心房颤动使用抗凝治疗时如何平衡抗栓效果和出血的风险精品课件

心房颤动使用抗凝治疗时如何 平衡抗栓效果和出血的风险 房颤的流行病学 5.5% 5.4% 50 yrs, USA (CHS), single ECG 65 yrs, UK, single ECG 60 yrs, Netherlands, single ECG 285:23702375 美国发病人数（百万） 房颤的流行病学 60岁后每10年增加1倍 Go AS, et al. JAMA. 2001;285:2370-2375 60岁以下人群患病率不到1%，但在80岁以上人群中达10%以上 房颤和卒中有何关联？ 房颤和卒中有何关联？ 未抗凝治疗的AF患者中每年卒中的发生率为5%；10- 15%的缺血性卒中是由AF引起的 80岁以上的缺血性卒中患者中25%是由AF引起的 非瓣膜病房颤患者缺血性脑卒中的发生率为无房颤患 者的5.69倍 瓣膜病性房颤患者缺血性脑卒中的发生率为无瓣膜病 房颤患者的19倍 全球范围，每年多达300万人罹患房颤相关性 卒中 -相当于每12秒就发生一例房颤相关性卒中 形势严峻二 房颤与非房颤患者的脑卒中 房颤者非房颤者 死亡率25.0%14.0% 急性期严重神经损害73.3%32.5% 6个月再发卒中47.0%20.0% 一年后严重神经功能障碍30.0%10.9% 形势严峻三 抗凝的重要性 Stroke. 2006;37:19691974 形势严峻四 华法林用药现状 人群流调调 住院病人 9.64% 2% 形势严峻四 抗凝药物的种类 IXIXa X Xa II (凝血酶原)IIa (凝血酶) I (纤维蛋白原) 纤维蛋白血栓 VIIa X TFPI 组织因子 内源性通路 外源性通路 TFPI TFPI vWF +VIII TFPI, tissue factor pathway inhibitor; vWF, von Willebrand factor AT a a a a a 直接凝血 酶抑制剂 间接凝血 酶抑制剂 维生素K 拮抗剂 X抑制剂 Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 TTP889 TFPI (tifacogin) NAPc2 口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依杜沙班 注射间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠 Idraparinux 达比加群 APC sTM (ART-123) 新型抗凝药物 Bates Br J Haematol 2006 房颤的抗栓药物治疗 间接凝血酶抑制剂 抗血小板药物华法林 复合抗血小板药物 VitK拮抗剂 直接凝血酶抑制剂 Xa因子抑制剂 华法林的作用机理 抑制维生素K环氧化物还原酶(VKOR) 华法林调整剂量与安慰剂比较 AFASAKI (1) SPAF (3) BAATAF(9) CAFA (14) SPINAF (13) EAFT (16) All Trials (n=6) 100%-50%50%-100%0 Warfarin BetterWarfarin Worse Relative Risk Reduction (95% CI) 69%69% 华法林与阿斯匹林比较 Warfarin Comparedwith Aspirin 100%-50%50%-100%0 Warfarin BetterWarfarin Worse AFASAK I (1) AFASAK II (2) EAFT(9) PATAF (15) SPAF II (4) All Trials (n=5) Relative Risk Reduction (95% CI) 所有卒中事件：46% 缺血性卒中：52% 主要出血事件增加1.7倍 出 血 各试验总计各试验总计 出血率华法林 1.3%对照 0.3% 7575岁岁 中出血率中出血率 (SPAF-II) (SPAF-II) 年出血率 华法林 (INR2-4.5) 阿斯匹林(325mg/d) 严重出血4.2%1.6% 颅内出血1.6%0.8% 中国RCT研究中的出血事件 Event Rate (% )Event Rate (% ) 严重出血 严重 + 轻微出血 P75yrs 年龄大于75yrs 2006AHA指南 卒中危险分层 CHARDS2评分 0分：ASA 81325mg CHARDS2评分 1分：ASA 81325mg或华法林 CHARDS2评分2分：华法林 CHADS2 计分的两面性 Gage. JAMA 2001: 2864 Hylek. Circulation 2007:2689 不抗凝-1年卒中率（）抗凝-1年大出血率（） CHADS 2 计分 