n n 血栓形成：血小板激活、粘附、聚集血栓形成：血小板激活、粘附、聚集 缺血半暗带缺血半暗带 n n 脑血流降低脑血流降低 n n 正常脑血流：正常脑血流：55ml/100gm55ml/100gm minmin n n 电衰竭：电衰竭： 20ml/100gm 20ml/100gm minmin n n 能量衰竭：能量衰竭： 10ml/100gm 10ml/100gm minmin n n 缺血半暗带是一个动态的病理生理过程缺血半暗带是一个动态的病理生理过程 n n 再灌注时间窗再灌注时间窗 n n 细胞保护时间窗细胞保护时间窗 Time Window and Penumbra Time Window and Penumbra Figure 1. Progression over Time (Left to Right) of the Infarct Core (Red),with Irreversible Damage at the Expense of the Ischemic Penumbra (Green) N Engl J Med 2007;35, 7:572-579 急性脑梗死溶栓治疗急性脑梗死溶栓治疗 n n 溶栓治疗的理论基础：大多数脑梗死是血栓栓塞溶栓治疗的理论基础：大多数脑梗死是血栓栓塞 引起的动脉闭塞，梗死组织周边存在缺血半暗带引起的动脉闭塞，梗死组织周边存在缺血半暗带 ，最合理的治疗方法是再通复流，最合理的治疗方法是再通复流 n n 溶栓治疗存在时间窗溶栓治疗存在时间窗 n n rt-PArt-PA为为3h3h，4.5h4.5h n n 尿激酶为尿激酶为6h6h n n r-proUKr-proUK为为6h6h n n 对对BABA闭塞时间较长者溶栓也可能有益闭塞时间较长者溶栓也可能有益 n n 给药途径：静脉溶栓、动脉内介入溶栓、动静脉给药途径：静脉溶栓、动脉内介入溶栓、动静脉 联合溶栓、颈动脉溶栓联合溶栓、颈动脉溶栓 溶栓治疗适应征和禁忌征溶栓治疗适应征和禁忌征 n n 适应征适应征 A A 年龄年龄18-18-8080岁岁 B B 发病发病4.5h4.5h内内或或6h6h内内 C C 脑功能损害的体征持续存在脑功能损害的体征持续存在 超过超过1 1小时，且比较严重小时，且比较严重（ NIHSS7-22NIHSS7-22分）分） D D 脑脑CTCT已排除颅内出血，且无已排除颅内出血，且无 早期大面积脑梗死影像学改早期大面积脑梗死影像学改 变变 E E 患者或家属签署知情同意书患者或家属签署知情同意书 n n 禁忌征禁忌征 n n 既往颅内出血既往颅内出血 n n 近近3 3月内脑梗、心梗病史月内脑梗、心梗病史 n n 严重糖尿病或心、肾、肝严重糖尿病或心、肾、肝 功能不全功能不全 n n 体检见活动性出血或外伤体检见活动性出血或外伤 n n 已服抗凝药，已服抗凝药，48h48h内用过内用过 肝素肝素 n n 血小板少或血糖低血小板少或血糖低 n n 血压高：血压高：180/180/100100 n n 妊娠妊娠 n n 不合作不合作 中华神经科杂志，2010，43（2）：146-153 11HRS AFTER ONSET PRE UK 12HRS AFTER ONSET POST UK 5HRS AFTER ONSET PRE UK 6HRS AFTER ONSET POST UK 脑梗死 复发率 非梗死 死亡 全因 死亡 卒中或 死亡 事件发生率（%） 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 阿司匹林 对照 CAST中国急性脑梗死研究：21106例起病48hrs内脑梗死患者， ASA160mg/d vs Plac. 4Ws IST国际脑梗死研究：19435例起病48hrs内脑梗死患者， ASA300mg/d vs Plac. 14days Stroke,2000;31:1240-1249 获益 /1000 7 4 5 9 2P 0.000001 0.05 0.05 0.05 阿司匹林显著降低急性期死亡率 及梗死复发率 IST/CAST 荟萃分析 脑梗死急性期应用抗血小板药物 脑卒中 再发风险 CAST试验 阿司匹林160mg/d IST试验 阿司匹林300mg/d 脑卒中 再发风险 Lancet. 1997; 349: 1569-81. Lancet. 1997; 349: 1641-49. 