肌肉骨骼单位骨质疏松防治的新靶点课件

肌肉骨骼单位 骨质疏松防治的新靶点 主要内容 肌肉和骨骼：受到共同调控 肌肉和骨骼的相互联系 肌肉对骨骼的调节作用 骨骼对肌肉的调节作用 肌肉-骨骼单位：骨折防治的有效靶点 主要内容 肌肉和骨骼：受到共同调控 肌肉和骨骼的相互联系 肌肉对骨骼的调节作用 骨骼对肌肉的调节作用 肌肉-骨骼单位：骨折防治的有效靶点 肌肉-骨骼： 最大的组织和器官 人体运动系统 重要的代谢器官（能量代谢） 重要的内分泌器官 老龄时肌肉和骨骼同时衰弱 骨质疏松症 肌少症 如影随形 骨质疏松症 正常骨 骨质疏松 Dempster DW，et al: 1996，JMBR 1:15-21 肌少症（Sarcopenia) 1989 Rosenberg: Sarcopenia, Sarx: Flesh, Penia: Loss 1995 Evans: Age-related decline in skeletal muscle mass 2010 ESCEO: a syndrome characterized by progressive, age-related and generalized loss of skeletal muscle mass, function, quality and strength, with a risk of adverse outcomes 增龄后肌力和骨密度同步减少 女性握力随年龄的变化 E Y Liao, Osteoporos Int (2002) 13:669676 股骨颈骨密度随年龄的变化 PDDRI 男性，25个月 方颅，串珠肋，不能行走 F:异常 Exon 8 : c1310 del G (G) Exon 9 : c1446 del A (A) CYP27B1基因与PDDR 25-(OH)D 1,25-(OH)2D3 肌肉无力 佝偻病 生长迟缓 影响肌肉和骨骼的疾病 Cusings Syn 精神性厌食 慢性感染和恶液质 Osteoporosis GWAS 骨骼和肌肉受到共同的调控 主要内容 肌肉和骨骼：受到共同调控 肌肉和骨骼的相互联系 肌肉对骨骼的调节作用 骨骼对肌肉的调节作用 肌肉-骨骼单位：骨折防治的有效靶点 骨骼和肌肉紧密相连 肌肉和骨骼的测量 p 外周骨骼肌量与股骨颈、腰椎、胫骨和桡骨的Crt.Th 相关 女性(AD) 男性(EH). Appendicular skeletal muscle mass (ASM) 外周骨骼肌量与 IGFBP-2负相关 力学稳态理论 Mechanostat theory 骨骼所承受的力学刺激对其发育和维持有重要的作用 由肌肉收缩引起的间歇性骨骼应变调节着软骨生长、骨化 、塑建和重建 肌肉收缩可引起最大的应变，肌肉强度强烈地影响着负重 骨的骨量、骨强度和结构 骨细胞感受力学刺激、对流体剪切力产生反应，将力学刺 激转换为生化信号，进而调节骨骼的塑建和重建，这是力 学稳态理论的精髓 主要内容 肌肉和骨骼：受到共同调控 肌肉和骨骼的相互联系 肌肉对骨骼的调节作用 骨骼对肌肉的调节作用 肌肉-骨骼单位：骨折防治的有效靶点 肌肉对骨骼的调控 肌肉和骨骼之间的力学和分子信号是调节 骨骼生成所必需 胚胎形成过程中，肌肉调控骨外膜的生长 ，调节骨骼的形状、周径和负重能力 失去肌肉的作用会影响骨骼和关节的发育 肌肉分泌的调控骨骼的因子 肌肉因子是如何转移到骨骼的？ Skeletal development at E18.5 of wild-type (left), and Myf5-/-:MyoD-/- (right), which has no skeletal muscle. Amyogenic mouse have fused and enlarged cervical vertebrae, abnormal curvature of the spine and abnormal formation of the sternum (arrow), mandible, palate, and clavicle. Adapted from Rot-Nikcevic et al., Dev Genes Evol 2006;216:19, 肌肉对骨骼的影响 Myostatin These results suggest, for the first time, the genetic polymorphisms in myostatin likely play a role in attainment of peak BMD