Hylek等研究表明CHADS2积分既是缺血性卒中的危险因素，还是抗凝治疗大出血的危险因素 2010年ESC心房颤动治疗指南 血栓风险评分更新-CHA2DS2VASC 危险因素 2006 ACC/AHA/ESC 2010 ESC 房颤指南 CHADS2积分CHA2DS2VASC 积分 慢性心衰/左心功能障（C ） 11 高血压（H）11 年龄75岁（A） 12 糖尿病（D）11 卒中/TIA/血栓栓塞病（S ） 22 血管疾病（V）1 年龄6574岁（A）1 性别（女性）（SC）1 最高积分69 血管疾病（既往MI、外周动脉疾病、 主动脉斑块） 2010年ESC心房颤动治疗指南 抗凝治疗“新”策略 危险因素CHADS2-VASc 抗栓建议 1个主要危险因素或2个 非主要危险因素 2OAC 1个非主要危险因素1 OAC 或者阿司匹林75- 325mg；首选OAC 无危险因素0 阿司匹林75-325mg/d或不 需抗栓治疗； 首选后者 OAC: 口服抗凝药 采用新评分标准致抗凝适应症扩大约50% 采用CHADS2评分标准约6070%AF患者需抗凝 采用CHA2DS2VASC评分标准约9095%AF患者需抗凝 抗凝治疗出血风险评估HAS-BLED -2010年ESC心房颤动治疗指南 HAS-BLED评分3分时，则为出血高危组，对于这类患者，无论在使用 维生素K拮抗剂或阿司匹林时，都需谨慎。 房颤患者出血风险评估 H“高血压”被定义为收缩压160 mm Hg。 A“肾功能异常”被定义为存在长期透析或肾移植或血清 肌酐200mol/L A“肝功能异常”被定义为慢性肝病（例如肝硬化）或显 著肝紊乱的生化证据（例如胆红素高于正常上限的2倍 ，联合谷草转氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上 限的3倍等）。 B“出血”指既往出血史和（或）出血易感性，例如出血 体质、贫血 L“INRs易变”指INRs不稳定/高或者达到治疗范围内的 时间有限（例如65岁的房颤患者，n=157 法国49个医学中心 ，平均随访0.84年（提前结束） 华法林（INR2.02.6）安慰剂 VS. 华法林 阿司匹林100mg/d 严重出血并发症的发生率： 华法林阿司匹林组：13.1% 华法林组：1.2% 抗血小板药物华法林预防房颤卒中 联合应用单一抗血小板药+抗 凝药增加出血并发症 华法林和阿司匹林合用 房颤的抗栓药物治疗 间接凝血酶抑制剂 抗血小板药物华法林 复合抗血小板药物 VitK拮抗剂 直接凝血酶抑制剂 X因子抑制剂 房颤患者卒中急性期抗凝 IST对伴有房颤的卒中患者亚组分析进行了研究,虽然 应用肝素者14天内复发缺血性和不知类型卒中的危险 有下降趋势,但6个月时的预后没有显著差异,且14天内 发生症状性颅内出血的危险显著高于未应用肝素组。 TOAST研究的心源性卒中亚型:应用低分子量肝素类似 物(ORG-10172)组和安慰剂组患者获得良好和非常好结 局的比例没有显著差异。 HAEST研究:对449例发病后2天内存在房颤的急性 (30 h)缺血性卒中患者分别给予肝素和阿司匹林治 疗,结果发现发病14天内缺血性卒中的复发危险在两组 间无显著差异。 对房颤相关的缺血性脑卒中患者 在急性期应用抗凝治疗弊大于利 房颤患者卒中急性期抗凝 世界各国的指南均不推荐在缺血性卒中急性期使用抗凝药物 2008年欧洲卒中组织（ESO）的缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治 疗指南指出，不建议急性缺血性卒中患者早期应用UFH、LMWH或类 肝素。 2007年美国心脏协会/美国卒中学会成人缺血性卒中早期治疗指南指出 ：不建议急性期应用抗凝药物来预防卒中早期复发或改善神经功能和 预后；考虑到严重的颅内出血并发症，中重度卒中患者不建议紧急抗 凝治疗；不建议静脉rtPA治疗24小时内开始抗凝治疗。 2008年美国胸科医师学会的缺血性卒中的抗栓及溶栓治疗指南指出， 对于急性缺血性卒中患者，反对经静脉或皮下使用足量抗凝药或LMWH 或类肝素。 中国缺血性卒中指南2010推荐意见:(1)对大多数急性缺血性脑卒中患者 ，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗( 级推荐，A级证据) (2)关于少数 特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险、效益比后慎重选择(级推荐 ，D级证据) (3)特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在24h后使用 抗凝剂(级推荐，B级证据) 房颤的抗栓药物治疗 间接凝血酶抑制剂 抗血小板药物华法林 复合抗血小板药物 VitK拮抗剂 