脑卒中急性期阿司匹林应用剂量：300mg/d 抗血小板制剂在二级预防中的应用 Targets of Antiplatelet Therapy GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa 血小板 5-羟色氨 肾上腺素 PAF 凝血酶ADP TxA2 胶原质 纤维蛋白原 GP IIb/IIIa Antagonists 氯比格雷 阿司匹林 E 1 腺苷 ADP AMP 前列环素 潘生丁 再摄取 持续服用他汀十年，再发卒中风险更低持续服用他汀十年，再发卒中风险更低 卒中患者十年复发率 7.5% 16.3% 他汀组对照组 （P=0.002） 55% Neurology. 2009;72:1816-1822 回顾性，794例，雅典卒中中心登记（1997） 596 198 他汀显著提高卒中患者十年生存率他汀显著提高卒中患者十年生存率 B Neurology. 2009;72:1816-1822 继继SPARCLSPARCL研究之后研究之后 他汀预防脑卒中地位日益彰显他汀预防脑卒中地位日益彰显 Stroke. 2007;38:1110-1112 所有的动脉粥 样硬化性脑卒中患 者，均应该接受“ 三大药物”的脑卒 中二级预防策略 抗血小板、降压和 他汀的治疗. Antiplatelet 抗血小板药 Antihypertensive 降压药 Statins 他汀 A S A 脑卒中二级预防的ASA策略 “tripill strategy” 脑血管病临床治疗新进展脑血管病临床治疗新进展 n n 脑血管病治疗脑血管病治疗 n n 蛛网膜下腔出血的病因追查及弹簧圈栓塞术蛛网膜下腔出血的病因追查及弹簧圈栓塞术 n n 蛛网膜下腔出血脑脊液置换术蛛网膜下腔出血脑脊液置换术 n n 脑出血血肿碎吸术脑出血血肿碎吸术 n n 脑梗死的溶栓治疗脑梗死的溶栓治疗 n n 脑栓塞的抗凝治疗脑栓塞的抗凝治疗 n n 脑卒中后抑郁的脑卒中后抑郁的SSRISSRI治疗治疗 n n 恶性脑梗死的去骨瓣减压术恶性脑梗死的去骨瓣减压术 n n 狭窄脑血管的支架置入术狭窄脑血管的支架置入术 n n 神经干细胞治疗神经干细胞治疗 Carotid stenting 认识脑血管病 脑梗死的基础与临床研究 临床现状及研究热点 讲述内容提纲 脑卒中相关性感染脑卒中相关性感染 研究背景与现状研究背景与现状 n n 感染是脑卒中患者最常见的并发症之一感染是脑卒中患者最常见的并发症之一 n n 发生率约发生率约21216565 n n 主要是肺部感染主要是肺部感染 n n 脑卒中后感染的发生不仅影响患者的脑卒中后感染的发生不仅影响患者的近期近期预后而且预后而且 影响影响远期远期预后，随访研究显示预后，随访研究显示 n n 脑卒中后无感染者脑卒中后无感染者4 4年后的死亡率为年后的死亡率为22.422.4 n n 合并感染的脑卒中患者合并感染的脑卒中患者4 4年后死亡率高达年后死亡率高达70.770.7 1.Meisel C, et al. Stroke, 2004, 35(4):2-6 2.Bae HJ, Yoon DS, Lee J, et al. In-hospital medical complications and long-term mortality after ischemic stroke. Stroke, 2005, (11):2441-2445 研究背景与现状研究背景与现状 n n 20032003年年HilkerHilker等提出等提出脑卒中相关性肺炎脑卒中相关性肺炎（ stroke-associated pneumoniastroke-associated pneumonia，SAPSAP）的概念）的概念 n n 7575发生在入院后发生在入院后72h72h内内 n n 20062006年年VargasVargas等提出等提出脑卒中相关性感染脑卒中相关性感染（ stroke-associated infectionstroke-associated infection，SAISAI）的概念）的概念 n n 多发生在入院后多发生在入院后3d3d内内 n n 不完全等同于院内感染不完全等同于院内感染 n n 有自身独特的临床规律有自身独特的临床规律 1.Hilker R, et al.Stroke, 2003, 34(4):975-981 2.Vargas M, et al. Stroke, 2006, 37(2):461-465 研究背景与现状研究背景与现状 n n 肺炎肺炎 n n 意识障碍、神经功能缺损的严重程度、高龄、误吸意识障碍、神经功能缺损的严重程度、高龄、误吸 、鼻饲、鼻饲 n n 泌尿系感染泌尿系感染 n n 卧床、导尿、女性卧床、导尿、女性 n n 脑卒中误吸肺炎脑卒中误吸肺炎 n n 并不是所有误吸的病人都发生肺炎并不是所有误吸的病人都发生肺炎 n n 近一半发生肺炎的病人没有发生误吸近一半发生肺炎的病人没有发生误吸 n n 各种干预措施各种干预措施 n n 肺炎及泌尿系感染的发生率仍居高不下？