in Chinese women. Modular structure of human SPARC （ Osteonectin） ）. Osteonectin, also referred to as secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC), an abundant protein in the extracellular matrix of bone and skeletal muscle, has been detected in the conditioned medium from cultured myotubes and could play a role in muscle and bone regeneration Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) 在骨骼和肌肉中表达 肌管可分泌 小鼠缺失MMP-2会表现为BMD和骨量 降低，并影响骨折和肌肉的修复 可能调控骨骼的肌因子 IL-15 IL-6 IL-7 IGF-I IGF1R IGF-II IGFR2 肌肉对骨骼的调控 主要内容 肌肉和骨骼：受到共同调控 肌肉和骨骼的相互联系 肌肉对骨骼的调节作用 骨骼对肌肉的调节作用 肌肉-骨骼单位：骨折防治的有效靶点 肌肉对骨骼的调控 常见的骨骼方面因子 成骨细胞和骨细胞的内分泌或旁分泌因子 作用在远处组织 成骨不全的患者肌肉虚弱 骨因子对肌肉的影响 低 磷 血 症 肌肉无力 FGF23 对肌肉的间接影响 骨钙素对肌肉的调节 6月龄的骨钙素或其受体 (osc-/-, Gprc6a-/-)缺 失的小鼠 肌量减少1020 % ，以肌纤维的周径减少为主， 肌肉的生理功能减退 未羧基化的骨钙素可能调节肌量 主要内容 肌肉和骨骼：受到共同调控 肌肉和骨骼的相互联系 肌肉对骨骼的调节作用 骨骼对肌肉的调节作用 肌肉-骨骼单位：骨折防治的有效靶点 跌倒、骨质疏松、髋部骨折 之间复杂的相互作用 54 Lenise A. Cummings-Vaughn, MD, Julie K. Gammack, MD. Med Clin N Am 95 (2011) 495506 54 跌倒 骨质疏松 髋部骨折 肌骨相联 肌少症 肌-骨单位干预策略 运动锻炼 营养 VD 活性VD “肌-骨单位 靶点药物尚属探索 雄性激素或同化激素 生长激素 SARMs(选择性雄激素受体调节剂) Myostatin 抑制剂 Myostatin 抑制剂 活性维生素D及其类似物 作用于“肌骨单位”的共同靶点 成功完成的百分率 . TUG测试测试 ： 衡量活动功能， 肌肉功能，步态 速度和平衡。 CRT测试测试 ： 测试髋 关节肌 肉力量。 TGT测试测试 ： 沿直线行走测试 协调功能。 N=2,097 AD3 1ug/D 开放、多中心、前瞻性研究 活性维生素D显著提高肌力 Schacht E,et al.Rheumatol Int. 2012 ;1,32(1)207-15 阿法骨化醇防治中国绝经后女性骨质疏松症 和骨量减少的疗效和安全性 项目均值标准差最小值最大值 年龄（岁） 70.234.16484 身高 154.565.1143.7170 体重（kg) 60.788.474075 体重指数：（/） 25.183.0718.529.9 呼吸（次/分） 18.920.951620 体温(） 36.110.23636.6 静息心率：（次/分） 72.117.995595 舒张压(mmHg) 76.058.256090 收缩压(mmHg) 136.0515.96105200 民族情况过敏史伴随疾病 汉族其他无有无有 602583556 受试者的民族、过敏史及疾病史 受试者的基线资料 夏维波 未发表资料 阿法骨化醇 0.5-1.0g 元素钙钙500mg * 与基线相比，P0.05，n=37 研究结果显示：与基线相比，V4、V5、V6期受试者完成TUG测试所需时间显 著下降，低风险人占比显著升高 表明服用阿法骨化醇可以提高患者下肢肌力 研究结果-肌力测试结果（CRT） 研究结果显示：与基线相比，V4、V5、V6期受试者完成TUG测试所需时间显 著下降，低风险人占比显著升高 表明服用阿法骨化醇可以降低患者跌倒风险 研究结果-肌力测试结果（TUG） * 与基线相比，P0.05，n=37 与基线相比，V4、V5、V6期受试者完成TGT测试所需步数及低风险人占比 的差异均无统计学意义。 尽管观察到服用阿法骨化醇改善患