直接凝血酶抑制剂 X因子抑制剂 R R 非瓣膜性房颤 （至少一项卒中危险因素） 华法林 (INR 2.0-3.0) N=6000 达比加群 110 mg b.i.d. N=6000 达比加群 150 mg b.i.d. N=6000 主要目标：不劣于华法林 平均随访2年（1-3年） 主要终点：卒中+外周栓塞 44个国家 951个中心 达比加群酯：RE-LY 研究勃林格殷格翰勃林格殷格翰 达比加群110mg与华法林相比卒中和全身性栓 塞发生率相似，但大出血发生率较低 达比加群150mg与华法林相比，卒中和全身性 栓塞发生率较低，但大出血发生率相似 Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation 达比加群：RE-LY 研究结论 2010年ESC房颤指南推荐 2010.10.19 FDA：批准高剂 量（150mg）达比加群用于降 低非瓣膜性房颤（AF）患者的 卒中或全身性栓塞风险，而非 低剂量110mg RE-LY研究的第一作者不同 意FDA的这种观点，他认为 FDA应该批准110mg剂量 美国ACCF/AHA房颤管理指 南2011更新-达比加群可用 于AF患者的抗凝替代治疗 房颤的抗栓药物治疗 间接凝血酶抑制剂 抗血小板药物华法林 复合抗血小板药物 VitK拮抗剂 直接凝血酶抑制剂 Xa因子抑制剂 阿哌沙班（Apixaban ） AVERROSE研究：不能或 不愿意服用华法令的房颤 患者中阿哌沙班预防血栓 事件优于阿斯匹林（阿哌 沙班5mg Bid） 与华法林对照的房颤临 床试验2011年底或2012年 才能揭晓 肾脏 分泌 (%) 胆道分泌 (%) 半衰期 (h) Tmax (h) CYP450 代谢 前体药 靶点 分子量 特点 25 75 9- 14 3 极少 No Factor Xa 460 阿哌沙班 百时美施贵宝百时美施贵宝 和辉瑞公司和辉瑞公司 （艾吡沙班） 结论：对于有卒中或体循环栓塞风险且不适合 VKA治疗的房颤患者，应用apixaban治疗可显 著降低卒中或体循环栓塞风险57%，且并不显 著增加严重出血和脑出血风险。显而易见，对 于该类患者，apixaban预防脑卒中显著优于阿 司匹林。 2011年2月美国国际卒中大会（ISC）上公布了 AVERROES研究结果。 阿哌沙班（Apixaban） 华法林至今仍是房颤患者卒中二级预防的基石 优化华法林抗凝治疗 新的抗凝药物不断涌现，无需调整剂量，无需 监测，可能替代华法林，但-还有很长的路。 达比加群可能成为AF抗凝的明日之星 心房颤动使用抗凝治疗小结 未来的方向 优化华法林抗凝使用 更方便、快速、经济的INR监测方法- CoaguChek XS PT/INR 凝血分析仪 根据基因型选择初始剂量 评估出血风险，谨慎应用 适合中国人的抗凝强度（合理的INR值） 6UxaXAd!Eh&Hk-Lo1Or5Sv8VycZCf$Gj(Jm+Nq3Qt6UxaXAd!Eh&Hk-Lo1Or5Sv8VycZCf$Fj(J6Tw9XAd#Dg&Hk)Kn1Or4Ru8VybYCf$Fi*Jm+Mp2Qt6Tw9XAd#Dg&Hk)Kn1Or4Ru8VybYBf$Fi*Im+Mp2Pt6Tw9WAd#Dg%Hk)Kn0(Jm+Nq3Qt6UxaXAd!Eh&Hk-Lo1Or5Sv8VycZCf$Fj(Jm+Mq3Qt6TxaXAd!Eh&Hk- Lo1Or5Sv8VycZCf$Fj(Jm+Mq3Qt6TxaXAd#Eh&Hk)Lo1Or4Sv8VybZCf$Fi(Jm+Mp3Qt6TxaXAd#Eh&Hk)Lo1Or4Sv8VybZCfMp2Pt6Tw9WAd#Dg%Hk)Kn0Or4Ru7VybYBe$Fi*Il+Mp2Pt6Tw9WAd#Dg%Hk)Kn0Or4Ru7VybYBe$Fi*Il+Mp2Ps6Tw9Wzd#Dg%Gk)Kn0Nr4Ru7UybYBe!Fi*Il+Mp2Ps6Tw9Wzd#Dg%Gk)Kn0Nr4Ru7UybYBe!Fi*Il- Mp2Ps5Tw9Wzc#DgbZCf$Fi(Jm+Mp3Qt6TwaXAd#Dh&Hk)Ko1Or4Rv8VybYCf$Fi*Jm+Mp2Qt6Tw9XAd#Dg&Hk)Ko1Or4Rv8VybYCf$Fi*Jm+Mp2Qt6Tw9XAd#Dg&Hk)Kn1Or4Ru8VybYBf$Fi*Im+Mp2Pt6Tw9WAd#Dg&Hk)Kn1Or4Ru8VybYBf$Fi*ImTw9Wzc#Dg%Gj)Kn0Nq4Ru7UxbYBe!Ei*Il-Lp2Ps5Sw9WzcZDg%Gj)K9WzcZDg%Gj(Kn0Nq3Ru7UxaYBe!Eh*Il- 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