肺炎及泌尿系感染的发生率仍居高不下？ 1. Stroke, 2003, 34(4):975-981 2. Stroke, 2006, 37(2):461-465 3. Singapore Med J, 2003, 44 (7):344-346 4. Dysphagia, 2001. 16:718 5. Rev. Infect. Dis, 1991. 13:S737S742 6. Am. J. Crit. Care Med, 1996. 154:14501455 研究背景与现状研究背景与现状 n n 20062006年年PrassPrass等在等在StrokeStroke上发表一组动物实验上发表一组动物实验 结果，大脑中动脉闭塞（结果，大脑中动脉闭塞（middle cerebral middle cerebral artery occlusionartery occlusion，MCAOMCAO）的模型小鼠发生）的模型小鼠发生 严重的肺炎和菌血症严重的肺炎和菌血症 n n 通过鼻腔接种通过鼻腔接种200200集落形成单位的肺炎链球菌集落形成单位的肺炎链球菌 n n 假手术小鼠发生相似的感染则需要假手术小鼠发生相似的感染则需要200000200000集落形成单集落形成单 位的细菌位的细菌 1.Prass K, et al. Stroke, 2006, 37(10):2607-2612 研究背景与现状研究背景与现状 n n 这些都提示这些都提示脑卒中诱导了外周免疫功能抑制脑卒中诱导了外周免疫功能抑制，增，增 加了肺部感染的易感性加了肺部感染的易感性 n n 近年来，动物实验和临床研究也都相继得出结果近年来，动物实验和临床研究也都相继得出结果 ，证实脑卒中后存在外周免疫功能抑制，易于发，证实脑卒中后存在外周免疫功能抑制，易于发 生生SAPSAP。主要表现为单核细胞活性下降、淋巴细。主要表现为单核细胞活性下降、淋巴细 胞减少、胞减少、Th1/Th2Th1/Th2转换，从而减少转换，从而减少INF-INF-产生等产生等 研究背景与现状研究背景与现状 l l 我们研究组的临床研究我们研究组的临床研究也显示：也显示：脑卒中患者早期脑卒中患者早期外外 周细胞免疫功能抑制，特别是单核细胞的失活，导周细胞免疫功能抑制，特别是单核细胞的失活，导 致感染的易感性增加致感染的易感性增加 n n 脑卒中后外周血单核细胞计数增加、单核细胞表面脑卒中后外周血单核细胞计数增加、单核细胞表面HLA-HLA- DRDR表达降低，存在着动态变化表达降低，存在着动态变化 n n HLA-DRHLA-DR下降的程度与脑血管病预后相关下降的程度与脑血管病预后相关 n n HLA-DRHLA-DR表达的早期下降，对表达的早期下降，对SAPSAP的发生有一定的预测价的发生有一定的预测价 值值 1 Neurol Res, 2008,30(4):394-399 2 中华医院感染学杂志，2008，18(8):1072-1075 3 Eur J Neurol, 2009，16(4):498-5054 中华神经医学杂志，2008，7(10):1067-1070 研究背景与现状研究背景与现状 l l 我们研究组的基础研究显示：我们研究组的基础研究显示：MCAOMCAO鼠免疫鼠免疫 器官发生明显变化，血液中抗炎器官发生明显变化，血液中抗炎/ /促炎细胞因促炎细胞因 子失平衡，处于明显的免疫功能低下状态子失平衡，处于明显的免疫功能低下状态 n n MCAOMCAO鼠脑内鼠脑内IL-1IL-1 升高升高 n n 血浆儿茶酚胺代谢产物增加血浆儿茶酚胺代谢产物增加 n n 脾脏缩小，生发中心变性脾脏缩小，生发中心变性 n n 血清促炎细胞因子升高，抗炎细胞因子降低血清促炎细胞因子升高，抗炎细胞因子降低 2010倍 A sham B MCAO72h 目前承担的科研项目目前承担的科研项目 n n 江苏省自然科学基金江苏省自然科学基金 n n 交感神经过度激活对脑卒中相关性感染的促发交感神经过度激活对脑卒中相关性感染的促发 机制研究机制研究 BK2008299BK2008299 n n 被被卒中相关性肺炎诊治中国专家共识卒中相关性肺炎诊治中国专家共识引用引用 n n 获江苏省卫生厅新技术引进奖一等奖获江苏省卫生厅新技术引进奖一等奖 n n 国家卫生部科研课题国家卫生部科研课题 n n 免疫刺激疗法防治脑卒中相关性肺炎的临床研免疫刺激疗法防治脑卒中相关性肺炎的临床研 究究 LW201007LW20